介绍

脊髓性肌萎缩(SMA)是一种常染色体隐性神经肌肉疾病。在SMA,突变运动神经元生存基因(SMN15)轨迹q13.2导致α运动神经元的变性,导致进行性肌无力(1]。大部分患者(92%)有一个纯合子SMN1删除。在剩余的患者中,发现点突变或SMA是由其他基因的突变引起的2]。同源的副本SMN1基因,SMN2提出了在同一染色体的基因,能产生大约10 - 20%的全长SMN蛋白(3,4]。SMN2提出了不同的复制副本,中扮演重要角色的杂合性的表型(5,6,7]。

临床分类系统是建立在出现症状的年龄和最大运动机能实现(8,9]。I型SMA (Werdnig-Hoffmann疾病)发作在第一个月的生活。患者无法坐没有支持,没有通气支持大多数病人将无法生存2年后(10,11]。II型患者,发病6到18个月的年龄,达到能够独立坐。类型III (Kugelberg-Welander疾病)是那么严重,发病年龄在18个月。患者获得独立行走能力,通常生存到成年(8,9,12]。

根据文献,SMA由于SMN1突变的发生率约1 10000年新生儿[13,14,15,16,17,18)的患病率大约每100000人[1 - 213,19]。大多数病人患有SMA I型(15]。但是,没有世界范围内的研究已经完成。数据主要是基于小型研究,其中许多早基因检测和分类方案,改变了多年来,突出现代数据的必要性。

本研究旨在评估全球发病率SMA和人口研究准备和访问,使用多个源的组合,包括基因实验室和病人和临床注册。

材料和方法

遗传实验室

遗传实验室测试SMN1被确定使用公开可用信息以及专家输入和验证使用以下来源:Eurogentest / Orphanet诊断实验室的数据库,DNA诊断实验室的欧洲目录(EDDNAL),实验室数据库通过GeneTests.org,从NCBI基因测试注册中心(GTR),一些国家的网站和个人与病人沟通注册来自特定国家的管理者和研究人员。

响应从遗传实验室收集通过一个在线调查(http://www.surveymonkey.net)来确定基因证实诊断患者的数量。结构化调查问题诊断技术,总数量的积极的诊断,排除产前,在2015年和5年期间(2011年1月1日- 2015年12月31日)。这项调查是经由个性化的电子邮件。两个提示发送和三进一步跟进进行每两周通过电话和电子邮件。在有关国家,当地专家咨询确定重要的基因实验室和他们的大小。

TREAT-NMD全球SMA患者注册表和护理和审判网站注册

TREAT-NMD联盟(http://www.treat-nmd.eu)是一种罕见的遗传性神经肌肉紊乱的国际网络提供一个基础设施,增加国际临床和科学专家之间的合作,加速治疗的发展,改善病人护理与最佳实践共识指南,和工业提供服务20.]。TREAT-NMD的两个关键要素是全球患者注册中心和保健和试验网站注册(CTSR)。

全球SMA患者注册由国家病人注册中心,收集大量的强制性和高度鼓励项目(基因的遗传和临床)确认病人。这些可以自我报告和/或由专业人士提供。全世界有超过5000的SMA患者在TREAT-NMD-associated注册(注册21]。全球数据库TREAT-NMD监督委员会(TGDOC),由代表国家注册管理全球SMA患者注册表。TGDOC审查所有询盘全球患者注册和批准了这项研究的调查。

NMD的CTSR是一个在线数据库专家临床基地和医疗中心,提供的信息设施,设备,人员,这些网站的经验以及对病人组(22]。目前,330多名专家中心定期提供更新CTSR(个人沟通)。

我们从全球患者要求住病人的信息注册表和CTSR决定访问SMA的人口。一个询盘报全球患者注册表的总数基因诊断病人活着2015年9月1日,分层类型的SMA(》),目前的年龄,和性。CTSR提供临床诊断病人的数量/数据网站2015年12月15日,由SMA类型(》)和年龄分层。有这两个注册中心之间的重叠。

数据分析

为了一致性,所有国家包括在分析人口数据提取从联合国23),报告每年人口数量(截止7月1日)和活产的数量在5年期间(即。,2011 - 2015)。估计2015年的活产数,活产的数量为2011 - 2015年期间是除以5。这个近似使用,因为不是每个国家都有国家统计局每年提供准确的数据。我们计算发病率(新生儿的比例已经证实SMA;测量估计这不是一个真正的发病率或发病率,而是SMA的患病率在出生时。然而,尽可能多的SMA文献使用的术语“发病”,我们在这里使用它)阳性的数量除以同期的活产的数量和流行的患者数量除以总人口量的计算。基于泊松分布的置信区间计算。

结果

发生在欧洲

最初,这项调查是全球分布式遗传实验室;然而,由于低水平的反应与识别所有实验室和困难在欧洲以外的国家,这是决定专注于欧洲。在这里,我们目前的调查结果反应收到122在27个国家实验室。总共4653名患者被诊断为SMA基因在5年期间2011 - 2015,992年仅在2015年。

足够的信息(反应实验室负责> 80%的SMA测试,可能产生更完整的基因数据证实了SMA患者)获得了来自18个国家。在这些国家,有2230万名活产2011 - 2015年期间,2015年有450万人。新SMA病例于2015年、784年和3776年同期2011 - 2015(对于一个国家,只有病人编号为2015)。发病率是比较2015年和2011 - 2015(表1)。SMA的平均发病率在2011 - 2015年期间是11.9每100000(范围6.3 - -26.7每100000(~ 1 3900 - 16000年)]。

表1发病率从遗传实验室
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全球流行情况下准备参与

查询到全球SMA患者从26个国家登记注册中心提供的数据,代表29个国家(一些注册表覆盖多个国家)。回应的注册中心包含4526基因确认病人。结果按地区、SMA类型(》),年龄和性别在图中做了总结。1。

图1
图1

病人在全球SMA患者注册表。的患者数量和总额的百分比表示每个部分。全世界的病人(起源一个)和欧洲细分(b)。欧洲:欧洲北部:丹麦、芬兰、爱尔兰、立陶宛、挪威和英国。西欧:奥地利、德国、荷兰和瑞士。南欧:意大利、塞尔维亚和西班牙。东欧:保加利亚、捷克、匈牙利、波兰、俄罗斯、斯洛伐克和乌克兰。亚洲:中国和土耳其。大洋洲:澳大利亚和新西兰。北美:加拿大和美国。中美洲和南美洲:阿根廷、巴西和墨西哥(23]。cSMA类型。d年龄组。相比之下被选出的年龄组比赛CTSR数据。e性别

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来自42个国家的221个站点的数据检索的CTSR控股6559临床诊断患者的信息。结果按地区、SMA类型(》)和年龄组在图中做了总结。2。CTSR不收集性别数据。

图2
图2

病人的护理和审判网站注册。的患者数量和总额的百分比表示每个部分。每个大陆起源的患者(一个)和欧洲细分(b)。欧洲:欧洲北部:丹麦、芬兰、爱尔兰、挪威、瑞典和英国。西欧:奥地利、比利时、法国、德国、荷兰和瑞士。南欧:意大利、葡萄牙、塞尔维亚、斯洛文尼亚,西班牙。东欧:保加利亚、捷克、匈牙利、波兰、摩尔达维亚共和国、罗马尼亚、俄罗斯联邦和乌克兰。非洲:埃及和团聚。亚洲:中国、印尼、以色列、日本、印度、伊朗伊斯兰共和国、巴基斯坦、韩国以及土耳其。大洋洲:澳大利亚和新西兰。北美:加拿大和美国。南美洲:巴西和智利23]。cSMA类型。d年龄段

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比较病人人口从注册表,观察类似的模式。到目前为止,大多数病人居住在欧洲(全球患者注册表:66%,n= 2976;CTSR: 59%,n= 3841)。几乎有一半(全球患者注册表:45%,n= 2035;CTSR: 48%,n= 3130)的患者被诊断为SMA II型,而低于20%(全球患者注册18%,n= 833;CTSR: 16%,n= 1028)被列为类型。这也部分反映了病人的年龄分布。0 - 2岁婴幼儿(),我型脊肌萎缩症患者大多数所属年龄组,只由~ 13%(全球患者注册表:12%,n= 544;CTSR: 14%,n在这些注册中心= 898)的所有病人。大多数病人(全球患者注册表:39%,n= 1783;CTSR 36%,n= 2389)是儿童(3-11年),其次是成熟女性的18 - 45岁(全球患者注册26%,n= 1161;CTSR: 26%,n= 1682)和青少年(12 - 17年;全球患者注册表:13%,n= 611;CTSR: 21%,n= 1357)。患者的性别分布在全球SMA患者注册表几乎是相等的。

SMA的比率普遍情况下他们很容易平易近人检索病人的人口计算,人口数量在每个国家(表e 1)。有相当大的跨国差异在这个流行,从0.01到2.43每100000(全球患者注册),分别每100000人0.00到4.11 (CTSR)。

讨论

脊髓性肌萎缩是婴儿死亡率的主要遗传原因之一,代表着一个重大的医疗负担。有前途的新疗法的发展这种情况(24,25),是一种改进的必要性的理解其流行病学和获得专业护理。TREAT-NMD是一个全球性的网络,在解决这些重要问题起着关键作用。到目前为止,没有全球遗传流行病学研究证实SMA进行。信息稀缺,主要来自有限数量的区域研究中,往往比基因检测的结果,或从基于载波频率估计获得更大的人口群体。

SMA在缺乏大规模的监测,目前似乎不可行,一部小说,国际多源的方法是使用。这种方法使我们能够估计SMA发病率在多个国家和了解有关部分的SMA人口能够和愿意参与SMA研究。

当我们最初联系实验室在全球范围内,反应率在欧洲国家超过世界其他地区。有几个潜在的原因缺乏响应或数据收集来自其他国家。而可靠的数据库(Orphanet)上市的大多数实验室在欧洲国家存在,对于其他大洲,事实并非如此,我们鉴定的基因实验室来自非欧洲国家的可能,因此,没有一样强大。其次,国有的实验室,在欧洲很常见,经常提供数据比私有。此外,反应率高度提高了联系实验室通过母语和当地联系人,TREAT-NMD所提供支持的基础设施。这个观察到的变化响应率强调多中心的重要性,罕见的疾病领域的跨国合作。

估计基因证实SMA患者的发病率在欧洲18个国家范围从1到3900年的16000。有两个来源的数据来比较我们的发现:研究基因在诊所确诊病例观察和研究的载体,在某些情况下提供预测潜在的人口。估计发病率估计基于载体筛查收益率高于以人群为基础的研究观察到的情况。威尔逊和荻预计1每6000个活产儿的发病率(~ 16.7每100000个活产儿)的载波频率估计和总结发病率9.7 - -10.1每100000个活产儿,估计15研究观察到的临床诊断病例在1960年和1996年之间(15,18]。同样,Jedrzejowska等人观察到在波兰出生1每9749新生儿的发病率(10.3每100000个活产儿)但项目1每4900个活产儿的发病率(20.4每100000个活产儿)从载波频率14]。有几个原因会导致基于人群的发病率和发病差异预计从载波频率。后者可能会低估,因为新创突变(~ 2%的SMA患者(26]),诊断测试无法检测的局限性点突变(~ 5%的突变(2),的多个副本SMN1在相同的染色体(27如果只),导致更高的假阴性率SMN1复制数据统计(28]。然而,它也可以被估计过高,由于更大的基因检测在人与SMA的风险更高,高速率的胎儿死亡由于疾病严重程度,和没有杀伤力SMN1及其同系物SMN2,没有在10 - 15%的普通人群(16]。此外,有报道称,个人没有功能的影响SMN1副本(29日,30.,31日]。高水平的近亲婚姻在一些国家/社区可能导致估计的变化。

国与国之间的差异包括低发生率在一些欧洲国家的北部和西部和更高的发病率在其他欧洲国家。重要的是要注意,对问卷的反应表明实验室不一定位置和病人的住院医师。一些发病率变化的可能,因此,由跨境占测试实验室。在德国,一些实验室已经表示,他们执行跨境测试,这可能占报道发生率越高(26.7 100000)。也可以这样相对更高的利率在克罗地亚,一些邻国不为SMA提供实验室检测。相反,有些实验室显示发病率相对较低的国家,例如,英国和荷兰,也从国外测试样品。此外,尽管只有测试在全国范围内,我们发现在法国发生率相对较高,意大利、保加利亚和匈牙利。因此,我们的发病率变化不能解释为跨境单独测试。我们还有其他一些局限性的发病率估计方法。只有国家高响应率时使用计算发病率。 Furthermore, not all laboratories in those countries responded to the survey; however, for the countries that we took into account, local experts’ advice was utilised to ensure that the study included the main laboratories, e.g., in Italy, it is not certain that all of the remaining laboratories do test for SMA, and if they do, it will only concern a small number of tests. Second, some calculations are based on a low number of patients and live births, such as in countries with relatively small populations like Bulgaria and Hungary. In those cases, small changes in population and the number of diagnosed patients per year will have a relatively large effect on the incidence rate. Third, many laboratories cannot test for point mutations, which means that those patients might not be included in the calculations. However, some laboratories indicated that these samples were sent elsewhere for further testing and point mutations have a very low occurrence [2]。其他区域变异因素可能包括基因测试可用性的差异和筛选实践,普遍的基因确认病例,以往只有临床诊断,基因池或血缘关系、人口构成的变化,或临床试验筛选。尤其是低发病率Greek-Cyprus和爱尔兰。这两个国家都非常小。在塞浦路斯,基因检测的水平相对较低,有一个高水平的误诊。在爱尔兰的情况下SMA患者,可能有些是诊断在英国。然而,随着爱尔兰人口相对较少,额外的病人的数量可能是诊断在英国不会有很大的影响的结果。

估计容易平易近人的大小和研究了SMA的人口,我们进行了询问TREAT-NMD全球患者注册表和装运箱。没有意外,我们的研究结果显示的一个子集SMA人口患病率发现文献中,大约2 - 5倍(13,19]。首先,现有文献大多早于基因检测,而病人我们从注册表中只有那些基因的确认。此外,一些注册中心最近才成立,在未来将包含更多的病人。大多数的参与与临床试验注册中心建立了招聘;因此,病人不感兴趣参与审判可能决定不报名。所有注册中心提供数据TREAT-NMD自愿和缺乏响应的一些注册表可能由于缺乏资源。此外,CTSR只有专业医疗中心主动输入数据并不是所有SMA患者参加中心。

I型SMA,最严重的临床表现,是最常见的亚型(15]。然而,在病人注册表和CTSR,不到20%的病例分为类型I . I型患者的预期寿命较短(< 2岁),这不仅会降低他们的患病率天活着的机会,但也可能减少的可能性被父母在病人注册表中注册。

我们观察到显著变化的数量登记的病人。可能的原因包括全国医疗保健基础设施影响获得基因检测和护理,设置,预算,员工数量和注册表的目的(例如,监管要求或研究/自主行动),并负责数据录入(病人/监护人或专业人士)。没有明确关系观察我们的发现和其中任何一个变量(数据没有显示);很可能的变化是由于多种因素综合作用的结果。

数据来源于遗传实验室和注册代表独特的数据集和不容易比较。很难发生转换成流行,除非预期寿命是已知的,鉴于SMA是一种异构的疾病(8)之间不同的医护标准的国家,很难计算临床有意义的平均寿命。计算也是基于小患者群体。尽管如此,患者诊断基因的数量通常是相当甚至高于报道在以前的流行病学研究(13,14,15,16,17),至少在国家,基因检测是现成的。

SMA是一个复杂的神经退行性疾病需要一个全面的、多学科的方法,以保证最好的医疗保健和临床结果32]。我们发现全球患者注册表和CTSR表明,许多病人没有在专门的神经肌肉中心登记,通过病人登记,不认同感,因此可能没有研究机会,最好的护理和先进的治疗标准。

与越来越多的治疗方法正在开发,越来越需要可靠的和大范围SMA发病率估计。我们提供一个新颖的方法估计SMA发生率利用多种渠道。因为这是第一次,一个更高的发病率一直研究和报道在这些国家,这些发现需要复制以人群为基础的研究。这项研究是一个一步理解SMA的流行病学和准备参与试验的患者数量为新的,创新的治疗或观察性研究和提出了潜在的新假设测试关于国家,我们确定发生率高于预期。