严重神经综合症与中东有关呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)gydF4y2Ba

自识别中东第一例感染呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV) 2012年6月在沙特阿拉伯gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),实验室确诊病例的数量已超过全球941例,其中347人死亡(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。疾病表现为严重的呼吸道感染常与休克,急性肾损伤、凝血病(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。我们最近报道12例的临床表现和结果MERS-CoV感染住进了重症监护室(ICU) [gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。在这里,我们报告三例出现严重神经综合症。据我们所知,这是首次发现神经损伤病例与MERS-CoV感染有关。gydF4y2Ba

设置gydF4y2Ba

三个病人来自沙特的阿卜杜拉国王医疗城市提出了社区2014年2月和3月。他们承认不同的病房和进入加护病房前分别管理。没有医院住院期间MERS-CoV医务工作者之间的传播。批准对这些病人收集数据和报告他们的机构审查委员会获得了国家健康保卫事务。同意放弃是因为观察自然的研究按照制度政策。gydF4y2Ba

病人gydF4y2Ba

临床过程以及实验室和放射性的发现三个社区MERS-CoV患者和进步的神经结果评估回顾医疗记录和采访管理团队。测试MERS-CoV是由实时逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)在网上补充描述。gydF4y2Ba

患者1gydF4y2Ba

沙特阿拉伯的一个74岁的男性患者,糖尿病,高血压和血脂异常出现共济失调的3天,呕吐,混乱,和发烧39.5°C(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。检查发现左边测距不准和减少电机功率。胸片显示渗透在中期肺区。脑部电脑断层摄影术(CT)扫描显示多个腔隙中风,但没有急性慢性病变。他被送进病房工作:社区获得性肺炎的诊断和可能的中风和开始广谱抗生素,和不需要重症监护。因为他的神经症状,脑磁共振成像(MRI)在医院一天(HD) 5获得和显示中度慢性小血管缺血性变化(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

高清7,他指的是急救护理因增加呼吸困难和缺氧反应小组,持续发烧,和疾病进展在空气空间胸片(网络图1)开始使用奥司他韦进行治疗,支气管扩张剂,甲基强的松龙。MERS-CoV rt - pcr被从气管吸入根据指南的管理降低危重患者剧目疾病和积极的返回。进一步的历史显示暴露于骆驼。在高清9日,他被转移到加护病房,他醒着的但68 - 75年的严重低氧和氧饱和度% 100%氧气通过非回吸面罩。ICU停留期间,病人管理为例严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS),这需要插管和由肺保护性机械通气策略,静脉镇静,神经肌肉阻滞剂,易于定位,吸入一氧化氮。他要求升压和持续肾脏替代治疗。在高清11日,他被干扰素alpha-2b和利巴韦林gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。随后MERS-CoV测试是积极的,直到高清28(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在高清24日,他的呼吸状态改善,气管造口术。然而,他仍然昏迷,格拉斯哥昏迷评分为3 - 4;和重复脑部CT扫描显示间隔发展众多参差不齐hypodensities室周的深层白质和皮质下区域,双边基底神经节、花托、脑桥、小脑、激素和小脑除了大型hypodensity胼胝体压部和后部的身体。MRI确定信号的多个双边斑片状异常出现在T2 /天赋图片在室旁,看到深白质,皮层下区、胼胝体、双边脑桥臂,中脑以及在左侧小脑和上颈线。病变是non-enhancing和扩散限制(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

脑脊液(CSF)分析显示白细胞计数1细胞和蛋白质0.56 g / L(参考0.15 - -0.40 g / L)和消极MERS-CoV rt - pcr。在他的病病人淋巴细胞减少在线(图2)。淋巴细胞子集分析显示极低绝对CD4和CD8计数与正常比例(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。在网上的其他测试。由于深度昏迷,可怜的总体状况和心血管和呼吸道恶化状态,他在高清34过期。gydF4y2Ba

病人2gydF4y2Ba

一个57岁的糖尿病、高血压、沙特男性与周围性血管疾病提供3天的类似流感的疾病,发烧(39.0°C)和坏疽的脚趾。他的工作经验诊断糖尿病足,开始广谱抗生素。高清2他开发了急性心肌缺血和肺水肿(网络图1)插管。紧急冠状动脉造影显示慢性严重疾病药物没有急性血管关闭(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。肌钙蛋白水平达到峰值13.5 ng / mL 12 h和他的心电图恢复正常在48 h与non-ST抬高心肌梗死(NSTEMI)一致。他气管切开高清4但2 h后他变得反应迟钝,低血压患者左面瘫,和需要再插管。脑部电脑断层扫描显示两个微妙hypodensities看到右semiovale和左基底神经节可能代表小腔隙梗死灶。CT血管造影显示几乎完全闭塞颈内动脉的起源与颅内动脉狭窄的左侧大脑中动脉M1段和完整的前动脉,交流和双边大脑前动脉(ACA)没有血管炎的影像学特征。在线(图3)。在HD 6日他与白血球减少症复发发烧(白细胞3.2×10gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba)和呼吸道样本MERS-CoV阳性。在高清8日重复脑部CT扫描显示间隔多个片状hypodensities双边在室周的深层白质和双边基底神经节,大面积的hypodensity近一半的胼胝体的中期他身体的一部分。MRI显示信号异常双边在流域和旁矢状面的地区以及分散焦点在颞皮质和皮质下区域,顶叶和枕叶限制扩散加权图像(驾车)与急性梗死(图一致。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。在高清9日,病情发展到严重休克及急性肾损伤,有多个心脏逮捕和过期了。没有了这个病人脑脊液样本。gydF4y2Ba

患者3gydF4y2Ba

沙特男性45岁的糖尿病,高血压与慢性肾脏疾病和缺血性心脏病提供为期10天的排痰性咳嗽、呼吸困难、艰苦,发烧,腹泻,没有重大的旅行或动物接触。他是有意识的,没有焦点神经系统发现。胸片显示较低的渗透和中期对区。他承认与社区获得性肺炎和急性肾损伤的诊断工作。广谱抗生素,开始使用奥司他韦进行治疗,肾脏替代疗法。在高清2,他需要插管和入住ICU严重ARDS,由肺保护策略,静脉镇静,神经肌肉阻滞剂,一氧化氮。他要求升压和持续肾脏替代治疗。他的气管吸入MERS-CoV阳性,而未发现其他病原体。在高清9日,他得到了干扰素alpha-2b和利巴韦林gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。随后MERS-CoV从呼吸道样本阳性(无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。他从感染性休克,呼吸衰竭,气管造口放在高清24。由于格拉斯哥昏迷评分低、发热、脑CT扫描表现并没有显示出严重的异常。MRI显示支流T2WI /天赋hyperintensity在两个脑半球的白质和皮质脊髓束。没有扩散限制或异常增强管理后的对比。这些发现被认为是符合脑炎。CSF分析显示2细胞,白细胞计数和蛋白质的0.85 g / L - MERS-CoV rt - pcr。在网上补充列出其他测试。淋巴细胞计数较低(图2在线)和淋巴细胞明显减少(表子集gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。这个病人出院回家HD 107。gydF4y2Ba

三个病人承认用3种不同的诊断工作发热初期症状之一。每个最终出现症状提高索引的怀疑MERS-CoV感染,rt - pcr证实了。此外,都有神经系统症状:在HD患者1和表示5和24个病人2和3,分别。神经系统症状包括改变精神层面从混乱到昏迷,共济失调,焦马达赤字。考虑到重要的并发症和严重的重要疾病,这种神经系统发现可能容易归因于其他常见病因。然而,引人注目的核磁共振的发现我们的第一个病人提高了批判性研究的关注后续两个病人。大脑MRI显示最近诊断为广泛,双边hyperintense病变T2WI额叶白质和皮质下区域内,颞叶和顶叶,基底神经节和胼胝体,脑桥、小脑和上颈线。没有与钆增强。在两个病人脑脊液检查不起眼的除了增加蛋白质含量。除了神经系统症状,3例患者有几个共同点; all had other organ dysfunctions involving respiratory, renal, and cardiovascular systems, all had persistent viral shedding from the respiratory tract, and had lymphopenia with a profound depression of T and B lymphocyte subsets. So the neurologic syndrome in the context of severe MERS-CoV infection and the distinct imaging patterns suggest that MERS-CoV infection may be responsible for the extensive CNS injury observed in our patients.

虽然临床、放射学和实验室研究结果暗示MERS-CoV相关的神经系统疾病,几个鉴别诊断被认为,由于缺乏证实试验的脑部感染即存在脑组织的冠状病毒和/或脑脊液。此外,使用镇静的一部分管理严重ARDS发病可能掩盖或神经系统症状的进展。因为存在的风险因素,急性缺血性中风首次寻求但排除大脑成像,除了病人2。其他潜在的解释等神经系统发现空气和脂肪栓塞,或post-anoxic损害也认为,尽管不太可能。两个病人要求高呼吸机设置并没有表现出任何证据的气压性创伤。脂肪栓塞似乎不太可能由于缺乏风险因素。没有一个病人持续心血管逮捕。虽然病人有严重的低氧血症,这不是与神经异常和插管后解决。此外,MRI发现并不遵循典型的变化既与分相关联。事实上,病人的脑部MRI 1相当支持病毒病原学,更确切的说是一种急性播散性脑脊髓炎(ADEM) (gydF4y2Ba6gydF4y2Ba),病毒感染后免疫介导的疾病经常发生(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。也符合脑炎,尽管不太可能由于主要白质参与和罢工的扩散受到限制。在病人两,核磁共振成像研究结果暗示两国大脑前动脉中风。众所周知,高危患者心血管风险因素的脑卒中在ICU住院治疗,在脓毒症或脓毒症的病因或独立的原因进入加护病房。然而,在本例中CT血管造影表现后神经赤字显示专利留住。中风引起的冠状病毒被描述与其他病毒包括水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。因此,可想而知,观察non-occlusive中风和心肌违规与MERS-CoV血管病变有关。gydF4y2Ba

MERS-CoV是人类冠状病毒,包括五个菌株:冠,HCoV-OC43, hcov - 229 e, hcov - nl - 63和HCoV-HKU1。尽管冠状病毒通常以引起呼吸道疾病,临床和实验研究已经证明了他们强烈的趋性中枢神经系统(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。冠状病毒感染诱导的小鼠模型导致神经元死亡没有脑炎(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。大脑验尸研究八个SARS确诊病例显示直接病毒感染的神经细胞位于大脑皮层和丘脑下部(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)水肿和分散红色变性表明神经元缺血损伤的类型。实验室研究表明,HCoV-OC43和hcov - 229 e还能够感染人类神经细胞包括神经元和胶质细胞(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。此外,HCoV-OC43已经检测到的CSF与亚当一个孩子。直接证据表明MERS-CoV中枢神经系统损伤病人中观察到的原因很难确定由于缺少大脑病理样本。患者重症,没有有效的治疗存在进一步侵入性诊断方法。的负面CSF MERS-CoV rt - pcr可能是由于测试的时间,缺乏脑膜参与如图所示在MRI或病毒是intra-neuronal报道与冠gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

我们所知,到目前为止没有神经参与MERS-CoV报道。因此,我们的情况下提出重要的问题。的致病机制,造成神经损伤的发生在我们的病人?换句话说,它是与特定的宿主因素在这些患者或新收购的相关毒性导致的神经亲和力MERS-CoV吗?(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba从这些情况下)一个有趣的问题是是否有观察淋巴细胞减少之间的联系和观察到的神经系统表现。的受体MERS-CoV最近被确定为dipeptidyl peptidase-4(也称为CD26 DPP4) [gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。DPP4表达在t细胞和肺、肾、胎盘、肝脏、骨骼肌、心脏、大脑、内皮细胞和胰腺gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。这些受体的存在可能与这些器官的易感性,包括大脑、感染(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),但这需要进一步的研究。gydF4y2Ba

MERS-CoV感染引起多个器官损伤包括肺、心血管、肾脏、凝固、胃肠道和肌肉。我们的观察表明,中枢神经系统可能是MERS-CoV感染的另一个目标,因此应该考虑在任何进步或恶化患者中枢神经系统发现。gydF4y2Ba