在COVID-19急性和慢性神经系统疾病:疾病的潜在机制

文摘

介绍

在武汉发现以来,中国在2019年年底,2019 (COVID-19)冠状病毒病,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒引起的疾病2 (SARS-CoV-2)已经导致超过300万人死亡(https://covid19.who.int/)和前所未有的压力放在社会、经济和全球卫生保健系统。许多急性感染的幸存者经历持久和失能的神经症状,从而产生社会和个人的后果。¹因此必须有一个全面的理解不断变化的临床症状和潜在的病理生理机制,使理性的治疗干预措施能够迅速部署。

来自世界各地的回顾性队列研究报告神经体征和症状,如头痛、精神状态改变,癫痫发作和中风,超过三分之一的患者在疾病的急性期,^{2 - 4}作为一个新兴neuro-pathogen SARS-CoV-2定位。类似比例的感染者发展与多种神经精神症状的感染后病毒综合征。病毒感染引起的神经损伤通过多种机制,⁵包括直接感染神经元、神经胶质或内皮细胞在神经系统导致急性细胞死亡,观察到在单纯疱疹病毒1型(1型单纯疱疹病毒脑炎)。⁶另外,病毒,如人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1),可以存在于细胞内水库中央(中枢神经系统),也许外围(pn)神经系统导致慢性炎症和阴险的进步的神经损伤。⁷在non-neurotropic病毒如流感及其他呼吸道病毒、系统感染与炎症有关,代谢和荷尔蒙紊乱,血管损伤导致神经系统疾病。⁸主机在引发的免疫反应或病毒感染后也可以导致自身免疫损伤的神经组织,观察到的pn(如。格林-巴利综合征(GBS)]和中枢神经系统(如。急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或急性脊髓炎横(ATM)]。这些机制涉及SARS-CoV-2感染和解决。值得注意的是,儿童多系统炎症综合征(MIS-C)被描述在儿科人群COVID-19;几个群组研究的儿童感染SARS-CoV-2报告中观察到的神经紊乱而成年人包括头痛、脑病、脱髓鞘疾病和中风。^卖地本文提供了一个更新的神经系统表现COVID-19,集中于成年人,同时考察当代证据neuropathogenic机制涉及SARS-CoV-2感染(图1)和他们的关系当前和潜在的治疗(表1)。

图1

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在COVID-19急性神经疾病的潜在机制。(一个)多个致病过程导致的脑损伤在COVID-19包括血管异常导致血栓,microhaemorrhage和endotheliopathy antiphospholipid相关抗体(αPL)和破坏血脑屏障(BBB)的生物能源衰竭,导致自身抗体(例如αGQ1b,α-NMDA-R,α-CASPR2和αLGI2)这一目标的一系列神经抗原,并对于通过ACE2与感染的神经元和星形胶质细胞以及相关系统性炎症和先天神经免疫反应(细胞因子、趋化因子、蛋白酶和活性氧产生和释放的小胶质细胞和星形胶质细胞)。治疗性干预,已报告或提出用星号表示。(Bpn)和脊髓,GBS anti-glycan相关抗体(αGL), t细胞介导的横向脊髓炎,以及肌炎患者已报告COVID-19可能对不同的治疗方法。丛=血浆置换。

急性神经综合征

嗅觉缺失症和味觉丧失是第一批焦COVID-19中描述神经系统症状,和生成的兴趣SARS-CoV-2向神经性的潜力。⁴⁰嗅觉缺失症被报道在5 - 35%的住院患者,并与COVID-19 non-hospitalized患者可能更高。⁴¹在某些情况下,它是唯一的症状,或持续远远超出了急性呼吸道症状,负面影响生活质量的幸存者。鼻粘膜和支撑的细胞感染与传播在嗅觉神经预测是COVID-19 neuropathogenesis拟议的机制之一。¹⁴病毒RNA也被发现在事后的一些患者嗅球,尽管它与神经损伤并不成立。¹⁴

改变精神状态是一种常见的神经系统找到相关报道COVID-19住院治疗。在脑电图异常COVID-19脑病与疾病严重程度有关。²⁶额放缓是最常见的模式,提出了作为生物标志物COVID-19脑病。²⁶COVID-19患者癫痫发作并不常见;回顾性队列的1043名患者,0.7%发达癫痫医院和一个更小的比例癫痫发生的上下文之外的癫痫⁴²尽管最近的一项回顾性研究表明,癫痫样的异常经常发现COVID-19住院患者(48.7%)。²⁸精神状态改变、昏迷和痉挛COVID-19几乎可以肯定多因子的但是可以分层为代谢/非炎症和炎症(如脑炎)类别。

非炎症性脑病

许多COVID-19患者和精神状态改变(如嗜睡、混乱、昏迷)临床课程复杂化缺氧、肾功能衰竭、电解质失调,镇静剂和潜在的并发症。三分之一的危重患者与脑病COVID-19礼物,通常与额lobe-associated特性,^43,44在发病或住院期间,和脑病和穷人的高死亡率相关功能的结果。^37,45,46尽管脑病报道COVID-19所有年龄段的病人,病人以外的第六个十年的生活和那些存在神经条件(中风、痴呆、帕金森病)是受影响最严重,尤其是在严重的呼吸道疾病。^45,47脑病在上述情况下可能是多因素的,报道的脑病患者没有严重的呼吸道疾病提出其他可能的机制包括生物能量学和血管功能障碍SARS-CoV-2感染失败。⁴⁸脑病和发病率之间的关系存在独立于呼吸道疾病,类似于观察sepsis-associated脑病。⁴⁹脑病non-COVID-19患者是由于线粒体功能障碍,会和宏观或micro-ischaemic受伤。⁴⁹最近的一个在纽约进行事后分析显示脑microthrombi 67住院的一个子集,已故COVID-19病人。²⁵小,皮质下缺血性事件可能会导致混乱和认知功能障碍。²⁵病人也可以体现多病灶的脑microhaemorrhages或血管渗漏(图2)由于大脑内皮细胞的妥协。^50,51COVID-associated脑病的影像学包括非特异性白质hyperintensities,扩散限制,microhaemorrhage leptomeningeal增强。^50,52在一项研究中重症监护病房(ICU)患者COVID-19脑病,双侧额颞叶低灌注在所有病人灌注成像明显改变精神状态,⁵³尽管这一发现是有争议的,没有被复制。⁵⁴令人惊讶的是,大脑核磁共振正常多达46%的患者COVID-19和相关脑病。⁵²在另一项研究中,患者COVID-19和认知障碍表现新陈代谢降低在额颞区氟脱氧葡萄糖(FDG) pet扫描。⁴⁶的确,神经病理学和大脑核磁共振结果之间的相关性(包括正常成像)尚未建立。

图2

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与COVID-19微血管疾病。(一个)多拥挤的血管和microhaemorrhages在事后观察在基底神经节。(B)同一块组织的MRI显示超和hypointense信号对应的血管一个。hyperintense信号代表纤维蛋白凝块而hypointense microhaemorrhages信号。(C)脑桥核磁共振显示类似的点状的hypointense信号(箭头)。

炎症性脑炎

少数患者COVID-19包括确立了传染性脑炎的诊断标准。²³有说服力的报告encephalitis-like演讲与高浓度的可溶性il - 6,地震,TNF-α,CXCL10和脑脊液神经胶质和星形胶质细胞激活的标志。^20.,24,55,56放射性的发现与COVID-19脑膜炎包括内侧颞叶T₂/天赋hyperintensities,从点状的皮层下白质弥散,脑干和屏状核,常常伴随着脑水肿。^57-59病例报告表明COVID-19可以表现为一个外表型,^52,60包括眼球运动的障碍、癫痫和昏迷。其他人已经报道例急性坏死性出血热脑病与对称的病变,目前最初花托和被认为是细胞因子介导的。^61年有些病人可能存在孤立可见大脑/良性颅内高血压可能是脑膜炎。^62年,63年Opsoclonus-myoclonus综合症,已观察到在协会与eb病毒(EBV)等感染基孔肯亚病和肺炎支原体也被报道,COVID-19患者,包括那些轻微的呼吸道疾病。^64年大多数COVID-19和opsoclonus-myoclonus综合症患者局部复苏包括脉冲类固醇治疗4周后,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)的抗癫痫药物。^{64 - 66}

相关的假定COVID-19脑炎、有利的治疗对糖皮质激素和血浆置换(丛)观察到病人的一个子集,尽管因素预测有益的治疗反应仍然被定义。^21,67年是否存在炎症的临床观察,neuroradiologically和神经病理学是由于直接病毒入侵,para-infectious或自身免疫过程仍然是未知的。在大多数COVID-19脑炎病例,SARS-CoV-2 RNA不检测CSF通过与逆转录PCR (rt - PCR),有利于疾病的免疫介导机制。^{21,22,55,68年}

脑血管疾病

COVID-19会增加中风的患者与其他疾病组相比,高署分数相比non-COVID-19相关的中风。¹⁶超过一半的中风患者COVID-19不明原因引起的,有更高比例的大型船舶遮挡。¹⁸一些系列报道高于预期的后循环中风率(35.3%)。^16,18血凝过快引起的全身和局部炎症COVID-19都会涉及到相关的中风,包括动脉和静脉血栓栓塞事件。^69年脑静脉窦血栓形成(CVST)患者COVID-19也可以出现异常激活prothromboplastin时间(aPTT)和肺动脉栓塞水平升高。^70年,71年COVID-19相关CVST患者住院死亡率估计有40%的人群,包括自冷的病人。^70年事实上,CVST代表COVID-19脑血管并发症的4%,估计在住院患者中0.08%的频率。^70年相比之下,CVST non-COVID-19中占0.5 -1%的中风患者和发生在每年每百万∼2 - 5人(0.0002 -0.0005%)。^72年肺动脉栓塞水平升高更普遍COVID-19患者缺血性和出血性中风和与更高的全因死亡率。¹⁸因为在COVID-19血栓的风险增加,多个研究相比标准剂量thromboprophylaxis高和适中剂量预防性抗凝与COVID-19住院病人。这些试验中最大的,灵感随机临床试验没有发现全因死亡率的差异或患者静脉血栓栓塞事件标准和适中剂量thromboprophylaxis COVID-19危重患者,^73年与早些时候ICU患者的回顾性研究显示潜在好处。^74年临时未发表的结果合并多平台随机对照试验(mpRCT) ATTACC / REMAP-CAP ACTIV-4A发现类似的结果在危重组以及一个信号对伤害与抗凝治疗。^75年有趣的是,这项研究发现在适度提高生存与COVID-19适中剂量抗凝治疗的病人,表明疾病严重程度可能是重要的在确定适当的thromboprophylaxis住院病人。^76年,77年还需要进一步的研究来确定预防性抗凝专门COVID-19降低中风的风险,尤其是出血性卒中的报道在住院病人接受抗凝治疗。^78年事实上,出血性中风的风险高于预测COVID-19患者^79年和与血清铁蛋白升高有关。¹⁶同样,microhemorrhages⁵⁰和急性出血坏死性脑炎在COVID-19患者已报告。^61年结果包括死亡的风险和颅内或蛛网膜下腔出血后住院期间COVID-19患者中更糟。^80年

最近的报道诱发血栓性thrombocytopaenia腺病毒(VITT)后管理基于矢量COVID-19疫苗引起了关注。^{81 - 83}截至2021年4月4日,据报道曾有169例VITT-CVST欧洲药品局的3400万剂管理ChAdOx1 nCoV-19(阿斯利康)疫苗的发病率VITT估计每100 000曝光。^81年报道的VITT-CVST Ad26.COV2经过政府的686万剂。年代adenoviral vector vaccine (Johnson & Johnson/Janssen) was 0.87 cases per million (0.000087%).^84年,85年大多数病例发生在女性< 50岁,大多数病人显示高水平的抗体血小板因子4 (PF4)聚阴离子复合物,肝素诱发促使比较血栓性thrombocytopaenia。^86年VITT是迄今为止未知的精确的病理生理学;并发血栓形成和thrombocytopaenia VITT只有报道adenoviral向量疫苗虽然有五个可能的CVST的报道与正常血小板计数在现代化mRNA的400万剂疫苗。^87年在Pfizer-BioNTech mRNA的5400万剂疫苗,已经有35中枢神经系统血栓形成的报告没有thrombocytopaenia (0.00006%)。^87年CSVT是一个严重的但与SARS-CoV-2疫苗相关的罕见的疾病,^88年但仍有共识卫生当局广泛接种疫苗的好处大于潜在的风险,特别是当一个人认为的血栓形成率COVID-19感染。

急性pn障碍

自身免疫性多神经根神经病如GBS患者已报告或Miller-Fisher综合症SARS-CoV-2感染,和无呼吸道症状。^89年这些疾病可以引起系统性感染和已报告在中东等其他冠状病毒感染患者呼吸道综合征(即和SARS-CoV-1。^30.大多数COVID-19 GBS的案例报告描述了常见的综合症提升弱点,与支持CSF和神经传导研究反射消失,是急性炎性脱髓鞘多神经病(AIDP)类型。疾病急性发作是5至10天后COVID-19症状(包括嗅觉缺失症、呼吸道和胃肠道症状),在ICU的设置有助于区分GBS和关键疾病神经病变出现在疾病过程。^{20.,30.,90年}COVID-19-associated GBS患者对标准治疗(例如丙种球蛋白,丛)虽然COVID-19如何影响治疗反应仍不确定。^30.值得注意的是,英国流行病学队列研究显示GBS对当前流感大流行期间有所下降,^91年可能导致增加公共卫生工作,降低了传播的更常见的传染性触发器。

肌痛和软弱发生在30 - 50%的住院患者COVID-19,^92年,93年并通过non-hospitalized患者经常报道。^94年而肌痛是一种常见的症状在病毒性疾病,很多的机制SARS-CoV-2感染导致使人衰弱的肌肉疼痛和软弱是未知的。COVID-19肌炎和横纹肌溶解的并发症也承认与血清肌酸激酶升高(> 000)水平作为一个常见的发现与住院病人的死亡率相关。^92年也有多个肌肉水肿的报道证明核磁共振。^32,33虽然已知流感等病毒直接侵入骨骼细胞在体外,^95年到目前为止没有证据与SARS-CoV-2骨骼细胞的感染。^29日,33肌炎COVID-19可以由宿主免疫反应的病毒引起的。COVID-19病人肌肉活检显示血管周的炎症³³包括一个案例1型interferonopathy相关肌病的年轻患者SARS-CoV-2感染。^96年有报道称,COVID-19肌酸激酶水平升高,肌无力患者包括高剂量糖皮质激素对免疫抑制³³丙种球蛋白,^30.促使比较免疫介导性肌炎。还有最近的一份报告病人的近端和延髓的弱点与积极anti-SSA COVID-19 SAE-1抗体是谁成功地处理了人源化单克隆抗体对il - 6受体,叫。³³虽然这些神经综合症中观察到急性设置,他们有能力产生长期影响,因为接下来描述。

发展严重COVID-19肺炎的患者往往需要长时间的ICU护理。正如所料,关键疾病多神经病(CIP)^29日和肌病(CIM)^97年已报告的并发症SARS-CoV-2感染。CIM的病理生理机制和CIP是未知的,障碍被认为源于microcirculatory和代谢变化所带来的严重的生理应激。^98年基于电生理和病理的研究中,没有证据表明COVID-19 CIP / CIM特色有关,和治疗到目前为止一直支持我。^29日事实上,持续的神经长期住院治疗的后果有或没有重症监护和相关干预患者COVID-19尚不清楚。

慢性神经系统后遗症

COVID-19长期的神经的影响是不确定的,但它已经明显的一系列症状和体征出现在患者住院COVID-19虽然non-hospitalized患者还表现出神经紊乱,出现急性COVID-19疾病阶段(后图3)。挥之不去的或延迟的神经症状被称为长COVID或急性后遗症SARS-CoV-2 (PASC)^99年和由各种症状和体征包括神经认知症状相关性能受损神经心理测试。^{One hundred.}值得注意的是,神经认知和情绪变化在ICU幸存者都公认的现象,通常归因于镇静剂以及系统性炎症和神经损伤。³⁴值得注意的是,这些ICU-related效应可以混淆的评价慢性后遗症严重急性COVID-19的幸存者之一。一项研究评估患者COVID-19出院后2 - 3个月(大约三分之一的病人所需的ICU)报道说,这些患者抑郁症状发生率显著增加和减少的生活质量相比,年龄,comorbidity-matched控制。³⁵此外,异常的视觉空间和执行功能中发现COVID-19幸存者相比控制当蒙特利尔认知评估的评估工具(MoCA),概括post-COVID-19患者报告的临床经验的冷漠,短期/工作记忆困难和“脑雾”SARS-CoV-2后感染。^39,101年最近的一项研究的病人post-COVID-19无需住院脑雾的报道,头痛、嗅觉缺失症,味觉障碍和肌痛为主要症状持续。^102年超过一半的COVID-19住院病人报告显著疲劳月出院后,尤其是那些需要进加护病房。³⁵同样地,持久的心理压力是由一半COVID-19-related ICU住院患者的住院患者以及那些COVID-19不需要加护病房。^103年超过200 000名患者的回顾性队列分析发现,12.8%的患者在英国COVID-19收到一个新的神经或精神疾病诊断在首次感染后6个月。^104年在相同的研究中,将近一半的ICU-COVID-19幸存者有神经或精神疾病在6个月随访,其中一半是新诊断。值得注意的是,额颞叶FDG代谢减退为急性COVID-19报道,先前所讨论的,也观察到在COVID-19患者最初的疾病认知症状> 3周后,伴随着“长COVID”患者的脑干和丘脑代谢减退,而控制。³⁸另一项研究的八个病人康复的亚急性和慢性阶段COVID-19观察到类似的模式双边frontoparietal代谢减退,在6个月随访评估和解决伴随着改善MoCA分数。³⁷摄影成像是一个潜在的有用的研究工具虽然并不验证诊断COVID-19相关神经认知障碍,需要临床评价。未来的研究的认知障碍COVID-19幸存者必须考虑这样一个事实,任何感染住院与10年期患上痴呆的风险增加有关,特别是血管性痴呆和阿尔茨海默氏症。^105年

图3

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COVID-19慢性神经系统后遗症。一些长期的神经症状源于SARS-CoV-2医院——community-treated患者,称为长COVID或急性后遗症COVID-19 (PASC)。这些症状包括神经认知、情绪和睡眠障碍,神经异常,各种疼痛综合症,以及运动不耐受和疲劳。这些拖延综合症仍然完全定义在纵向队列研究。

COVID-19还自主发展不稳定,患者表现为心动过速、体位性低血压、高血压、姿势体位性心动过速综合征,与肠相关低烧,膀胱或性障碍。^{106年,107年}心脏MRI COVID-19幸存者在症状出现后2 - 3个月显示纤维化和炎症的证据,这是与血清炎症标记物(例如c反应蛋白、降血钙素),³⁵可能是会计报告的运动不耐受的患者。

症状的范围中描述的长COVID促使比较肌痛性脑脊髓炎或慢性疲劳综合症(我交货)。事实上,重叠症状急性COVID-19综合症和我之间交货是共享显著症状包括疲劳、自主不稳定,post-exertional肌痛或弱点以及神经认知障碍。^{36,102年,108年}尽管如此,其它病毒性疾病(如登革热、西尼罗河疾病,单核细胞增多症)也与实质性的障碍,就像前面的症候群。神经系统症状的精确诊断和管理长期COVID是一个新兴的研究领域,它是在进化过程中,随着越来越多的研究。重要警告在考虑持久或延迟COVID-19包括相关神经障碍共病的贡献及其相关疾病治疗神经系统疾病,以及潜在的发现以前未被认识的疾病。^109年

实验室分析神经系统组织和体液

分析患者的CSF COVID-19相差很大取决于相关的神经障碍虽然脑脊液细胞增多,特别是淋巴细胞,蛋白升高^110年是常见的发现,尤其是在脑炎的患者与其他特征。在许多患者免疫球蛋白g指数增加COVID-19一起抗病毒药物和抗病毒药物受体的存在(例如ACE2)抗体,表明鞘内合成。^{20.,188金宝慱官网下载}相反,病毒RNA是很少使用标准的rt - pcr检测CSF协议,^{110年,112年}尽管CSF的时机收集发病的关系往往是没有报告。宿主先天免疫反应也明显的患者的CSF COVID-19基于neopterin和β的报道₂微球蛋白检测脑脊液中。^113年同样,一些趋化因子和细胞因子在脑脊液显示与COVID-19-related有关神经系统疾病(如脑炎)包括引发,TNF-α,il - 6以及神经细胞特定类型标记(例如GFAP、神经丝和τ)。²⁴然而,一个特定的诊断在CSF COVID-19相关的神经系统疾病等定义。抗体与自身免疫性脑炎与SARS-CoV-2感染并发已报告,包括anti-GD1b -NMDA-R^{22,114年,115年}和-CASPR2。²²虽然这些报告是有趣的,之间的直接联系SARS-CoV-2感染和这些自身抗体的发展尚未建立。有趣的是,有新兴的报道non-neurological自身免疫性疾病包括银屑病关节炎,^116年类风湿性关节炎^117年和免疫血小板减少性紫癜^118年COVID-19后发展。^119年可能的解释这一现象包括瞬变期间免疫抑制急性病毒性疾病,包括调节性T细胞和B细胞的抑制导致自我耐受性受损,建议在其他病毒感染。^120年在易感个体,免疫重建的过程COVID-19可能“揭露”自身免疫状况后,包括多发性硬化症和视neuromyelitis谱系障碍。^{121年,122年}相比之下,其他团体提出了t细胞疲劳可能导致自身免疫性neuropathogenesis COVID-19。^123年

与CSF研究autopsy-based神经病理结果多样化。中需要考虑几个变量解释神经病理结果包括之前的存在和严重性或并发并存病,持续时间在ICU呼吸机支持,伴随治疗和死亡的情况。此外,对于许多COVID-19神经病理学的报告,没有发现相应的临床表型或报道。然而,报告从缺席神经病理学的研究^124年缺氧/缺血改变,与endotheliitis急性梗塞和出血病灶。⁵¹亚当- ATM-like发现曾被观察到在选择病例。^60,125年事后研究患者ADEM-associated COVID-19报告室周的炎症,表现为泡沫状巨噬细胞和轴突损伤。^60,126年相反,其他神经病理学研究已经确定了lymphocyte-predominant脑膜的炎症反应,脑干和血管周的空间²⁷与大量的神经元和轴突的损失。^127年脑膜脑炎、出血后部可逆性脑病综合症、弥漫性脑白质病以及microhaemorrhages也被报道。^{51,128年,129年}而许多事后研究显示有一个缺乏neuroaxis内的免疫细胞浸润,^47,51,130年最近的研究发现小胶质激活和CD8标记⁺T细胞在脑干和小脑。^68年,131年事实上,一项研究报告pan-encephalitis在一群患者严重pulmonary-associated COVID-19。^127年显微镜在较大的研究(n= 43)所描述的不同结果包括astrogliosis活化的小胶质细胞和脑实质浸润T细胞,与缺血性病变患者的一个子集。^{68年,132年,133年}在死后的一个研究中使用成像质量血细胞计数,独特的神经病理特性COVID-19患者的脑干和嗅球内识别,包括小胶质结节,CD8⁺t细胞浸润,增加ACE2表达血管。^131年这些发现都不怎么明显控制病人在ECMO但没有COVID-19。然而,一些作者评论说,集体神经病理结果,特别是小胶质细胞激活COVID-19像观察缺氧和脓毒症患者。^{132年,134年}

神经系统疾病的机制

多个公认的疾病的机制提出了COVID-19诱导神经系统紊乱^135年包括凝血障碍以及病毒相关主机响应。事实上,很可能,具体致病过程基于个体神经系统演示与COVID-19在中枢神经系统(图1一个)和pn (图1 b)。接下来我们检查不同的提议机制。

脑血管疾病/生物能源失败

微血管损伤的特点是薄的基膜内皮细胞,纤维蛋白原泄漏和microhaemorrhages被描述在脑干和嗅球的已故COVID-19患者相应的MRI可见变化。²⁷这些观察结果还辅以其他神经影像学研究脑梗死最常见的发现在传统大脑核磁共振。⁵⁰大多数事后分析显示血栓性微血管病的迹象和内皮损伤以最小的被血管炎的证据。¹⁶这种模式是endotheliitis的暗示。尽管有几个与COVID-19相关的中枢神经系统血管炎的案例报告,没有组织学检查证实诊断。^136年一群患者中风和COVID-19在武汉,中国,显示血清il - 6水平升高,^137年引发和TNF-α,发现一直在复制一些后续研究。¹⁸引发和TNF-α促进血管性血友病因子的释放,一个标记的内皮损伤在ICU和non-ICU COVID-19患者升高,¹⁷而il - 6抑制卵裂的血管性血友病因子导致的积累促进血小板聚集的多聚体。¹⁶这些变化是由于发现大脑血管受损或endotheliitis与纤维蛋白原的溢出。²⁷这些机制的疾病非常合理的,因为在COVID-19 coagulation-related事件的频率。的确,神经影像学研究能量代谢异常,显示了FDG检测在急性COVID-19患者额叶。^138年

病毒对于

SARS-CoV-2通过接触感染呼吸道细胞的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体,^{15,139年,140年}更高的亲和力比其他诸如SARS-CoV-1冠状病毒。ACE2受体存在II型肺泡和呼吸道上皮细胞、心肌细胞、神经细胞^141年和星形胶质细胞。^{140年,142年}这种受体也存在于周围的周和大脑血管和平滑肌细胞表达在丘脑、小脑和脑干核的人类。^{143 - 145}绑定ACE2后,乳沟SARS-CoV-2峰值(S)蛋白质的跨膜丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)促进细胞条目。^146年替代对接受体包括neuropilin-1 (NRP1)^147年遗传性(BSG) / CD147^148年被发现在中枢神经系统的较高水平。同样,替代蛋白酶包括furin和组织蛋白酶可能允许病毒进入细胞TMPRSS2表达水平较低(如大脑)。^149年

几个解剖路线的对于SARS-CoV-2已经提出。血脑屏障的完整性被破坏在COVID-19多个条件与死亡率相关,包括高血压、糖尿病、吸烟和中风。^150年地区增加血管通透性或缺乏血脑屏障,如垂体和下丘脑正中隆起也富含ACE2, NRP1和TMPRSS2,从而代表的门户进入中枢神经系统。¹⁹SARS-CoV-2感染鼻上皮,也许嗅球细胞,呈现另一个入口门户到中枢神经系统,建议其他冠状病毒。^{151年,152年}最近的事后分析人类与COVID-19 SARS-CoV-2通过rt - pcr检测到神经上皮,嗅球,三叉神经节和脑干,尽管在低水平。¹⁴有趣的是,嗅觉神经终止在额叶皮层以及下丘脑和杏仁核、结构与临床、放射学和electrographically COVID-19的神经系统后遗症。¹⁹发展的脉络丛的重要性COVID-19相关神经疾病与神经炎症一直强调最近在一项大型研究基于RNA深脑源性单一细胞细胞核转录组的测序。^153年缺乏证据的生产贩卖免疫细胞的感染SARS-CoV-2迄今为止对于特洛伊木马机制不太可能。然而,病毒蛋白质和RNA在CD68被发现⁺巨噬细胞与支气管肺泡灌洗COVID-19患者。^154年SARS-CoV-2脑组织被rt - pcr的RNA水平较低和看似独立的存在与否明显的神经功能障碍和组织病理学改变。^14,132年Immunodetection SARS-Cov-2病毒抗原的神经解剖COVID-19强调潜在的患者直接疾病病毒入侵的一个重要因素。^155年

Remdesivir,抑制依赖rna的复制SARS-CoV-2的核苷类似物,是唯一直接抗病毒因子批准COVID-19治疗尽管初步结果显示没有对死亡率的影响或发展为机械通气。^156年Molnupiravir口头使用核苷类似物,诱发冠状病毒致命的突变和COVID-19 2和3期临床试验治疗。^157年最近的一项随机对照试验的TMPRSS2抑制剂,camostat甲磺酸,住院患者对复苏COVID-19没有任何影响,发展为ICU或死亡率。^158年

宿主神经免疫反应

感染后neuro-inflammation触发病毒抗原的表达在中枢神经系统是另一个提议COVID-19脑炎的机制。虽然人类数据支持这一假设是有限的,最近发表的一项研究使用小鼠模型显示SARS-CoV-2突起蛋白的亚基(S1)通过吸收transcytosis穿过BBB当静脉注射和intra-nasally管理。^159年的确,神经病理学研究表明神经胶质激活和偶尔的患者白细胞浸润COVID-19虽然相关的分子途径(如细胞因子、蛋白酶、或自由基释放)诱导尚不清楚。CSF研究表明激活先天免疫反应水平升高的β₂微球蛋白和neopterin肉瘤单核细胞的存在。^{113年,123年}这是与水平的提高神经丝表明神经元损伤。^113年自身免疫机制包括抗体,以及细胞介导的免疫损伤神经组织也是合理的,鉴于系统性自身免疫过程的识别COVID-19发病机理。内皮细胞的损伤和损失小动脉、小静脉和毛细血管代表另一个neuropathogenic大道通过血脑屏障破坏和endothelia免疫分子的生产^160年在肺部,肾脏和心脏的COVID-19患者。这些后者事件可以由系统性免疫激活以及凝固素质。这些机制的一个重要条件是,并发临床事件包括系统性hypoxia-ischaemia免疫过程中可能会影响神经系统。患者COVID-19脑血管疾病有关,自身免疫过程有直接关系。例如,的贡献antiphospholipid缺血性中风患者的抗体COVID-19是有争议的。张et al。^161年描述三个COVID-19患者凝血障碍multi-territory梗塞和anticardiolipin anti-β₂微球蛋白抗体。后来的研究报道狼疮抗凝COVID-19半数以上患者的积极性。^162年大多数的案例报告antiphospholipid抗体COVID-19不包括重复化验12周,这是antiphospholipid抗体综合症的诊断所必需的。瞬态海拔狼疮抗凝在系统性炎症是很常见的,和几个相关感染是假阳性antiphospholipid化验,包括艾滋病、丙型肝炎病毒和梅毒,让现有的报道antiphospholipid抗体COVID-19难以解释。^163年

同样,自身免疫相关COVID-19 GBS也有罪;anti-ganglioside抗体与自身免疫性多神经根神经病,如anti-Gq1b -GM1^164年和-GD1b抗体已报告COVID-19呈现与颅神经病变患者虚弱、无反射和感觉性共济失调。²²Anti-ganglioside抗体最密切相关的更激进的轴突运动系统疾病和贫穷比AIDP功能结果。^165年这些抗体的罕见的出现引发了担忧潜在的分子拟态由SARS-CoV-2可能引发自身免疫反应和疫苗安全性的重要意义。峰值(S) SARS-CoV-2高度糖基化的蛋白质;因此,anti-glycan抗体的发展可能是必不可少的一个有效COVID-19宿主免疫反应。800年微阵列研究人体碳水化合物抗原,anti-glycolipid抗体水平与GBS有关,包括GM1a、GD1a和GD1b明显高于COVID-19患者与健康对照组相比。在后面的研究中,没有直接相关抗体滴定度和出现格林-巴利综合征的临床特征。Anti-glycan抗体也观察到在其他病毒和细菌感染(EBV艾滋病毒,脑膜炎奈瑟氏菌^31日,165年)以及自身免疫性疾病如克罗恩氏病、^166年因此也许仅仅是一个系统性炎症的标志。的相关性,没有报告病例的GBS三大COVID-19疫苗试验。^{167 - 169}

而随机对照试验证明地塞米松和叫提高住院病人的呼吸道的结果,其对神经系统疾病的影响在COVID-19目前只支持案例报告。^{67年,170 - 172}相关的一个子集COVID-19脑病类固醇和丙种球蛋白有所反应,并有一个报告一个年轻的病人脑炎和SARS-CoV-2(基于CSF淋巴球增多和T₂/天赋hyperintensities MRI),这与丙种球蛋白治疗后,叫来解决。^173年在大多数情况下与免疫抑制治疗或调节的积极回应,SARS-CoV-2不是CSF中发现,进一步支持para-infectious /免疫介导性疾病的基础。

未来的视角

鉴于SARS-CoV-2感染在全球范围内的影响越来越大在一起增加识别的神经紊乱有关,必须定义的类型COVID-19相关神经综合症,包括那些直接由病毒感染而引起系统性疾病引起的,不同的病毒变种神经系统疾病的影响,以及识别有用的诊断工具和有效的治疗方法。GWAS研究确定易感基因与COVID严重的呼吸道疾病。^{174年,175年}相似的研究来识别主机也会有用的神经系统并发症的相关因素。长期的神经系统后遗症COVID-19尚不清楚并等待描述在纵向研究。的神经发育影响COVID-19也是未知的在子宫内以及在婴儿或青少年;这个问题可能有实质性的持久的影响,需要进一步调查。最后,更全面的了解致病机制支撑与COVID-19将推动相关的神经系统症状为影响患者治疗选项。

文献检索策略和选择标准

研究选择使用NCBI从同行评议的文献和谷歌学者。我们搜查了数据库使用以下关键词:中央和周围神经系统,COVID-19, SARS-CoV-2、冠状病毒、中风、脑病、神经认知障碍,血凝过快、脑炎、神经系统感染、癫痫和神经炎症。我们也回顾了相关文章的参考书目。同行评议研究和病例报告不作为参考,除非他们非常丰富。

确认

作者感谢Brittney Hlavay创建人物,娜塔莉凉亭有益的讨论,丽贝卡Folkerth,纽约大学提供事后组织图片和Govind Nair提供大脑的MR图像。

资金

没有具体的资金收到对这个工作。

相互竞争的利益

作者报告没有利益冲突。

引用