难治性癫痫患者过度磷酸化τ与认知能力下降:颞叶切除术的研究

文摘

看到;8:32 (doi:10.1093 / aww202)科学评论这篇文章。

颞叶癫痫、慢性局灶性癫痫的最普遍的形式,与认知障碍的发病率很高,但负责任的潜在的病理机制是未知的。τ,microtubule-associated蛋白,是一些神经退行性疾病的特点包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病。我们假设过度磷酸化τ病理学与颞叶癫痫认知能力的下降和探索通过二研究。我们首先对组织进行病理检查来自33个病人经历了50到65岁之间的颞叶切除术治疗drug-refractory颞叶癫痫。我们确定了过度磷酸化τ蛋白使用AT8免疫组织化学和比较该分布Braak模式的阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病的模式。我们量化τ病理学使用修改后的τ分数创建了专门为分析颞叶切除的组织和Braak上演,这是有限没有extra-temporal大脑区域。接下来,我们相关τ认知测试的得分与预处理和术后病理和临床危险因素包括年龄在手术时间,期间癫痫、二次广义发作史,头部受伤的历史,偏手性和手术。31 33例(94%)显示过度磷酸化τ病理神经纤维网的线程和神经原纤维缠结和pre-tangles。Braak阶段分析显示12%的癫痫组有Braak分期iii iv的同龄对照组non-epilepsy文学相比(8%)。我们确定了τ的混合物阿尔茨海默病的病理模式特点和慢性创伤性脑病。 We also found unusual patterns of subpial tau deposition, sparing of the hippocampus and co-localization with mossy fibre sprouting, a feature of temporal lobe epilepsy. We demonstrated that the more extensive the tau pathology, the greater the decline in verbal learning (Spearman correlation, r = −0.63), recall (r = −0.44) and graded naming test scores (r = −0.50) over 1-year post-temporal lobe resection (P< 0.05)。这种关系与τ言语学习负担也当检查下降从3个月到1年post-resection (r =−0.54)。我们发现修改τ得分和历史之间的关联的二次广义癫痫(似然比χ²,P< 0.05)但是没有明确τ病理学和其他临床危险因素之间的关系进行评估。我们的发现表明epilepsy-related tauopathy在颞叶癫痫,这有助于加速认知能力下降,诊断和治疗的影响。

介绍

颞叶癫痫(框架)患者可能患有认知能力下降,会增加罹患痴呆症的发病率包括阿尔茨海默病(Høghet al。,2002年)。框架的机制导致认知能力的下降是未知的,很少有有效的管理选项(赫尔曼et al。,2006年)。

代表性的神经心理学研究表明,慢性部分癫痫患者治疗的抗癫痫药物(aed)认知得分越低,包括口头记忆测试,年龄组相比:一项研究显示框架老年患者,80岁以上,甚至最坏执行相比,控制个人患有轻度认知障碍(格里菲思et al。,2006年,2007年)。越来越多的老年人提供框架drug-refractory患者颞叶切除术治疗和年龄超过50岁的时候手术已被确认为随后的记忆衰退的一个主要危险因素(汤普森et al。,2015年)。与认知能力下降有关其他临床危险因素包括时间癫痫,癫痫发作类型,头部损伤和认知储备(Oyegbileet al。,2004年;Helmstaedter Elger, 2009;黑色的et al。,2010年)。

证据表明之间的关联癫痫、痴呆的流行病学数据显示增加痴呆和阿尔茨海默病的患病率与慢性癫痫(个人Gaitatziset al。,2004年;Tellez-Zentenoet al。,2005年)。家族性阿尔茨海默病的转基因小鼠模型已被证明患有复发性癫痫(Palopet al。,2007年),而串行神经成像在慢性癫痫,尤其是框架,展示了进步的灰质体积损失和皮质萎缩,与认知障碍(刘et al。,2003年;Cormacket al。,2005年;林et al。,2007年;伯恩哈特et al。,2009年)。虽然越来越多的流行病学、放射学和证据将癫痫与痴呆动物模型,很少有病理变化的研究,可能在癫痫认知能力下降。

τ,microtubule-associated蛋白质,是一个本地的蛋白质在人类的大脑,包括微管装配和稳定(有几个角色Goedert Spillantini, 2006;Ittneret al。,2010年)。定义一些神经退行性疾病的病理特征,包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病(CTE)聚合、过度磷酸化τ。过度磷酸化τ神经原纤维缠结是一个关键组成部分(非功能性测试),这是此类疾病的诊断和分期(中心Braaket al。,2011年;麦基et al。,2013年)。病理τ也与早期认知能力下降有关其他疾病如帕金森病、运动神经元疾病,最近,亨廷顿氏舞蹈症(沃尔夫,2012;Vuonoet al。,2015年)。

在最近的一次人类事后分析138例慢性难治性癫痫,我们报道神经原纤维缠结(过度磷酸化τ)病理age-accelerated mid-Braak阶段内变化(III / IV)相比,一个年龄non-epilepsy系列(托姆et al。,2011年)。有趣的是,增加Braak阶段不明显与认知能力下降测量之前死亡。创伤性脑损伤,额颞叶挫伤的主要由组织学的研究结果表明,与过度磷酸化τ负担显著相关,建议一个底层CTE病理过程。

事后分析脑组织通常发生后几年过去的认知评估。相比之下,颞叶切除术对难治性癫痫允许的组织学检查和临床评估。检查患者颞叶切除组织在47个框架显示颗粒细胞层色散反向关联与口头记忆评分(Kandrataviciuset al。,2013年)。Microtubule-associated蛋白质、MAP2和τ在场,但与临床结果的变量相关性和认知能力下降低于平均水平的口头记忆得分与τ表达式游离钙地区增加描述。盛et al。(1994)确定增加免疫反应性的amyloid-β前体蛋白在框架从八个患者颞叶组织101年的一项更大规模的研究,颞叶标本与406年相比事后控制显示age-accelerated老年性淀粉样斑块的存在10%的癫痫患者(麦肯齐和米勒,1994年)。

在这项研究中,我们旨在评估的程度、性质和意义(τ)病理学在颞叶切除术受试者年龄在50 - 65岁之间的手术。我们还比较了我们的发现与阿尔茨海默氏症和CTE报道。然后,我们旨在调查τ负担之间的关系和术后认知测试成绩下降和检查潜在的临床危险因素的影响在这个互动。我们假设过度磷酸化τ病理学切除颞叶,τ病理学在整个大脑的反射,在我们组与认知能力下降有关。

材料和方法

病例选择

术后情况下(n= 33)选择档案的神经病理学的部门,国立医院神经病学和神经外科,伦敦,从1995年到2014年。首页我们包括所有框架患者经历了前颞叶切除术,在50到65岁的时候手术,海马硬化的病理诊断。所有病例有框架的主要临床诊断慢性的历史,drug-refractory疾病。non-hippocampal硬化病理的情况下排除那些发达癫痫在另一个神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症,如果同意研究没有记录。组织同意了用于研究和研究是经当地伦理委员会批准。

临床数据

人口数据和检索每个案例的病史临床讲义。记录的信息包括癫痫的发病年龄、手术和偏手性癫痫、持续时间的一面。关于癫痫类型和频率的信息,发生癫痫持续状态和历史的头部受伤时还指出可用。痴呆术后认知功能减退或开发的任何报告也指出。

认知测试数据

颞叶癫痫患者进行颞叶切除术通常在术前进行认知测试路径和术后3个月和12个月。术前认知数据可供27例(82%)。测量的“认知随时间变化”是来源于配对术前术后考试分数为1年,1年和3月术后术后考试分数,可用21例(63%)。

智力水平是衡量使用韦氏成人智力量表(极冰原)。所有数据预处理和术后患者> 69的智商。

记忆和其他认知措施使用学习和设计学习列表执行单项成绩从成人的记忆和信息处理(AMIPB)及其继任者BIRT记忆和信息处理电池(BIMPB)提供的语言学习和回忆和视觉学习和回忆。这些措施已经被证明对颞叶病理学和前面描述的(汤普森et al。,2015年)。分级命名的测试和测试语音和语义流畅性措施提供的单词retrieval熟练程度(汤普森et al .,2015年)。测试分数转换成z得分基于与年龄相关的规范。消极的z分数表示下降在内存中。

免疫组织化学

切除组织归档formalin-fixed,石蜡包埋组织块包含颞叶和海马病例和额外的块栓塞形成后症状(pes)的海马体,杏仁核和海马旁回用于13最近的颞叶切除术。块根据解剖位置被选为免疫组织化学分析,保存最好的组织,代表病理学(从审查存档之前准备染色部分)(补充表1)。

AT8(过度磷酸化τ)和βA4 (amyloid-β)免疫组织化学进行5-µm粗石蜡包埋部分使用BOND-MAX自动化应用(徕卡、微系统)与主建立了实验室协议后抗体anti-AT8 (1:1200, -Innogenetics AutogenBioclear)或anti-βA4 (1:10 0, DAKO)。积极的(与阿尔茨海默病确诊病例)和消极的控制包括每个染色。部分选定的情况下也沾anti-RD3和anti-RD4特定3-repeat(1:3000)和4-repeatτ亚型(1:4000;礼物使用自动化的应用(Rohan de Silva)。Menarini诊断有限公司)。所有部分都是使用光学显微镜观察(奥林巴斯BX40)。选择幻灯片使用整个滑动扫描数字化(徕卡SCN400,徕卡微系统)。图片是使用数码相机(尼康Eclipse 80 i)或快照从数字化幻灯片。

免疫荧光

顺序double-labelled immunofluorescent研究都是基于手动执行/ 3天以前公布的协议识别特定的细胞群,与病理τ硝唑(托姆et al。,2011年)。简而言之,后部分是微波抗原暴露在800 W 12分钟解决方案(H3300,向量实验室),屏蔽解决方案包含2.5%正常马血清(向量实验室)的应用。部分在anti-AT8孵化主要抗体溶液在一夜之间在4°C (1:1200)。第二天,monoclonal-specific辣根peroxidase-conjugated二级抗体(向量实验室)添加了前30分钟fluorescein-conjugated抗体稀释tyramide-amplifying缓冲区(1:800;珀金埃尔默)申请5分钟。部分浸在0.9%氢过氧化物酶解10 min,然后第二抗体主要是应用中描述补充表2。第二天,部分被孵化的解决方案组成的特有的二次抗体结合要么Alexa萤石®546 (Lifesciences) 2小时在室温下,或辣根过氧化物酶,然后Cy3稀释tyramide-amplifying缓冲区(1:800;珀金埃尔默)30和5分钟,分别。所有的部分都盖玻片与4’,6-diamidino-2-phenylindole Vectashield安装媒体(DAPI;向量进行了实验室)和洗用磷酸盐(Oxoid有限)。消极的控制与漏报或一个主要或次要的抗体都是包含在每次运行,也没有假阳性标签在消极的控制。

分析(τ)和淀粉样病变

我们使用两种方法半定量的评估τ负担。首先,的存在和位置AT8 immunolabelling(过度磷酸化τ)是由“有限Braak举办“根据发布的标准Braaket al。(2006)。切除颞叶组织只允许从0-IV Braak分段(第5和6阶段需要检查extra-temporal地区在手术过程中没有删除)。第二,我们创建了一个“修改τ值”专门为评估AT8标签(τ负担)切除颞叶组织。修改τ分数范围从0 - 6和遵循Braak早期阶段(0-IV),但允许更大的敏感性与更广泛的得分范围和不遵循Braak登台的解剖过程。表1给出了修改的详细分解τ分数以及他们如何与Braak阶段。τ的负担,修改τ得分0(没有AT8标签)相当于Braak阶段0而修改τ得分6(τ最大负载)相当于Braak四期(代表图片为每个修改τ分数中发现补充图2)。我们注意到其他AT8标签特征包括细胞类型和位置,尤其是胶质神经元和血管周的或沟的。我们还指出分布的AT8标签符合CTE基于公布的标准麦基et al。(2015)。

Amyloid-β免疫组织化学(βA-4标签)是稀疏的评估得分斑块,中度或频繁,财团建立注册表中列出的阿尔茨海默病(CERAD) (Alafuzoffet al .,2008)。额外的病理特性包括类型的海马硬化(HS),苔藓纤维发芽、脑外伤、脑血管疾病也指出。

实验设计

病理分析和评分是由两个独立的评估者(X.T.和M.T.)。例不同分数重新在一起,最后得分是约定。Neuropsychometry由p独立分析和比较与病理学检查是只有当所有成绩都完成。

统计分析

使用SPSS统计分析和图形表示了对windows (20) IBM公司版本或Excel 2010(微软办公)。学生t -测试是用来比较Braak分期研究队列和年龄之间的人口控制从一个事后系列(Braaket al。2013年)。斯皮尔曼进行了相关分析与修改τ得分与年龄的关系时间的手术和癫痫发作以及改变neuropsychometry评分从术前到术后12个月、术后3个月到12个月术后。统计分析与方差分析测试修改τ分数之间,皮尔森χ²测试或似然比χ²测试被用于其他临床特征包括癫痫持续时间,切除,头部受伤的历史,二次广义发作史和每个病人的用手习惯。多元线性回归也进行了修改τ得分和临床特征之间的关系。衡量协议(科恩的κ系数)是用来评估inter-observer协议修改τ得分。统计方法,P值< 0.05被认为是显著的。

结果

过度磷酸化τ(AT8标签)切除颞叶组织

使用免疫组织化学AT8标签,我们确定了过度磷酸化τ病理神经纤维网的线程,神经原纤维缠结和pre-tangles颞叶组织(图1A和B)。我们应用6个修改τ得分和有限Braak分期为τsemiquantification和显示31的33例(93.9%)有证据AT8标签(图2A)。12例(36%)获得修改τ分数3,最常见的分布。2例(6%)得分0(几乎没有AT8标签),5例(15%)1分,7例(21%)得分2 2例(6%)得分4 4例(12%)得分5和1例(3%)6分(图2)。协议是实现在1点余地修改τ得分在91%的情况下与观察者之间适度协议(κ科恩的系数= 0.54,P< 0.005)。

比较患者50 - 60岁的时候手术(26例)和年龄的人口控制从文学的一系列死后的330例患者(Braaket al。,2011年),我们发现了一个大比例的患者Braak阶段iii iv(分别为12%和8%,但差异不显著)。如上所述,第5和6 Braak阶段不能表现的比较我们的群体缺乏extra-temporal组织样本。

过度磷酸化τ的分布相对于阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病模式

发现高τ磷酸化的切除颞叶组织内负担一些癫痫病例,我们未来的分布和模式相比τtauopathies阿尔茨海默氏症和CTE积累。

颞皮层和极

我们为τ分布在24例谁足够AT8在场,发现病态的混合模式(补充表3)。十箱有一个“Braak-like”模式(τ)病理AT8标签transentorhinal地区和内嗅皮质区域相对于颞皮层。在8例,我们发现CTE-likeτ模式,识别的基础上的一个或多个以下:轴突标签在白质,皮质,海马层我或在单长或轴突组(无花果1C和3N);补丁皮质AT8标签局限于一个地区的颞中回、颞极(图1D),更大的τ标签相比,内嗅皮层或皮层样本更加突出τ积累在表面(比更深的皮质层》)(层IV-VI) (补充表3)(麦基et al。,2013年)。所有的病例显示典型的沟的定义良好的血管周围神经病理或明显的星形或sub-pial缠结,认为CTE的特异性表现。

我们还发现了不同寻常的AT8标签,不被认为是典型的阿尔茨海默氏症或CTE。特有的“单纯”的观察AT8标签的18例(图1E) axonal-like模式。这个乐队是病例中出现的“Braak-like”和“CTE-like”模式的τ病理学以及其他情况下,它是唯一积极AT8标签。6在这些病例中还有一个强烈的印象Cajal-Retzius细胞层的标签我(图1E),但单纯的印象astroglial标签,CTE和癫痫的研究报道(托姆et al。,2011年;麦基et al。,2013年)缺乏。双标签和AT8 reelin(卡哈尔Retzius细胞)或delta-GFAP巢蛋白(单纯astroglial标记)并没有确定明确的重叠细胞体或过程在本室(图1F和G)著名的标签的小神经元层界面的I / II是指出在某些情况下(图1H);我们之前确认的数量不成熟DCX-positive神经元表面的皮质层的内侧颞叶癫痫中颞叶/商品,也被报道在其他物种(刘et al。,2008年;熊et al。,2008年;Srikandarajahet al。,2009年;张et al。,2009年),我们探讨了如果这些子集是容易τ积累,但这是不支持的双标签(图1H,插图)。

在5例皮质颗粒聚集(τ)形成小的burst-like模式tau-positive谷物。这些都是在大脑皮层的低τ病例评分(图1i n)在某些情况下存在主要在表面的层。这些颗粒聚集没有神经炎的典型形态或astroglial斑块,他们缺乏一个中央核心或核,没有相关神经元(图1J),但更经常提到接近小毛细血管(图1K),支持双标记神经元、胶质及血管标记(图1L-N)。此外,在所有这五个病例未见与β-淀粉样蛋白斑块。的精确细胞区分这些τ颗粒总量仍不确定,但他们可能代表一个独特的发现癫痫而不是以前在CTE报告或阿尔茨海默氏症。

海马体,pes海马和杏仁核

所有患者在这一组商品在许多苔藓纤维发芽在常规的诊断检查证实蒂姆斯或免疫组织化学染色(dynorphin或ZnT3)作为证据epilepsy-associated海马网络重组(托姆,2014)。相对保留AT8标签在海马的分支领域,尤其是CA1,是一个惊人的发现之前报道在事后tau-positive病例系列商品的癫痫(托姆et al。,2011年)。只有9的33例AT8海马区域内标签。9例,AT8标签在菌丝层而CA1更加突出,游离钙、CA3、CA4显示AT8比例低得多的水平,与标签只有4例(图3)。这是走出一步的正常序列AT8积累在阿尔茨海默氏症,在涉及CA1通常早于菌丝层(Braaket al。,2011年)。此外,颗粒细胞的早期介入是在7例(补充表3),这通常涉及到在阿尔茨海默氏症。在一个案例中著名的标签AT8径向过程通过齿状回分子层,让人想起苔藓纤维发芽的模式(图3抵扣),被认为与紧凑的骨料CA4区(图3C)。有证据AT8本地化ZnT3总量(图3在CA4 neurofilament-positive神经元(G)和周围图3F),支持τ在长满苔藓的聚合纤维轴突和终端。额外突出染色发现海马体内alveus包括轴突的标签(图3‰‰‰我),水平在CA1和神经元轴突在海马旁回白质。

在pes海马标本,类似τ模式被发现。在一个案例中更严重的分散颗粒细胞(图3H)和苔藓纤维发芽(图3我在pes)相比,海马的身体,有一个引人注目的增加AT8标签在pes颗粒细胞层(图3J)相对于其他分支领域和海马的身体(图3K)。其他观测axonal-like标签的单纯表面pes (图3N和O)和室周的白质(图3P)。杏仁核区域并不是在所有情况下,支离破碎的解剖定位困难;偶尔发现AT8标签的轴突纤维和包(图3问)。补充表3提供了一个简易的τ模式的分类。

生化特性的τ癫痫组

我们进一步特征τ为TDP-43疣状包裹体成分,3 r - 4 r亚型在四种情况下提供更加丰富的AT8标签。神经元和神经元纤维缠结都是3和4 r积极(图3R和S)表明混合3 R: 4 Rτ同种型积累,不利于TDP-43免疫反应性的夹杂物。缺乏免疫反应性的TDP-43夹杂物与先前报道的阿尔茨海默病(Amador-Ortizet al。,2007年),但符合癫痫HS (李et al。,2008年)。

在大多数情况下没有amyloid-β积极的斑块

Amyloid-β积极斑块缺席28例(85%)与“稀疏”斑块得分中确定3例(10%),“适度”斑块分在一个案例中(3.0%)和“频繁”斑块分在一个案例中(3%)。

如此频繁的斑块有修改τ得分6和温和的斑块τ3分的情况下有一个修改。偶尔的3例斑块有修改τ1 - 2的成绩。之间没有显著相关性amyloid-β斑块外观和修改后的τ评分(P> 0.05)。

修改τ得分与年龄和认知测试

弱正相关被修改τ得分与年龄之间的手术和修改时间τ得分的发病年龄和癫痫研究的队列(斯皮尔曼相关r = 0.39和r = 0.21,分别)(图4)。修改后的τ之间没有显著相关性观察分数和术前neuropsychometric分数(相关系数范围−0.25 < r < 0.13)。

进一步探索认知表型,我们确定术后认知功能减退通过比较neuropsychometric分数在不同的时间点。Neuropsychometric数据被浓缩进学习和记忆组件(口头和视觉)和命名的能力。我们首先比较了分数与术前评分1年post操作。我们观察到一个明显下降1年(平均言语学习和回忆z分数下降−−0.67和0.58),而在视觉记忆指数轻微改善1年(P< 0.01)(表2)。

当检查改变认知测试的得分超过一年(1年post操作pre-temporal叶切除术),修改τ分数与言语学习的变化有很强的负相关(r =−斯皮尔曼相关0.63 *P< 0.05),中度负相关,改变口头回忆(斯皮尔曼相关r =−0.44 *P< 0.05)和中度负相关分级命名测试成绩(斯皮尔曼相关r =−0.50,P< 0.05)(图5)。没有观察到显著关联修改τ评分和术后的变化之间的视觉记忆(P> 0.05)(表2)。

我们还研究了认知测试成绩的变化从3个月post-temporal叶切除术1年post操作。修改τ分数有中度负相关与变化在语言学习期间(斯皮尔曼相关r =−0.54,P< 0.05)。口头回忆的相关性(r =−0.06),视觉记忆(r =−0.11)和视觉记忆(r =−0.12)并不重要。

正式的长期neuropsychometric后续没有进行本研究的所有情况。我们可以报告情况下τ负担最高的研究被诊断出患有阿尔茨海默氏痴呆颞叶切除术后9年。这个病人没有痴呆的证据在术前评估和颞叶切除组织病理显示τ与人群分布典型包括海马爱惜。

认知能力下降与二次广义癫痫的发作和其他临床因素

二次广义发作的历史被发现在19个26例(73%)。有显著关联修改τ得分和二次广义癫痫史(似然比χ²,P< 0.05)(补充表4)。其他临床因素包括年龄,手术时间(平均53.6年),癫痫的发病年龄(平均14.7年),癫痫的持续时间(平均39.5年),侧颞叶切除术(59.1%的情况下是正确的站在颞叶切除术),头部受伤,偏手性右(66.7%的病例)没有一个清晰的关系修改τ评分(P> 0.05)。有一个更大的非文字记忆成绩下降超过1年的左颞叶切除术(言语学习意味着z分数下降,与−0.97−0.49,P> 0.05)和右侧切除术相比,但这并没有统计学意义。后续逐步多元回归分析不确定进一步的临床指标作为重要的自变量与记忆衰退(口头或视觉领域)或分级命名能力。

讨论

我们确认和扩展先前的调查结果,τ病理患者存在框架,建立关键参与表现出很强的相关性之间的τ病理与术后认知能力下降的老年癫痫患者。

τhyperphosphorylation是重要的翻译后病理一步导致无法与微管(Bramblettet al。,1993年)与不同τ亚型的失衡导致跨神经退行性变化tauopathies (Spillantini Goedert, 2013)。癫痫不是传统认为是神经退行性疾病,然而,我们确定了混合τ病理学特点类似于阿尔茨海默氏症和CTE,之前两个神经退行性疾病与癫痫(Amatnieket al。,2006年;麦基et al。,2015年)。

双标签识别神经元τ,主要在轴突,没有τ内胶质细胞群,与阿尔茨海默病是一致的。缺乏一致的amyloid-β然而在这项研究不符合典型的阿尔茨海默氏症和类似的缺乏amyloid-β指出在事后的研究托姆et al。(2011)。基于这些结果,我们建议框架底层tau-related神经衰弱患者不应该被分类为一个典型的阿尔茨海默病过程应考虑和其他“tau-predominant病态”。

我们确定了几例CTE-likeτ分布模式,但缺乏血管周的和沟的τ疫源地,早期CTE的突出特点,反对古典CTE病理学癫痫组。CTEτ病理可能反映了角加速度的头部创伤,例如拳击手原始下巴以下经验角加速度的伤害从创伤导致基底神经节病理学的倾向更加突出震颤麻痹,而美国足球运动员维持线性加速度头部受伤从游戏内解决导致病理,主导额颞区域(Gavettet al。,2011年)。癫痫发作期间,我们假设两个潜在头部受伤机制:瀑布由于癫痫发作导致直接头部创伤和创伤小重复的大脑在头骨拱顶其次广义摇头运动期间发作。后者机制可以解释的著名的单纯位置τ病理学观察在这个研究。我们在研究中认为,τ病理学不是经典,但与CTE共享一些重叠,这可能是由于重复的头部受伤的性质和癫痫的内在因素。

另一个假设是,癫痫发作的的形成和发作活动可能参与τ病理学相关特定患者的慢性框架。我们确定了不同寻常的τ病理模式包括频繁发现单纯的τ病理学在几乎所有情况下(Braak-like和CTE-like例)、相对保留τ病理学在海马颗粒细胞的参与和苔藓纤维通路。在某些情况下,单纯的乐队是唯一积极τ标签和可能代表最早的网站过度磷酸化τ的沉积。这些模式不符合典型的积累τ(或其传播)中描述的内侧颞叶Braak举办阿尔茨海默病(Braaket al。,2006年;Braak Del Tredici, 2015)。框架/ HS(如本研究队列)有早发性癫痫神经元损失和合成电路改变海马网络(汉尼弗et al。,2014年)。与当前青睐“prion-like”假说的神经元传播τ沿长轴突路径,这可能是一种解释观察到的差异(补充图1)。也有实验证据,τ是发布的突触活动(池et al。,2013年;刘易斯和迪克森,2016年),它是合理的,在这些主题可能影响癫痫活动τ积累模式,特别是在易激动的颗粒细胞层。阿尔茨海默病的文献表明,τ积累主要影响系统最近的和不成熟神经元(Braak Del Tredici, 2015);在本系列框架,然而,我们没有确认证据的参与DCX-positive或reelin-positive皮质神经元。海马参与的相对缺乏也区分框架/ HS(主要与年龄相关的tauopathies),部分病例在海马体(Duyckaertset al。,2015年)。其他独特的发现在我们的系列包括皮质颗粒骨料和单纯轴突。可能的解释是,这些特性在框架代表早期tau-accumulation模式老化或与创伤有关。然而似乎更有可能的是,这代表了epilepsy-specific axonal-tauopathy的早期,由于癫痫,发作的/发作活动,神经损失和重组后颞叶轴突网络(补充图1);这种“模型”邀请探索τ收购机制进一步调查。

有趣的是,我们的研究没有发现之间的关联τ病理学负担和术前认知测试成绩。术前分数代表了“快照”的认知受到几个因素包括疾病的影响,教育水平和AED药物,这可能不足够敏感而τ负担。纵向数据提供术后改变认知得分减少污染AED药物等混杂因素的影响,通常在术后第一年一成不变的。τ负担与认知测试成绩的下降,尤其是语言学习,从pre-temporal叶切除术1年post操作。我们还研究了认知变化从3个月post-temporal叶切除术,1年的直接影响术后减轻手术切除和显示类似的与语言学习成绩的相关性,但是贫穷的相关性与其他内存域。这种差异可以解释为“认知效应”的实际手术,这是九个月分析或排除可能反映了较短的随访期间检测认知变化不太敏感。认知能力下降的长期随访队列将重要探索。

尽管颞叶过度磷酸化τ的典型模式在我们的框架组和认知能力下降之间的差异分析,包括手术时仍然有证据的临床影响。这影响表现在整体τ病理学负担之间的相关性和认知能力下降,尤其是语言学习,post-temporal叶切除术。为τ并提出我们的研究支持了神经退行性角色之前的事后癫痫研究的结果,并没有找到一个线性相关性Braak阶段和pre-mortem认知得分较高但报道超过70%的Braak III期或更大的患者进步认知能力下降导致死亡(托姆et al。,2011年)。

年龄是一个重要因素为τ沉积(Braaket al。,2013年),因此我们研究一群在手术时间在50到65年,比预期的更年轻的零星的阿尔茨海默病的典型发病年龄。事后框架的一项研究发现一致的τ病理学的数量高于预期的年龄(托姆et al。,2011年)。我们观察到τ病理学在几乎所有情况下弱正相关年龄手术和τ时负担之间建议年龄是一个重要的,但不是唯一因素τ积累。二次广义的历史癫痫是唯一临床因素显示统计学意义与τ负担,这将支持发作的异常活动的假设导致epilepsy-associated tauopathy。但我们觉得,generalzed癫痫发作的频率之间的相关性和τ负担将提供一种更健壮的文献分析和更好地反映在癫痫(可怜的认知结果Elgeret al。,2004年)。我们没有确定一个明确的其他临床特征之间的关系进行了分析包括癫痫和癫痫的持续时间与发病年龄过度磷酸化τ负担。我们观察到更大的下降意味着口头记忆与左侧颞叶切除术,尽管没有统计学意义,与文献一致(汤普森et al。,2015年)。缺乏明确的关系则切除和口头记忆衰退可能解释为非典型的语言优势和cross-dominance记录发生更频繁的癫痫患者(施普林格et al。,1999年;迪杰斯特拉和兽医,2013)或由于低数量的半球切除术在这项研究。可靠的临床危险因素影响过度磷酸化τ沉积需要制定预防策略。

阿尔茨海默病的诊断9年post-temporal叶切除术的病人τ负担最高的说明了可能的长期影响τ病理认知能力下降。尽管沉重的病理τ负担手术时,病人有细微精神状态检查保存(MMSE) 6年术后前显著下降(匹兹堡化合物B) PiB-PET扫描,显示平均age-controlled范围内淀粉样蛋白沉积。长期随访的情况下需要全面调查τ病理学的影响。

我们的发现的重要性是τ的示范在老年病人的大脑病理学框架耐火手术与术后认知功能减退的相关性。颞叶切除术并不与框架耐火材料广泛提供给老年患者,且仅在最近一段时间我们越来越关注的生理年龄比实际年龄当考虑候选人手术。分析老年人与病理相关的“实时”neuropsychometry评估认知能力下降在一定程度上解释了低数量的情况下分析了但是是本研究的一个独特的方面。手术在老年人的大脑已经被τ病理可能加速小补充储备容量的下降。我们的研究表明,癫痫应该被添加到增加频谱紊乱的τ病理可能不是特征,然而反映潜在的神经退化和认知能力下降,包括帕金森病、运动神经元疾病,最近,亨廷顿氏舞蹈症(沃尔夫,2012;Vuonoet al。,2015年)。

我们的研究是有限的,我们只有检查颞叶组织,这是在手术切除,没有整个大脑进行病理分析。我们创建了一个新的τ病理评分系统内颞叶,用于有限的组织。Braak分段比较,同样受限于可用切除组织,我们使用控制数据从大型出版事后系列从一个正常的老化,non-epilepsy人口(Braaket al。,2011年);然而,这可能是困惑如果τ框架模式不遵循Braak分布。我们也承认,我们没有排除进步神经元损失的影响(造成癫痫)群组认知能力下降的一个因素。临床资料,如广义癫痫发作的频率和头部受伤,没有一直和一个潜在的方法来收集这些信息可能是有效的。此外,调查的影响MAPT单和APOE地位的认知能力下降的速度会是有用的探索潜在的遗传因素。

总之,我们将展示一种病理作用的参与τ框架认知能力下降的临床表现。我们描述不同寻常的τ病理学,这可能与CTE或代表一个epilepsy-specific tauopathy。还需要进一步的研究来阐明的确切机制τ病理学,这可能会导致新方法诊断和治疗颞叶癫痫认知能力的下降。

确认

我们感谢德里克Marsdon神经病理学他的帮助。

资金

这项工作是由英国医学研究理事会(格兰特先生/ JO127OX / 1)。这项工作是在UCLH /伦敦接受资金的比例从卫生部NIHR生物医学研究中心资助计划。Z.M.收到资金从欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)根据EPITARGET赠款协议,# 602102。大脑癫痫协会和组织银行伦敦大学由癫痫协会。

补充材料

补充材料可在大脑网上。

缩写

缩写
• CTE

  慢性创伤性脑病

• 海关

  海马硬化

• 框架

  颞叶癫痫

引用

作者指出