https://orcid.org/0000 - 0003 - 2705 - 9224
数据
文摘
方法
我们进行了个体患者数据(IPD)的荟萃分析住院患者神经COVID-19疾病,使用标准病例定义。我们邀请了作者的研究从第一波大流行,加上临床医生在全球COVID-Neuro网络未发表的数据,作出贡献。我们分析功能预后不良(中度到重度残疾或死亡,3到6规模改良Rankin)使用多变量模型。
结果
我们包括83名研究(31未出版)为1979年提供IPD COVID-19和急性最近诊断为神经系统疾病患者。脑病(978名(49%)患者)和脑血管事件(506[26%])是最常见的诊断。呼吸道和系统性症状之前在93%的患者神经功能;住院后三分之一发达的神经系统疾病。一个贫穷的结果是更常见的患者脑血管事件(76%(95%可信区间67 - 82)),比脑病(54% [42 - 65])。重症监护使用高(38%[35-41])总的来说,和在脑血管病人也更大。脑血管,但不是脑病患者,可怜的结果的风险因素包括呼吸困难入院时和高架肺动脉栓塞。总的来说,30天死亡率为30%[新]。患者的死亡风险相对较低的世卫组织欧洲区域。
引用:辛格B,兰特年代,Cividini年代,·jw,古德温LC,本杰明L, et al .(2022)预后的指标和结果住院COVID-19患者神经系统疾病:个体患者数据的荟萃分析。《公共科学图书馆•综合》17 (6):e0263595。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263595
编辑器:帕特里夏·t·Bozza Fundacao Oswaldo Cruz,巴西
收到:2021年10月14日;接受:2022年1月21日;发表:2022年6月2日
这是一个开放的,自由的版权,并可自由复制,分发,传播,修改,建立或由任何人任何合法目的使用。下是可用的工作Creative Commons CC0公共领域奉献。
数据可用性:在纸和它的所有相关数据支持信息文件。
资助:这项研究是由英国医学研究理事会的全球努力COVID-19计划(先生/ V033441/1) (https://mrc.ukri.org/);英国国家卫生研究所(NIHR)资助的急性脑感染全球卫生研究小组(17/63/110)(https://www.nihr.ac.uk/);NIHR健康保护研究单位在新兴和人畜共患传染病(NIHR200907),利物浦大学与英国公共卫生合作(检),与利物浦热带医学学院和牛津大学(批准号。- hpu - 1112 - 10117和NIHR200907)。188金宝慱官网下载这些赠款授予TS。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。
利益冲突:TS是数据安全监测委员会的一部分研究的评估候选人埃博拉病毒疫苗的安全性和免疫原性的儿童——GSK3390107A (ChAd3 EBO-Z)疫苗;他是一个小组的成员Covid-19疫苗利益风险专家工作组的药品和医疗监管机构(英国);他是一名COVID-19疗法顾问团英国卫生部与社会关怀;他的椅子/主席COVID-19快速反应和滚动资金计划,支持发展的Oxford-AstraZeneca COVID-19疫苗。此外,所罗门博士细菌性脑膜炎的诊断测试,根据血液测试,申请专利未决。
介绍
2019年12月以来首次报道患者,COVID-19大流行已在全球范围内传播,引起2.25亿多例,超过450万人死亡(1]。SARS-CoV-2病毒主要引起呼吸道疾病,虽然神经表现也报告了在大流行早期,包括急性脑血管事件,其他中央和外周神经系统疾病(2]。现在有很多这样的报道,但他们使用标准化的病例定义,详细的临床和诊断评估有多种多样,制作比较困难;临床结果和预后因素往往不为特征。几个荟萃分析也已发表(3- - - - - -8),但考虑到他们都是基于这些原始报告,图纸确定的结论是具有挑战性的。2020年7月我们出版标准化神经COVID-19疾病的病例定义2),包括评估证据的力量为他们联系SARS-CoV-2感染,应用渐增(2,9- - - - - -11]。使用这个框架和相关数据的工具,我们已经进行了个体患者数据(IPD)神经COVID-19疾病患者的荟萃分析全球第一波。我们旨在首先描述频谱的神经系统疾病住院COVID-19患者使用统一的方法标准化病例定义;其次,描述临床结果;第三,调查与贫穷相关的因素的结果;最后,观察急性神经疾病的频率定义为所有住院的比例COVID-19病人。协议注册前瞻性的普洛斯彼罗注册(CRD42020196542)。
方法
搜索策略和选择标准
我们搜索以下来源文章发表在2020年1月1日和2020年7月3日,没有语言的限制:PubMed和斯高帕斯;预印本服务器medRxiv和SSRN(社会科学研究网);和大脑感染全球COVID-Neuro资源和神经病学杂志》上的神经外科和精神病学“COVID-19神经病学和神经精神病学”博客。首页我们使用指定搜索条件为每个数据库(S1表根据需要修改S1附录)。我们采用以下研究然后个别病人入选标准:1)住院患者的年龄;2)诊断为COVID-19;和3)急性发作的神经症状,而不是解释完全由一个既存状况(如慢性神经系统疾病进展),与神经系统疾病分类根据我们预定义综合症(2),或定义其他神经或神经精神病学的诊断。出现神经系统症状可能是住院之前或之后。我们排除了研究没有原始数据报告,病人报告说,没有住院,或给了足够的信息。我们选择了摘要和全文获得潜在的合格的研究。比较我们的IPD荟萃分析的结果与其他系统的评论,荟萃分析和主要研究,包括证据来自全球第二波后,我们使用相同的搜索策略来获取文章30th2021年9月。
数据提取和处理
我们邀请的作者已发表的研究,和大脑的COVID-Neuro网络成员感染全球计划,通过提供IPD参与。贡献者确保当地伦理、监管和数据共享协议。我们设计和试验了一个标准的数据收集工具早在大流行(S2附录,部分1 - 3)。细节包括人口、并发症和入院前药物;COVID-19临床特征,包括“典型”COVID-19症状咳嗽、发烧和呼吸困难(patient-reported或clinician-assessed),后者被认为是一个代理的COVID-19严重性(氧气使用和通风没有选择代理,因为访问这些变化在大流行早期,尽管这些数据也收集);调查结果,包括PCR(如果积极与循环阈值)和抗体检测在血液和脑脊液(CSF) SARS-CoV-2,鞘内生产的证据;COVID-19疾病严重程度定义由世界卫生组织(世卫组织)(12]:神经功能和诊断;COVID-19和神经系统疾病之间联系的证据使用预定义的标准(S2附录,3.3节)2];典型的和神经COVID-19症状出现日期(包括症状,神经系统诊断的一部分),住院和出院;治疗COVID-19(包括最大氧或呼吸支持)和神经系统疾病;进入重症监护,需要侵入性通风,死亡,和修改兰金(夫人)得分在放电规模。我们没有收集数据没有神经系统疾病患者。
提交的数据集是由至少两个清洗和加工人员临床评论者从核心团队。这是为了协调数据记录在研究按照预定义的变量类型,描述和定义;完全缺失的领域的细节透露其他数据集;和澄清边远,意想不到的或残留在必要时丢失数据和贡献者。如果一个贡献者无法协调他们的数据与我们的格式,我们允许原始研究数据与相应的数据共享代码字典;这些数据是由一位评论家提取,然后检查完全通过使用一个方法第二个审稿人标准化试点和频繁的团队讨论。
质量评估
我们设计和试验了一个定制的工具分类研究设计(S1无花果S1附录)和评估质量的研究使用一个适当的建立评估工具:病例报告和案例系列我们使用了乔安娜·布里格斯研究所(JBI)关键的评估工具13,14];病例对照、队列和横断面研究中,我们使用Newcastle-Ottawa规模(NOS) [15,16]。两个独立的评论家评价和评估IPD的质量研究,通过共识与分歧解决或参与的第三个审稿人。
的神经系统疾病
神经综合征的诊断是由贡献者和检查评论者使用标准化的病例定义和诊断水平(S2附录,3.2节)2]。预定义的症候群的诊断包括脑病、脑炎、脑膜炎、骨髓炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和脑血管事件(包括中风、血管炎和脑静脉窦血栓形成)。脑病的定义(包括谵妄、昏迷、亚综合征谵妄和其他脑病不归类为精神错乱或昏迷,每个定义为每十个社会的建议),并结合了脑炎的主要亚组分析的目的(17]。脑病组的二次分析不包括脑炎患者,他们可能有不同的病理生理机制,所以不同的结果。我们还包括格林-巴利综合征(GBS)患者和变异,神经根病,颅神经病变、周围神经病变、肌病、肌炎。患者诊断以外的预定义的标准被归类为“其他神经的演讲”。
统计分析
我们使用了一个有序逻辑回归模型与随机效应考虑到集群内的研究,和累积链接函数估计日志的累积概率以上每个类别,夫人对所有研究系统为病人提供夫人。我们为任何神经综合症患者拟合模型,然后最大的子组:脑血管事件和脑病。确定因素与不良的结果,3到6的夫人,我们第一次安装单变量模型使用协变量的列表。然后,我们这些协变量调整的一个预定义的子集,我们认为重要的潜在的混杂因素,在多变量逻辑回归模型(S2表S1附录)。
死亡率分析使用kaplan meier生存曲线和边际使用健壮的三明治Cox回归模型协方差估计占个人在每个聚类研究。结果与竞争风险(需要重症监护,长度在急救护理和住院的长度),感兴趣的事件的累积发病率曲线的存在竞争事件(死亡)估计,和subdistribution危害集群数据模型使用由周et al。(描述的方法18]。对死亡率和需要重症监护(即进入重症监护或收到入侵通风),一组预定义的危险因素探讨了在单变量回归模型以及多变量模型来调整混杂因素(S2表S1附录)。我们使用了5%的显著性水平。在因果分析,我们比较死亡率和需要重症监护估计之间的两个最大的子组,脑病,和脑血管事件,使用生存率较(死亡率)和灰色的测试(重症监护病房)。因果灵敏度分析我们整个脑病相比较小的子群的子群脑病患者,排除那些脑炎的诊断。
最后,我们使用队列和横断面研究提供验证数据总数的患者住院COVID-19在各自的中心,估计COVID-19比例合并神经系统疾病患者。通过检验的研究协议、报告和其他贡献者所提供的信息,我们确保用于屏幕的方法,包括参与者、选择和定义分母是类似研究进行荟萃分析。
结果与讨论
研究选择和IPD获得
我们确定了4092条记录的数据库搜索。进一步筛选这些和添加64条记录后预印本服务器和引用列表,包括413年发表的研究(图1)。我们联系了所有研究的作者,收回128份,共收到了85个回复IPD研究数据集(2505例),包括54发表的研究,和31个未发表的研究由全球COVID-Neuro网络合作者,其中5家现在已经出版。两项研究(143例)被排除在外,因为他们不符合入选标准。入选标准应用于个体患者的立场时83年的研究中,383名患者被排除在外,留下1979名患者进行了分析(图1)。
IPD =个体患者数据。
包括研究的特点
83年研究的化妆在S3中总结表S1附录。病例系列占大多数的研究(61(73%)的研究中,1049名患者);26(31%)研究前瞻性收集数据;患者住院在101网站;75项研究包括成人患者(1844名(93%)患者);1179名(60%)患者是男性;和大多数人60岁及以上(图2)。19(23%)的研究报道从低收入或中等收入国家(LMICs);64名(77%)来自高收入国家(嗝)。大多数研究报告(53[64%])来自世卫组织欧洲区域;16(19%)从美洲区域;地中海东部8 (10%);三个西太平洋区域(4%);两个(2%)东南亚区域;和一个非洲地区(S4表(1%)S1附录)。图2 b显示年龄由世卫组织类的分布地区和世界银行收入群体。包括研究显示在的位置图3。11 83年的研究中,所有患者在ICU;17项研究没有对ICU患者;和55研究包括一些病人在ICU。质量评估对所有研究进行如上所述。大多数病例报告和案例系列高在大多数领域方法学质量评估:11 12个案例报告的一个回答“是”的强制性域1到6;和大多数情况下系列积极回应了域1、3和6 - 9各自的JBI评估尺度。队列和横断面研究低质量在几个领域看到S5表(完整的评估S1附录)。
世卫组织各区域用不同的颜色表示。国家从我们收到了IPD是描绘更暗一点。国家名称与数字的病人IPD显示在框中,按地区分组。
光谱COVID-19患者的神经系统疾病
首先,我们看了神经系统疾病患者中观察到的光谱COVID-19 (表1)。从83年开始研究,共有1979名患者有一个综合征或特定神经诊断。最常报道的症状是脑病(978[49%])和脑血管事件(506 [26%]);其他重要的症状包括嗅觉或味觉障碍(13%),周围神经病变(6%),GBS(3%)和神经精神障碍(2.5%)。不到1%据报道脑膜炎,亚当,骨髓炎,脊神经根炎、肌炎。1027患者两个日期,时间中位数从典型的COVID-19症状出现神经系统症状的发作是5天(IQR经历)。脑病患者,这是5天(差1 - 10);7天,为脑血管事件(差0-15);周围神经病变,13天(IQR上皮);和GBS, 12天(IQR 7-22)。 Of 807 patients for whom the dates of neurological symptom onset and admission were available, 532 (66%) had neurological symptom onset before the admission to hospital, and 275 (34%) after. This varied by neurological diagnosis: while a similar proportion of patients with encephalopathy (66%) and cerebrovascular events (68%) had neurological features at or before admission, the corresponding proportion was 77% for GBS and 38% for other peripheral neuropathy. The majority of patients (93% [1849/1979] of all patients; 95% [932/978] of the encephalopathy subgroup; 89% [450/506] of the cerebrovascular subgroup) had confirmation of COVID-19 by PCR of a respiratory sample for SARS-CoV-2. Two with myelitis had virus detected in the CSF by PCR; no patient had antibody detected in the CSF. The remaining 7% were either cases confirmed by antibody testing, or clinically probable or suspected cases, based on our prescribed definitions (S3.1 Table in S2 Appendix).
总的来说,887年(45%)的1979名患者有严重或关键COVID-19,按定义;这个比例是相似的脑病(47%[457/978])和脑血管事件(51%[260/506])子组(图2 c和S6表S1附录)。典型COVID-19症状出现在747年入学前807名患者(93%)。
978例(49%)脑病病例被报道在61年的研究中,其中161(16%)的978名患者谵妄,37(4%)已经昏迷,和92年(9%)可能或确诊脑炎;688 978(70%)的功能的脑病,但不符合上述标准子类型被描述为“其他脑病”,否则不定义。的506例(26%)患者脑血管事件,308人(61%)有一个缺血性中风,90(18%)的506出血性中风,2(0.4%)血管炎,106(21%)另一个脑血管事件(表1)。这506个患者中,90%(454 506)神经影像,告知诊断。
根据我们的定义之间的关联强度的证据SARS-CoV-2感染和神经系统疾病的发展(S2附录,3.3节),只有两个病人确认关联脊髓炎标准会见了积极SARS-CoV-2脑脊液PCR试验。大多数病人被定义为可能的神经系统疾病之间的联系和COVID-19:适用于792(96%)的826例脑病或脑炎。大多数患者脑血管事件来说,这一评估可以被划分可能而不是可能的协会(362年,454年[80%])由于其他预定义的血管危险因素的存在。更完整的细节的力量之间的联系提供了神经系统疾病和感染的病人S8表S1附录。4个(5%)的83个研究包括所有连续神经COVID-19疾病患者在一个给定的医院或地区(S10表S1附录)。两脑病是最常见,占50%,76%的患者,两脑血管疾病成为主流(64%)。
结果
可怜的结果(中度到重度残疾或死亡,3 - 6)夫人被记录为50% (95% CI 41-59)的1052名患者在73年研究报告系统的夫人,调整后为集群内研究(表2)。没有症状的预测概率放电(0)夫人被估计为7%。表2显示每个夫人分数为413的概率性脑病患者和326例脑血管事件,为谁得分夫人是可用的。有更高的概率的一个贫穷的结果对脑血管病人(76%(95%可信区间67 - 82)),比脑病患者(54% [95% CI 42 - 65])。原油在30天内死亡的概率(图4从kaplan meier)估计分析30% (95% CI新)对于所有1745名患者来说,结果是可用的和脑病和脑血管子组之间没有显著性差异。1428年患者足够的数据,需要重症监护的原油累积发生率为38% (95% CI 35-41; 30天图4 b);这是对脑血管病人更高(47%(95%置信区间CI 41-53);368名患者)比脑病患者(38%(95%置信区间CI 34-42);617例;灰色的测试p = 0.03)。30天出院的累积发生率为55% (95% CI 53-58;图4 d)和子组之间没有显著差异。结果以外的脑病组患者诊断为脑炎都类似于整个脑病组(S9表的结果S1附录)。
1。这些数据显示分析的结果对整个IPD数据库(即。,patients with any neurological disease diagnosis), and other than for A, the analyses use death as a competing risk. 2. A total of 1745 patients were included in this analysis. Of the 1979, 115 had no dates; 14 patients had no hospital admission date; 9 dead patients had no date of death; 88 alive patients had no discharge date; it was unknown if 8 patients were dead or alive. For time to death, individuals that were alive at discharge or last follow-up were censored. 3. This analysis uses date of hospital admission as day 0. A total of 1428 patients were included in this analysis: 404 patients had no dates; 17 had no hospital admission date; 123 (23 dead; 100 alive) patients had neither the date of admission to critical care or the date of commencement of invasive ventilation; 7 patients only had a hospital admission date, but it was unknown if they were dead or alive. For time to critical care admission, individuals who were alive at discharge or last follow-up and had not been admitted to intensive care were censored. Individuals who died without receiving critical care or invasive ventilation were treated as competing events in a competing risks analysis. 4. This analysis uses date of critical care admission as day 0. A total of 486 patients who were admitted critical care were included in this analysis: 1482 patients had no date of admission to critical care; 5 dead patients had no death date; 5 alive patients had no hospital discharge date; there were no dates for 1 patient. 5. For discharge from critical care, individuals that were alive and not yet discharged at last follow-up were censored. Individuals that died after admission to intensive care were treated as competing events in a competing risks analysis. 10. For length of hospital stay, individuals that were alive and not yet discharged at last follow-up were censored. Individuals that died were treated as competing events in a competing risks analysis.
临床结果的相关因素
在多变量分析中,在调整了潜在的混杂因素(S3表S1附录),我们发现几个因素与贫穷相关的结果(即高分数夫人出院)(表3)。对于任何神经患者诊断,这些是:年龄(比值比(或)15.3 (95% CI 7.7 - -30.5),随着年龄增长);预先存在的痴呆(2.6 [1.2—-5.7]);呼吸困难入院时(1.7 [1.1—-2.4]);严重高初始浓度血肺动脉栓塞(或2.5 (1.4 - -4.6)> 3000 ng / mL与< 500 ng / mL);在入学和皮质类固醇使用(2.8 [1.8—-4.3])。脑病子群的重要因素对多变量分析与一个贫穷的结果是:年龄(或5.4 (95% CI 1.4 - -20.7) 70 - 79年;或12.2(2.8 - -53.0)≥80年);皮质类固醇治疗在医院(3.6 [1.5—-8.9]);在医院抗凝(3.1 [1.3—-7.4]); and low initial lymphocyte count (OR 0.4 [0.2–0.9] for normal or high lymphocyte count). For patients with cerebrovascular events, the following were significant: age (OR 3.7 [1.2–11.2] for 60–69 years; OR 4.53 [1.59–12.9] for 70–79 years; OR 6.7 [2.2–20.7] for ≥80 years); elevated D-dimer (OR 2.8 [1.3–6.2] for 500-3000ng/mL; OR 3.5 [1.3–9.7] for ≥3000ng/mL); breathlessness on admission (OR 2.8 [1.4–5.5]); and corticosteroid use during admission (OR 4.8 [1.9–11.9]). For patients with cerebrovascular events, being in the WHO African/Eastern Mediterranean region was associated with a poor outcome relative to the WHO European region (OR 4.4 [1.4–14.4]), whereas being in the Southeast Asia/Western Pacific region was associated with a better outcome relative to the European region (OR 0.2 [0.1–0.9]).
患者的死亡风险任何神经系统疾病被发现是与年龄有关,痴呆,呼吸困难在演讲中,皮质类固醇使用在医院,世卫组织区域(所有地区与欧洲相比更高)和世界银行收入群体对低收入和中低收入国家(高),在多变量模型(调整了混杂因素后表4)。脑病患者,年龄,痴呆,皮质类固醇使用在医院,世卫组织区域和世界银行收入组显著调整了混杂因素后。调整多变量模型对脑血管患者发现一个重要的协会的死亡风险增加,淋巴细胞计数低,皮质类固醇治疗,和世卫组织区域,而抗凝剂使用在医院被保护。
多变量回归分析发现统计学意义与雄性需要重症监护,呼吸困难在演讲中,已有的老年痴呆症或糖尿病,c反应蛋白增加,肺动脉栓塞升高,抗凝剂使用,使用皮质类固醇,地区收入和世界银行集团(表5)。脑病组拟合模型后,需要重症监护的显著增加风险被发现年龄(≥80岁)、肥胖、痴呆,呼吸困难,CRP升高和肺动脉栓塞,使用皮质类固醇,地区,世界银行收入群体。在脑血管事件子群,预先存在的心脏疾病或痴呆,皮质类固醇治疗医院,收入群体和地区重大调整了混杂因素后。
神经COVID-19患者疾病的比例
8的83项研究包括神经系统的总数和其他住院COVID-19病人,承认在一个指定的时间段,以类似的方式可以分析。五是系列。图5说明,总体来看,7.8% (95% CI 1.6 - -31.2)的住院COVID-19患者神经系统疾病。我的2统计显示高度的统计研究(100%)之间的异质性。总结了研究贡献数据S11表S1附录。当一项研究,其中包括患者承认社区隔离设施以及医院,被排除在敏感性分析(S2无花果S1附录),混合比例的住院COVID-19患者神经系统疾病为14.7% (95% CI 4.7 - -37.8;我298%)。
神经系统疾病=神经COVID-19疾病患者的数量。所有COVID-19 COVID-19 =数量的患者疾病住院在同一中心在同一时期。
讨论
COVID-19流行病的爆发以来,已经有大量的研究报道相关的神经系统疾病,最初没有使用标准化的病例定义,通常仍然没有详细的临床和诊断评估、预后标记的调查和临床结果。在某种程度上,这反映了学习的困难一个新的传染性很强的疾病,被淹没的健康服务,加上欲望迅速发布重要信息(2]。几个荟萃分析现在也已经公布根据这些原始报告(3- - - - - -8),但他们可能不准确捕捉真正的临床情况,给出原始数据的局限性。
2020年7月,我们出版标准化神经COVID-19疾病的病例定义2),包括评估证据强度的一个协会,和修改,通过全球Covid-19神经研究联盟和世界卫生组织(19]。因此我们决定执行IPD荟萃分析发表和未发表的数据从病人入院的第一波大流行期间,使用这些病例定义和标准化的数据收集工具。到目前为止,没有其他出版的荟萃分析包括IPD多个预定义的神经诊断,虽然一个大型综合数据分析两组患者的神经COVID-19和第三个有或没有神经系统疾病(20.]。我们收到了1979名患者的数据提供从83年开始研究最初出版的(包括31个)。大多数先前的系统评价描述的症状和诊断,一些估计COVID-19病人的比例发展神经系统疾病。在这里,我们专注于神经系统疾病的详细描述,结果,一个不良预后的危险因素。后者尤其重要神经学家和其他医院专家照顾这些病人。我们也世卫组织各区域和世界银行收入群体相比,开始思考在全球社会差异的结果。
的神经系统症状最常见的是脑病(49%),包括脑炎、昏迷、谵妄,和脑血管事件(26%),主要是缺血性中风(表1)。也有很多患者嗅觉或味觉障碍(19%),和一些与周围神经病变(6%),GBS(3%)和神经精神障碍(2.5%)。脑血管病例定义工作相对较好分类的病人。脑病定义工作不那么有35%的病人被归入“其他脑病”,因为他们没有适应谵妄的主要类别,昏迷和脑炎;虽然已经有相当大的争论脑病病例定义在神经学、老年和精神病社区(首页10,21,22)这些结果表明临床医师可能不熟悉的定义,或者他们可能需要进一步修订。脑病可能沉淀由许多不同的因素,在不同的疾病,这种综合征的临床特征的光谱可以简洁分类一个挑战。疑似谵妄患者的评估我们的研究是由临床医生、指导下的变量包含在我们的数据收集形式;现有的工具,如CAM-ICU 4或AMT-4也可以用来量化神经认知功能详细。预计其他因素可以影响在意识层面上,认知,和行为,我们也收集数据对大脑成像和住院期间使用催眠和抗焦虑的药物。对于大多数脑炎患者病原学的链接SARS-CoV-2被列为“可能”或“可能”,因为没有病毒检测CSF。这与单纯疱疹病毒脑炎病毒经常发现,有明显炎症改变大脑成像或尸检。一年多的大流行,我们现在知道,病毒检测脑脊液中是极其罕见的,和病例定义应该被提炼反映这一点,也许方法肠病毒71后,也会导致严重的脑部疾病与炎症变化尽管CSF(病毒很少被发现23,24]。值得注意的是,两个脊髓炎患者CSF病毒检测;我们没有这个测试的PCR循环阈值,但鉴于管理真正证实病毒脊髓炎的影响,这一发现应严格执行PCR证实了SARS-CoV-2 CSF的骨髓炎患者并发或最近COVID-19,或大流行期间波。
在以前的系统评价脑病和脑血管疾病是最常见的神经系统演示,尽管这是最重要的不同25- - - - - -29日]。这可能反映了不同的研究群体和案例定义。甚至连续分析的四个研究招募了神经病人,在哪里我们可以严格的病例定义适用于个体患者数据,两项研究有优势的患者脑血管事件和其他两个有多数脑病患者(S10表S1附录)。这些差异可能来自于不同的方法筛查并包含COVID-19住院患者神经系统症状。在我们的数据库总体来说,我们发现脑病报告大约一半的病人,和中风大约四分之一。这类似于一个更大的潜在的一系列606年纽约没有神经病人,发现脑病在50%和中风的14%30.]。另一个最近的研究结合COVID-19和神经系统疾病病人登记报告脑病在49%,和中风在6% (20.]。
大约一半的1052患者神经COVID-19疾病和夫人分数可用在出院一个贫穷的结果,由夫人得分3 - 6(中度到重度残疾或死亡;表2);比例是在那些与脑血管事件(76%)高于脑病(54%),这主要是由那些死亡(33%和17%)。我们的研究结果表明通过患者的残疾程度COVID-19和神经系统疾病;最近的一份报告在英国英国住院病人ISARIC-4C研究发现,功能结果在那些相比与其他神经系统并发症严重但non-neurological COVID-19并发症(31日]。在另一项研究中,住院死亡的调整优势比为5.99(95%置信区间:4.33—-8.28)对于任何神经体征和/或症状相比,尽管优势比为脑病大于中风(20.]。
夫人设计了中风,虽然它不是特别可靠的脑损伤,导致认知障碍(32),它仍然是广泛应用于这一群体。未来的研究神经系统残疾应该使用更一般的结果得分如格拉斯哥结果同样简单的管理和规模可能更好的捕捉神经精神症状的影响(33]。临床医生不失明患者神经疾病的时候夫人评估,但是结果测量是明确定义的。变量时间放电(此时夫人计算)可能影响我们的结果,当我们不占这个多变量模型。
总体来看,30%的1745患者神经系统的结果信息已经死了30天,这是高于死亡率大约25%报告的所有分析住院COVID-19病人来自北美、欧洲和中国34,35]。我们的高死亡率是按照ISARIC-4C研究的报告,发现患者神经COVID-19并发症(尤其是脑膜炎、脑炎、癫痫发作或中风)的风险增加死亡率(31日]。前一个系统回顾神经系统疾病患者的报道更低的死亡率为10%,但这项研究可能包括non-hospitalised患者神经系统症状,如头痛(3]。近40%的病人需要重症监护的脑血管事件(高于脑病患者)。没有以前的系统评价神经COVID-19病人meta-analysed这些结果,虽然在ISARIC-4C研究中,22%的人有神经系统并发症急救护理与整体(14%的患者相比31日]。大约一半的神经COVID-19需要重症监护的病人支持仍然需要在30天。虽然我们没有一个对照组,这是大大超过在发表的研究报告了所有COVID-19患者在重症监护:12天在英国一家大型队列研究(36荟萃分析[],8天37]。45%的病人在30天仍在医院。虽然以前的系统评价神经COVID-19不报告,我们估计出现的时间比研究报告所有住院COVID-19病人:中位数的长度是12天呆在法国一项研究的1321名患者(38,8天在德国(2005名患者39集体]我们的结果在重症监护的必要性和持续时间,住院时间,和病人结果凸显了重要神经COVID-19疾病负担在医疗保健资源,相比之下,COVID-19疾病作为一个整体。急性COVID-19神经症状和结果也是一个新兴的和重要的问题,尽管长期数据没有可供我们调查这个40]。
我们发现年龄和疾病严重程度的标记包括呼吸困难和高架肺动脉栓塞与贫穷有关结果在所有患者神经系统疾病(表3)。这些相同的因素也很重要的子群与脑血管事件,但不是那些脑病。这是按照早前的一份报道ISARIC-4C脑病患者的研究表明,有或没有典型COVID-19症状,有较高的死亡率(41]。低初始淋巴细胞计数是脑病患者预后不良,已被证明在荟萃分析超过10000患者COVID-19 [42]。其他生物标记显示在COVID-19通常是重要的,如中性粒细胞和血小板计数、无法获得始终为我们的患者(43]。
皮质类固醇使用在医院被关联到一个更糟的结果在所有神经病人,以及脑血管和脑病组(表3)。这可能是由于临床医生更倾向于使用糖皮质激素在这些严重疾病患者。抗凝使用在医院也关联到一个更糟的结果在脑病患者,但有趣的是,这是降低患者脑血管事件(死亡的危险表4),表明它可能在这些患者是有益的。进一步的工作是要了解COVID-19中风患者的抗凝作用。虽然这些变量可能是容易不朽的时间偏差,这是不太可能影响研究结果值得注意的是,这些药物通常开始招生。
尽管国际比较并不是我们研究的主要目的,我们可以开始探索结果不同区域之间的差异,和世界银行收入群体。我们发现与神经COVID-19患者相比世卫组织欧洲区域,其他区域有更高的死亡风险比(表4);病人的风险比也高低收入和中等收入国家和高收入国家(嗝)相比,尽管广泛的置信区间,反映出更少的病人在低收入类别。不同的分数也见过夫人跨区域(表3),但是只有在脑血管疾病患者和广泛的置信区间。虽然这些只是初步数据,这些差异可能反映了更广泛的公共卫生的方法和能力在不同的国家44]。还需要进一步的大规模的研究包括中低收入国家的要求来调查这些潜在的结果。
虽然我们应用标准病例定义(S2附录,第三节)和合格标准IPD数据库,最初的研究或病例系列已经进行了使用不同的协议,和许多小而没有捕获所有患者神经系统疾病,可能导致选择性偏差。然而,47%的患者从横断面和队列研究和案例系列跨多个质量评估领域的得分高。我们捕获的新方法通过全球Covid-Neuro网络未发表的数据意味着我们包括患者,尤其是来自中低收入国家的要求,原本不被包含在出版物中,从而提高可访问性和股票(S4表S1附录)。尽管如此,只是6(7%)的83个研究提供42(2%)总数的1979名患者来自低收入和中低收入国家。只有2%的患者是儿童。这可能反映出某种程度的残余选择性偏差,尽管不依赖发表文学作品。最后,尽管使用预定义的风险和干扰因素的多变量分析,协会不等于因果关系;确定这些需要进一步的研究。
结论
我们已经表明,脑病和中风是最常报道COVID-19神经症状,后者有更糟糕的结果,判断的近40%的病人需要重症监护,太太和负担的长期重症监护和住院高于其他住院COVID-19病人。标记的呼吸困难和高架肺动脉栓塞等疾病严重程度与贫穷有关脑血管事件的结果,但不是脑病患者,建议不同的疾病机制。对于三分之一的患者,住院后的神经症状开始,为干预提供一个潜在的窗口如果风险因素和神经系统疾病机制更好的理解。前瞻性病例对照研究在多个地区是谁需要更好地理解的因素导致神经COVID-19和指向潜在的干预措施。
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