由于呼吸道病毒感染神经病变
凯伦Bohmwald
尼古拉斯·m . s . Galvez
马里亚纳里奥斯
亚历克西斯·m·Kalergis- 1年研究所免疫学和免疫疗法(MIII), y Microbiologia Departamento de遗传分子,Facultad de Ciencias Biologicas,来自智利天主教大学,圣地亚哥,智利
- 2Departamento de Endocrinologia Facultad药物,来自智利天主教大学,圣地亚哥,智利
中枢神经系统(CNS)感染是最重要的公共卫生问题之一,通常病人表现出神经系统后遗症。通常,中枢神经系统疾病是由已知的亲神经的病毒引起,如麻疹病毒(MV),疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV),等等。然而,如今呼吸道病毒把自己相关的代理负责中枢神经系统疾病。在这些神经病理病毒是人类呼吸道合胞体病毒(hRSV)流感病毒(IV),冠状病毒(x)和人类metapneumovirus (hMPV)。这些病毒代理每年急性呼吸道感染的主要原因也影响主要是5岁以下儿童和老人。最新的,一些报告所描述的呼吸道病毒感染与神经系统症状之间的关系。最常见的临床表现中描述这些病人发热或无热的癫痫,癫痫持续状态、脑病和脑炎。所有这些病毒中发现了脑脊液(CSF),这表明所有这些病原体,一旦进入肺部,可以扩散到全身各处,最终到达中枢神经系统。当前知识使用的机制和路由这些神经感染性病毒仍然稀缺。在本综述中,我们描述了最近的研究结果相关的神经系统并发症,随着数据的可能的入侵路线这些病毒在人类和各种对中枢神经系统的影响,在动物模型研究。
介绍
神经系统表现与呼吸道病毒感染有关
呼吸系统疾病引起的病毒代理最重要的公共卫生问题之一,每年他们负责高发病率和死亡率,主要的儿童、老人和免疫功能不全的个人(托尔伯特和美甲师,2010年;Tregoning和南部,2010年;英格伦et al ., 2011)。最常见的呼吸道病毒影响易感人口是人类orthopneumovirus-previously称为人类呼吸道合胞体病毒(hRSV)流感病毒(IV),冠状病毒(x)和人类metapneumovirus (hMPV;尼科尔斯et al ., 2008)。这些病毒的传播主要是通过接触污染物或悬挂液滴(库特et al ., 2018)。所有这些病毒共有的能力产生毛细支气管炎和肺炎,负责大量的住院治疗每一个冬季(尼科尔斯et al ., 2008;托尔伯特和美甲师,2010年;Tregoning和南部,2010年)。除了呼吸道感染,这些病毒与神经系统相关临床表现严重的患者发生呼吸道疾病(公诉和法诺,2005;螺旋et al ., 2010;公诉et al ., 2010;Desforges et al ., 2014 a;霍英东et al ., 2015;Algahtani et al ., 2016)。
通常,中枢神经系统(CNS)的入侵和随后的病理学研究更感染乙型脑炎病毒(JEV)造成的,水痘一带状疱疹病毒(带状疱疹),麻疹病毒(MV)和人类免疫缺陷病毒(HIV),其他(Koyuncu et al ., 2013)。如今,增加知识的兴趣特点和机制参与神经系统表现的涨幅。神经系统异常中发现严重呼吸道疾病患者临床症状的扩频,最报道发作(Niizuma et al ., 2014;李et al ., 2016),癫痫持续状态(斯威特曼et al ., 2005;Vehapoglu et al ., 2015)、脑病(公诉和法诺,2005;Mizuguchi et al ., 2007;Niizuma et al ., 2014;梅耶尔et al ., 2016)和脑炎(Ng et al ., 2001;Niizuma et al ., 2014;霍英东et al ., 2015;表1)。的影响中枢神经系统中的每个上述呼吸道病毒感染稍后将详细讨论。
表1。神经系统并发症和主要实验室结果与呼吸道病毒感染有关。
使用的入侵路线亲神经的病毒
对中枢神经系统的正常运转,维持体内平衡是至关重要的。,blood-CSF和血脑屏障发挥重要作用在保护自由通行的大脑的分子,病原体和细胞(McGavern康,2011)。血脑屏障(BBB)的第一道防线,阻止病原体进入大脑,由大脑微血管内皮,星形胶质细胞,周和细胞外基质(McGavern康,2011;Swanson McGavern, 2015 a)。重要的是,大脑微血管内皮细胞(BMECs)是一种细胞类型中发现重大BBB的比例;在这些细胞之间的紧密连接(TJ),控制屏障通透性(Koyuncu et al ., 2013;矿工和钻石,2016)。可以使用几个线路的中枢神经系统入侵病毒病原体,其中包括造血的线路的感染内皮或“特洛伊木马”机制和周围神经或嗅感觉神经元(McGavern康,2011;Swanson, McGavern 2015 b;达姆et al ., 2016)。
病毒对于造血的路线
最亲神经的原发感染后,病毒可以进入血液到达中枢神经系统,这一过程被称为病毒血症(Gonzalez-Scarano和泰勒,1987年)。一旦进入血液中,病毒可以通过transendothelial BBB的机制,这是transcytosis BMECs和周通过内吞作用的囊泡(孙et al ., 2014)。另一个transcellular条目是内皮细胞的感染方法,允许直接通过跨BBB (Koyuncu et al ., 2013;孙et al ., 2014)。此外,中断的BBB通透性不稳定套允许病毒进入大脑paracellular轮回方式(李et al ., 2015;Swanson, McGavern 2015 b)。这个事件是一个系统性感染的结果,释放炎症mediators-such细胞因子和chemokines-besides基质金属蛋白酶(MMP的;罗伊et al ., 2012)。最后,“特洛伊木马”机制包括感染的血液leucocytes-mainly单核细胞/ macrophages-which可以通过paracellular轮回路线,在渗透BBB到中枢神经系统(孙et al ., 2014)。
通过周围神经中枢神经系统病毒进入
有机体的正确工作需要不断的中枢神经系统和周围组织之间的沟通。在这个过程中,神经元发挥重要作用,因为这些细胞刺激活动周边器官,可以使用由病毒作为一个门进入中枢神经系统(Swanson, McGavern 2015 b)。神经元极化;这一特点使他们接收,处理和传输信号到其他细胞(Koyuncu et al ., 2013;Swanson McGavern, 2015 a)。有些病毒能感染和迁移的神经末梢可以感觉或运动(Swanson McGavern, 2015 a)。为此,病毒使用马达蛋白动力蛋白和kinesins-which负责顺行和逆行神经传输(Swanson, McGavern 2015 b)。
对于另一种路线是通过嗅觉神经元传输(Swanson, McGavern 2015 b)。这种途径是一个很好的机制来访问中枢神经系统病毒进入人体鼻内(Koyuncu et al ., 2013)。嗅觉神经的特殊性与鼻腔上皮在沟通和嗅球,中枢神经系统的网关(Koyuncu et al ., 2013;Swanson McGavern, 2015 a)。这条路线是由呼吸道病毒感染中枢神经系统常用的但不是唯一的一个,因为它将在本文稍后讨论。
人类呼吸道合胞体病毒(hRSV)
hRSV包膜,否定意思挑链RNA病毒,它属于Mononegavirales秩序和最近被分配到的Pneumoviridae家庭和Orthopneumovirus属(阿方索et al ., 2016;王et al ., 2018)。因此,这种病毒也被人类Orthopneumovirus最近更名,但对于这些刊物的目的,我们将作为hRSV引用它。主要研究最多和病态造成hRSV细支气管炎和肺炎(公诉et al ., 2010)。然而,在过去的几年中,肺外表现都与此相关病毒(Eisenhut 2006)。值得注意的是,有证据表明,有关hRSV感染疾病如心肌炎(埃斯波西托et al ., 2010)、低钠血症(汉娜et al ., 2003)、肝炎(麒麟et al ., 2013)和脑病(Ng et al ., 2001)。在华莱士和Zealley (1970)一项研究中,表现在儿童发热状态,发现hRSV,其感染与神经损伤有关。之后,卡佩尔et al。(1975)脑脊髓液中检测到病毒抗体(CSF)的患者遭受感染中枢神经系统的症状,如癫痫、抽搐和颈部僵硬(图1)。从这个报告中最重要的发现之一是,hRSV感染与神经系统异常,如脑炎(卡佩尔et al ., 1975)。
图1。人类呼吸道合胞体病毒(hRSV)利差从肺通过造血的中枢神经系统(CNS)路线改变当地的体内平衡。从肺部hRSV感染后,病毒传播到大脑的血性的路线。的il - 6水平升高,IL8 CCL2,亚兰和脑源性神经营养因子(BDNF)脑脊液(CSF)中发现了被感染的病人,以及抗体的检测病毒和病毒RNA。有人建议,hRSV能感染神经元;然而,这仅仅是报道在体外文化。
几年后,一个案例报告的三个早产儿住院hRSV-induced细支气管炎,也提出了神经系统异常(莫顿et al ., 1981)。尽管有这些发现,几年过去了,直到Hirayama et al。(1999)报道一个三岁小孩的情况与临床hRSV-positive共济失调的迹象。在脑脊液中,发现了大量的白细胞;然而,他们不能通过聚合酶链反应(PCR)检测hRSV。作者得出的结论是,这个孩子表现与小脑炎脑膜炎hRSV-infection (Hirayama et al ., 1999)。在2001年,Ng et al。(2001),进行了回顾性研究487例毛细支气管炎的临床数据hRSV感染进行了评估。这个分析的结果显示,1.8%的脑病的儿童表现出明显的临床症状,尤其是癫痫发作。另一个回顾性调查,评估226例检测到121 hRSV-positive和115 hSV-negative。在hRSV-positive人群中,大约6.6%的癫痫发作;然而,这个数字是相似的一个报道hRSV-negative队列(许思义et al ., 2004)。此外,发现19.8%的病人出现呼吸暂停,但没有发现差异相比hRSV-negative队列(许思义et al ., 2004)。重要的是,这些数据支持的想法是相关分析其他症状与hRSV仔细细支气管炎。
hRSV RNA的第一检测脑脊液中从一个四个月大的男孩因肺炎住院,高热惊厥(Zlateva和Van Ranst, 2004年;图1)。在这项研究中,作者能够识别hRSV株发现属于血清组B (Zlateva和Van Ranst, 2004年)。达到更好的理解hRSV-infection在中枢神经系统的影响,一个11个月大的男孩,能够展现出的脑脊液神经异常进行分析,评价细胞因子的贡献这一现象(欧泰克et al ., 2007)。结果表明增加CSF但不是血清中il - 6,这说明当地的效应,暗示,中枢神经系统细胞(星形胶质细胞和microglia-can这些细胞因子的来源(欧泰克et al ., 2007;图1)。此外,增加il - 6也发现三个案例的2岁以下的婴儿可以检测hRSV RNA-serogroup在CSF (川岛et al ., 2009;图1)。作者认为他们的结果支持的想法直接侵犯中枢神经系统的hRSV (川岛et al ., 2009)。有趣的是,同一组中发现另一群孩子感染hRSV病毒RNA的存在,这与低水平的TNF-αCSF (川岛et al ., 2012)。同时,大多数的病人显示增加几个趋化因子的生产这样的引发,CCL2,亚兰在这种疾病中可能发挥重要作用(川岛et al ., 2012;图1)。引起的脑病hRSV被归类在四个组:(1)代谢错误类型;(2)细胞激素风暴类型;(3)会引起类型;和(4)缺氧脑病(Morichi et al ., 2011)。代谢异常错误引起的脑病的大脑功能,可以是可逆的,涉及代谢产物的改变。值得注意的是,它被发现在一个9个病人的研究(Morichi et al ., 2011)。在第二种脑炎、高增加的一些细胞因子在系统性水平也影响其他器官可以被检测出来。这些是在只有一个病人报告(Morichi et al ., 2011)。在五总数的患者中,发现excitotoxic脑病,特点是高热惊厥癫痫持续状态(Mizuguchi et al ., 2007;Morichi et al ., 2011)。两个病人表现出脑病与缺氧有关,这是一个条件,不包括任何其他分类的标志(Morichi et al ., 2011)。CSF中发现重要的是,hRSV RNA 5 9个病人的分析,和il - 6的水平只有在增加患者表现出excitotoxic或细胞因子风暴脑病类型(Morichi et al ., 2011;图1)。此外,在所有的病人的一氧化氮(NO)水平都显著增加独立于脑病类型(Morichi et al ., 2011)。这些结果与以前的报告一致的这些作者所描述的发现hRSV RNA 5 8个病人也没有水平升高与流感相关的脑病(相比Morichi et al ., 2009)。尽管低频与hRSV-infection相关的神经系统并发症,报告的案例表现出类似的资料,认为中il - 6水平升高的CSF (宫本茂et al ., 2013)。
与此相关,Morichi et al。(2017)研究了分子标记在脑脊液脑病的预后指标严重——包括不,脑源性神经营养因子(BDNF)和il - 6(图1)。这些分子标记的分析被前面描述的脑病类型分类,除了non-evaluated脑病类型(Morichi et al ., 2017)。尽管作者分析的情况下,他们发现,在两个细胞激素风暴脑病患者,il - 6和BDNF明显升高,与对照组相比(Morichi et al ., 2017)。此外,在四个non-evaluated脑病患者,没有的水平明显高于对照组(Morichi et al ., 2017)。小儿脑性能类别量表(PCPC)得分是为了将这些结果用于神经功能预后。只有il - 6和BDNF与PCPC分数,这表明在受损的患者中,这些分子的分泌是升高(Morichi et al ., 2017)。现在这些工具导入优势的理解与hRSV-infection相关的疾病和防止严重的情况下导致死亡,是最近描述(徐et al ., 2018)。
如今,由于hRSV-infection神经系统并发症的机制仍然未知。几十年前,研究人员hRSV长适应新生鼠的大脑在小鼠研究这种病毒的发病机理模型(Cavallaro Maassab, 1966;Cavallaro et al ., 1967)。这些作者多次接种病毒颅内和报道,动物表现出临床症状,嗜睡,共济失调和第三之间的震动和5 15天接种后(Cavallaro et al ., 1967)。
有趣的是,作者也注意到,在一些情况下,小鼠表现出自发惊厥后也死了一个或3天(Cavallaro et al ., 1967)。此外,组织学分析显示一个协会之间的广泛坏死和大脑中的液化老鼠脑炎的临床症状(Cavallaro et al ., 1967)。由颅内接种,作者描述hRSV不是发现在其他器官和老鼠没有展览肺病(Cavallaro et al ., 1967)。
期间,没有报告hRSV-infections和中枢神经系统疾病之间的关系。几年前,李et al。(2006)称,在一项研究中,试图评估的持续感染,病毒感染的能力感觉神经元分布得肺癌。这些作者假设hRSV感染不仅肺神经元也G-hRSV糖蛋白可以与CX3CL1的趋化因子受体(CX3CR1)表示在这些细胞(李et al ., 2006)。根据这个,他们也研究了hRSV感染主要皮质神经元的能力文化和观察,通过免疫荧光,co-localization N-hRSV蛋白质与神经元标记。值得注意的是,这不是CX3CR1时观察到的封锁。这些结果表明,hRSV可以感染神经元在体外低比例(5%),它也可以感染肺的感觉神经元,在文化报道(李et al ., 2006)。这项工作亮点hRSV可以侵入中枢神经系统和居民感染细胞可能解释这种病毒可以导致神经系统异常的患者。
给更多关于这一现象的见解,埃斯皮诺萨et al。(2013)评估的神经感染性能力hRSV在老鼠模型中执行一个鼻内接种,在60年代中使用的方法不同。重要的是,作者观察到病毒基因组和蛋白质可以检测到受感染的老鼠的大脑,主要在皮层、海马和腹内侧下丘脑核(VMH)在感染后3天(埃斯皮诺萨et al ., 2013)。后来他们评估可能的路线为hRSV进入大脑特洛伊木马机制使用CD49d抑制性抗体,需要表达的白细胞和transendothelial轮回的细胞(埃斯皮诺萨et al ., 2013;图1)。获得的结果显示,大脑中减少病毒载量的hRSV-infected老鼠之前anti-CD49d对待,认为这可以hRSV(使用的条目的路线埃斯皮诺萨et al ., 2013)。
有趣的是,作为hRSV蛋白质被发现在大中央区域的认知和行为过程需要place-alterations正常功能进行评估。hRSV-infected小鼠和大鼠都用于行为和空间学习的评价,分别是(埃斯皮诺萨et al ., 2013)。大理石埋测试是用来评估机械挖掘行为在啮齿动物中,数据表明,hRSV-infection一个月后,这些老鼠表现出这种行为的障碍(埃斯皮诺萨et al ., 2013)。此外,hRSV-infected老鼠提交给莫里斯水迷宫测试,评估空间学习——一个月后感染。数据表明hRSV-infected老鼠表现出推迟他们的学习能力,相比对照组(埃斯皮诺萨et al ., 2013)。考虑这些结果,建议hRSV-infection原因行为和认知后遗症,还没有被描述的病人。
最近,一个在体外研究利用神经细胞N2a hRSV-infection模式——调高付费读者是一个可以分化成神经母细胞瘤细胞系细胞具有神经特点是执行(元et al ., 2018)。作者提供的数据表明,这种病毒感染细胞,病毒滴度增加到96 h感染后,表明hRSV复制在这个细胞株(元et al ., 2018;图1)。此外,他们评估如果toll样受体4 (TLR4)和nucleolin (C23)能够识别N2a F-hRSV蛋白质的细胞,就像在文献中报道。使用共焦显微镜,他们还发现,这种交互发生在hRSV-infected细胞(元et al ., 2018)。根据这个,他们也观察到hRSV-infection增加TLR4的蛋白质含量和C23 N2a细胞(元et al ., 2018)。评估的贡献被感染的神经细胞,在脑病hRSV-infection,促炎细胞因子的分泌的上层清液N2a-hRSV感染细胞被ELISA评估。获得的数据显示增加il - 6和TNF-αN2a hRSV-infected细胞相比,控制细胞(元et al ., 2018)。尽管这个新的知识,没有在活的有机体内证据显示是否hRSV感染神经元细胞或其他居民。需要更多的研究在这个领域达到更好的理解机制参与hRSV-infection引起的中枢神经系统疾病。
流感病毒
第四是病因在呼吸道感染病毒代理最相关。甲型流感(IAV)、B (IBV), C (ICV)和D(价值)病毒属于Orthomyxoviridae家人是唯一的成员各自的属,在未赋值的顺序(Bouvier Palese称,2008年;Resa-Infante et al ., 2010;苏et al ., 2017;王et al ., 2018)。消极意义上讲,这些病毒包膜segmented-stranded RNA和IAV的子类型是由两个结构蛋白,血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA;Louten 2016;苏et al ., 2017)。有18个不同的HA亚型(H1-H18)描述,至少11的NA亚型(N1-N11;Louten 2016)。在此基础上,结合血凝素和神经氨酸酶蛋白可能会发现,在人类疾病相关的H1, H2, H3人与人之间的传播(Louten 2016)。此外,当从动物感染天真的人类个体,IAV抗原转移过程中从两个亚型基因片段的重组病毒攻占的地方,有时导致IV流行病,如最近的H5N1疫情(张成泽et al ., 2009;Louten 2016;苏et al ., 2017)。更多风险对人类健康的循环IAV H1N1, H1N2 H2N2和H3N2,连同IBV (Louten 2016;Skowronski et al ., 2018)。
协会在静脉感染呼吸道疾病,在儿童和成人神经系统并发症(戈恩卡et al ., 2014;Popescu et al ., 2017;Paksu et al ., 2018)。因此,已观察到病人临床症状包括脑炎(纽兰et al ., 2003)、脊髓炎(Salonen et al ., 1997;Zlateva和Van Ranst, 2004年;夏et al ., 2014;Ruisanchez-Nieva et al ., 2017)、脑膜炎(梁et al ., 2018),癫痫发作(赵et al ., 2001)和格林-巴利综合征(Sivadon-Tardy et al ., 2009)。第一个报告与1918年H1N1大流行性流感感染有关。其中,作者描述的主要神经系统症状被发现后的神经中心和时间infection-manifestations如抑郁症和神经炎出现(特纳,1919)。
考虑这一背景下,年后对于H2N2(亚洲流感)的研究表明,神经系统并发症发生率增加,H1N1大流行,相比显著IAV从病人的大脑(孤立的事后Kapila et al ., 1958)。后的回顾研究显示神经肌肉表现在19%的患者中,有广泛的临床症状谱(佩斯利et al ., 1978)。此外,第四是一个病人的脑脊液中发现本研究(佩斯利et al ., 1978)。年前,IV的检测脑脊液从患者神经系统症状是罕见的。如今,有越来越多的证据表明IV开发神经损伤的能力。
在2009年,一个新的H1N1大流行性流感高死亡率和表现出的病原体增加神经系统并发症的报道。回顾性研究显示,55病人感染了甲型H1N1流感的临床文件发现50%的可见神经症状(Asadi-Pooya et al ., 2011)。在这个群,最常见的神经信号头痛−35%的报道均几被诊断出患有严重神经系统并发症−9%的患者(Asadi-Pooya et al ., 2011)。另一项研究在马来西亚——从儿科医院在2009年pandemic-reported收集临床资料,8.3%的5岁以下儿童神经系统表现,其中66.9%的人表现发热性癫痫(默罕默德·伊斯梅尔et al ., 2015)。重要的是,13.6%和3.9%的儿童表现出与流感相关的脑炎和急性坏死性脑病(一),分别为(默罕默德·伊斯梅尔et al ., 2015)。然而,没有发现IAV遗传物质的四个脑脊液样本可用,而大脑成像显示,少数患者表现出改变如脑水肿和一,除3例,神经系统后遗症是永久性的(默罕默德·伊斯梅尔et al ., 2015)。
根据这些信息,朗道et al . (2011)描述,在74年一群孩子住院,19%的人提出了神经系统并发症主要是癫痫发作。从这项研究只有一个病人被诊断为横向脊髓炎和提出了永久性的后遗症(朗道et al ., 2011)。除此之外,一个致命的案例归因于H1N1大流行性流感感染被报道和临床发现表明颅内血栓形成和出血死亡的原因是一个与大脑中存在的病毒,而不是肺或脑脊液(西蒙et al ., 2013;图2)。
图2。流感病毒(IV)利差从肺部通过迷走神经促进中枢神经系统炎症状态。静脉感染后,病毒到达肺部,从那里,它可以扩散到中枢神经系统通过transneural路线,通过迷走神经。一旦在大脑,它诱发等促炎细胞因子的分泌il - 1、il - 6,引发和g - csf。病毒RNA CSF中已经检测到受感染的病人,以及小胶质细胞凋亡被描述。
知识不仅来自流行IAV,因为这些神经也被描述为季节性IAV迹象。H1N1季节性H3N2和IAV也与神经系统表现。描述的一项研究显示,21患者各种年龄的神经变化表明,主要临床症状是脑炎,约50%的患者有后遗症(。施et al ., 2003)。此外,尽管在这项研究中IV遗传物质的检测方法检测脑脊液中改进,只有一个样本是积极的(。施et al ., 2003;图2)。在另一个近似了解病原体引起脊髓病post-influenza-like综合症,脑脊液从患者获得这种疾病在几个细胞株接种,之前报道对这种病毒的增长(宽容Paiva et al ., 2013)。重要的是,季节性IAV H3N2 MDCK细胞中发现,确认为病人的神经症状的原因(Paiva et al ., 2013)。除了季节性H1N1流感病毒的主要症状的报道,H3N2和IBV的意识状态改变与癫痫持续检测,患者感染流行病IAV亚型(纽兰et al ., 2003;Popescu et al ., 2017;Paksu et al ., 2018)。这和在其他的研究中,已经很难关联与神经系统表现CSF脑脊液细胞增多等临床症状;主要是由于较低的患者数量,展览脑脊液细胞增多(Paksu et al ., 2018)。然而,neuroradiological诊断的存在表明的表型观察到患者可能是一个原因直接病毒入侵中枢神经系统(Paiva et al ., 2013;Paksu et al ., 2018)。除了上述神经迹象,日本的一项研究表明,患者神经系统症状也有轻度意识障碍,通常谵妄或幻觉和异常行为,属于神经障碍(Manjunatha et al ., 2011;Mizuguchi 2013)。因此,仍有必要进行更多的研究关于这些神经精神症状的发生率,除了本协会与静脉感染的直接证据。
高致病性毒株IAV被用作模型测试机制在人类IV-infection引起的中枢神经系统异常。使用一个H5N3 IAV最初起源于水鸟,改编成鸡,以增加其毒性,山中et al . (1998)接种小鼠鼻内并评估其神经毒性。的组织收集的数据表现出IAV non-suppurative脑炎引起的。值得注意的是,他们还可以恢复IAV从大脑到第七天感染后(山中et al ., 1998)。年后,这组实验使用相同的病毒进行阐明使用的路线进入中枢神经系统。老鼠感染鼻内或静脉注射,只有第一组表现出支气管炎和病毒检测气管粘膜上皮细胞的细支气管(山中et al ., 2000)。之后,当他们评估大脑组织学观察到除了non-suppurative脑炎、浸润的巨噬细胞和淋巴细胞(山中et al ., 2000)。最后,最重要的发现是,病毒抗原检测在迷走神经和三叉神经节在第三天感染后(图2)。这个事件之前是鼻腔感染早期,气管和肺(山中et al ., 2000)。
此外,transneural入侵的假说是在进行的一项研究证实松田et al。(2004),这表明IAV到达中枢神经系统主要通过迷走神经(图2)。此外,通过一个在体外assay-utilizing神经元文化区划system-authors建议亲神经的H5N3到达中枢神经系统的机制是一个逆行轴突运输(松田et al ., 2005)。另一个研究使用H5N1 IAV(香港/ 483/97)还发现,RNA和病毒抗原检测,首先在迷走神经和三叉神经节,然后在脑干(公园et al ., 2002)。
下一步的研究详细评估的影响四世在挑战了老鼠的大脑。在这种背景下,张成泽et al . (2009,2012)观察到小鼠的挑战与H5N1(越南/ 1203/04),鼻病毒在中枢神经系统的检测来说是积极的,在3天感染后,病毒可以感染神经细胞和小胶质细胞而不是星形胶质细胞(图2)。此外,他们报告说,H5N1感染促进小胶质细胞凋亡,诱导炎症状态,持续90天感染后,类似于人类的特发性帕金森病(张成泽et al ., 2009)。此外,作者显示多巴胺神经元的损失约17%,开始作为一个局部的免疫反应可能导致中枢神经系统疾病中描述人类(张成泽et al ., 2009)。后来的研究表明,神经一直持续到90天感染后的复苏,主要是在黑质致密部(SNpc),细胞因子的改变是由于H5N1感染(张成泽et al ., 2012)。
有趣的是,IL-13显示早期诱导的急性期病毒性感染,然后迅速下降,最终增加感染后60天之后(张成泽et al ., 2012)。此外,gm - csf,另一种细胞因子,并没有发现在急性感染,但增加的同时IL-13增加,而细胞因子的il - 1、il - 6和g - csf,其中,只有检测到直到感染后21天(张成泽et al ., 2012;图2)。所有的数据表明,局部免疫,主要由小胶质细胞介导的反应,促进神经元死亡和蛋白质聚集,诱导神经退行性疾病的发展(张成泽et al ., 2012)。这种现象也观察H1N1 (CA / 09),促进小胶质激活主要SNpc和海马齿状回,然而,这种病毒不是亲神经的(Sadasivan et al ., 2015)。此外,这种病毒不能诱导的BBB破坏符合缺乏免疫细胞渗透到中枢神经系统(Sadasivan et al ., 2015)。
静脉感染也与神经精神障碍有关。Yu et al。(2014)新生儿模型用于评估静脉感染是否会导致正常的大脑功能改变。与其他研究上面所描述的那样,在这一个,第四是腹腔内接种,研究的重点是评估的系统性传播mouse-adapted H1N1 (NWS / 33;Yu et al ., 2014)。结果显示病毒检测在海马体,小脑和大脑皮质等区域。此外,在感染的大脑区域,神经元和星形胶质细胞进行了细胞凋亡,这是符合神经炎症伴有神经胶质过多症(Yu et al ., 2014)。
此外,病毒RNA检测脑脊液从成年老鼠,但这并不丢弃在新生儿的可能性,也会发生这种事,IAV此外侵入中枢神经系统跨越blood-CSF障碍(Yu et al ., 2014)。根据这些发现,特别是海马中的病毒RNA的检测,Hosseini et al。(2018)最近评估三种不同mouse-adapted IAVs:两个non-neurotropic H1N1 (PR8)和H3N2病毒(maHK68);一种嗜神经病毒H7N7 (rSC35M)。正如他们所料,没有发现病毒颗粒在H1N1-infected老鼠的大脑,尽管一些大量的病毒颗粒H3N2-infected老鼠和病毒检测中发现了明显H7N7-infected老鼠几个脑区(Hosseini et al ., 2018)。因此,未发现病理改变的迹象在H1N1, H3N2-infected老鼠的大脑,但在H7N7-infected老鼠,有一个适度的免疫细胞浸润区和神经胶质过多症(Hosseini et al ., 2018)。
有趣的是,当他们评估IAV的影响感染的行为,没有病毒影响了小鼠焦虑或运动活动而在30和120天感染后,然而,H3N2和H7N7-infected老鼠表现出的空间学习和记忆障碍(Hosseini et al ., 2018)。这项工作证明,与报道更加与众不同et al . (2012)——执行认知测试和神经元形态学实验感染H1N1感染的急性期不会导致长期在空间记忆障碍也不影响神经元形态(Hosseini et al ., 2018)。H3N2亚型在中枢神经系统不能复制;但是,它能够增加TNF-α的水平也在海马体和增加小神经胶质细胞的数量(Hosseini et al ., 2018;图2)。另一方面,H7N7不仅增加了IFN-γ和TNF-α中枢神经系统也改变了长期势差(LTP)和扰乱了BBB的渗透性,促进一个更强大的比H3N2炎症免疫反应(Hosseini et al ., 2018)。基于这些数据,最重要的结论是,有必要知道免疫反应由静脉注射,已经证明长期的改变可以导致中枢神经系统病毒复制。
重要的是,我们今天的所有知识对静脉感染使我们更准备更有效地诊断和治疗这种感染患者。
冠状病毒
x是属于一群病毒Coronaviridae家庭和Nidovirales秩序。因此,有四个属内的浸Coronavirinae亚科:AlphaCoV(ACoV),BetaCoV(BCoV),DeltaCoV(存在)GammaCoV(GCoV;王et al ., 2012,2018年)。他们的名字所得特征crown-shape,负责各种呼吸道和肠道疾病在多个主机,如老鼠、猫、猪和人类(Desforges et al ., 2014 b)。有几个人类浸(HCoV)描述为人类致病,其中包括HCoV-OC43, HCoV - 229 e,中东呼吸系统综合症x (MERS-CoV)和严重急性呼吸系统综合症x(冠),他们都用各自不同的基因型(憔悴的et al ., 2010;Cabeca et al ., 2013;Matoba et al ., 2015)。值得注意的是,嗜神经和神经感染性能力一直在描述他们的一些主机,其中包括人类导致的症状,如多发性硬化症(MS)和脑脊髓炎(刘et al ., 2004;叶et al ., 2004;Zlateva和Van Ranst, 2004年;托尔伯特和美甲师,2010年)。然而,人类不是x和感染中枢神经系统的能力特征,与他们在这些样品进行检测主要是检测病毒RNA,表现出持续感染(凉亭et al ., 2000;Desforges et al ., 2014 a)。
浸包膜病毒有一个积极的不分单链RNA基因组约30 Kb的长度、最大的RNA病毒。他们编写了四个结构proteins-five对于一些BCoV-and几个非结构性蛋白质主要由两个orf (ORF1a和ORF1b)最终会裂解成15或16个蛋白(Desforges et al ., 2014 b)。描述,非结构性蛋白质是宿主免疫系统调制的主要原因他们也扮演一个角色在病毒的遗传物质的复制(Gorbalenya et al ., 2006)。如老鼠,所述病毒入口是通过交互的病毒介导的峰值(S)蛋白和细胞CECAM-1受体,连同其他共受体(威廉姆斯et al ., 1990;伯格曼et al ., 2006)。从那里,病毒可以复制它的RNA并把它翻译成蛋白质。宽容MHV感染的细胞包括巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞(伯格曼et al ., 2006;Jacomy et al ., 2006)。值得注意的是,2006年St-Jean et al。(2006)描述经济复苏的传染性HCoV-OC43 neurovirulent能力从全长cDNA克隆插入BAC,相同的表型WT病毒,产生一个有趣的方法论的方法研究这种病毒。
尽管HCoV能力感染中枢神经系统,它最近的特征,它的存在在人类CNS-related样品可以追溯到早在1980年,首次发现这种病毒是在解剖的MS患者(伯克斯et al ., 1980)。后,几个报告证实这种病毒的存在在患者样本,确认通过几种方法(穆雷et al ., 1992;斯图尔特et al ., 1992)。2000年,通过研究尸检样本中各种神经系统疾病患者(其中最流行的女士)。显示,67%是阳性HCoV (HCoV - 229 e HCoV-OC43的两倍;凉亭et al ., 2000)。此外,OC43流行的女士在统计学上高于控制患者的样本,是第一个报告提供的亲神经的能力的一个重要指示这些呼吸道病原体(凉亭et al ., 2000)。
第一个例冠感染神经表现在59岁的女人(据报道2003年挂et al ., 2003)。她第一次承认摆动发烧、发冷、富有成效的咳嗽和腹泻,这最终导致氧气需求、呕吐、癫痫和four-limb抽搐发作。呼吸衰竭直到她镇静,和通风要求(挂et al ., 2003)。冠状病毒感染被确认气管吸入物和脑脊液样本,其次是利巴韦林治疗,没有改善癫痫的持久性。额外的治疗,癫痫不再检测到,并于3周后出院入院(挂et al ., 2003)。第二年,另一个例冠感染检测脑脊液样本的遗传物质在一个32岁的女人(刘et al ., 2004;图3)。检测也有利于粪便样本和腹膜液体。病人在怀孕26周承认在7天post-admission,需要机械通气。在第八天,她提出了一个急性肾功能衰竭的迹象,和怀孕终止决定。通过剖腹产,一个女婴出生没有进一步的并发症(刘et al ., 2004)。在22天病人仍镇静和机械通风,抽搐,意识丧失。从天27她气管切开,从那里跟着一个平淡的复苏。她表现出不再抽搐,无明显后遗症(刘et al ., 2004)。器官解剖样本中传播冠患者死于这种疾病的决心。报告指出SARS-CoV-N蛋白质和病毒RNA的存在在胃、小肠、肾、汗腺,甲状旁腺,脑垂体,肝脏和大脑,进一步证实这种病毒的能力,诱导系统性感染(丁et al ., 2004)。
图3。人类冠状病毒(HCoV)通过嗅球进入中枢神经系统,导致炎症和髓鞘脱失。在鼻腔感染,HCoV可以通过嗅球到达中枢神经系统,大脑的这一部分的消融限制了其在小鼠嗜神经组织的能力。一旦感染,病毒可以达到整个大脑和CSF在不到7天。因此,它被描述,这种病毒可以引起脱髓鞘。同样,主要描述了胶质文化分泌il - 6, IL-12p40, IL-15, TNF-α,CXCL9 CXCL10病毒感染。
的病例报告HCoV-OC43检测鼻咽和脑脊液样本儿童患者进行2004年(叶et al ., 2004)。孩子表现出急性播散性脑脊髓炎,低流行率的中枢神经系统疾病,导致髓鞘脱失,这与HCoV第一种情况相关。没有其他的传染性病原体检测的样品(叶et al ., 2004)。这之后,简要描述细胞因子在中枢神经系统,引起SARS-CoV-infection,出版了。其中,作者表明,趋化因子都由IFN-γ(CXCL9科学家趋化因子家族成员)和IFN-γ-inducible蛋白10 (CXCL10)高度诱导脑死亡病人样本(徐et al ., 2005;图3)。然而,有报道高水平的CXCL10在冠感染患者中,无神经系统症状。因此作者认为CXCL9可以密切相关的中枢神经系统感染(徐et al ., 2005)。
最近report-performed 2016年李et al。(2016)描述的几个功能HCoV-infection呼吸系统和中枢神经系统感染。从183名儿童住院疑似急性脑炎,总共有22个阳性HCoV感染,出现呕吐、头痛和发烧最复发症状。值得注意的是,他们还表明,在CNS-HCoV-infected患者外周血淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数低respiratory-HCoV-infected患者相比,而相反的趋势观察中性粒细胞(李et al ., 2016)。这些差异在免疫细胞的招聘可能与病毒引发的免疫反应,是respiratory-restricted或展品向神经性功能(李et al ., 2016)。
HCoV鼻后到达中枢神经系统感染的能力一直在前面描述的老鼠,尤其是HCoV-OC43 (St-Jean et al ., 2004)。St-Jean et al。(2004)报道称,感染后,病毒抗原检测在嗅球3天后,没有出现血管周的血细胞或任何其他形式的病毒的大脑的一部分。7天之后,在整个大脑组织中检测到病毒,表明它可以迅速传播一旦中枢神经系统。这种复制会导致快速死于急性脑炎感染的老鼠。值得注意的是,消融的嗅球阻止老鼠传播的肝炎病毒(MHV)在鼻腔感染(帕尔曼et al ., 1990)。因此,HCoV感染神经细胞表现出一种内在的能力和传播从中枢神经系统通过transneural外围路线,也看到MHV (帕尔曼et al ., 1990;Barthold et al ., 1990;图3)。
老鼠研究与MHV主要是执行,一个病毒属于BCoV属和HCoV-OC43遗传相关;同样,在中枢神经系统疾病所阐明的病毒都是相似的,他们都引起髓鞘脱失(Jacomy和托尔伯特,2003;伯格曼et al ., 2006;图3)。Jacomy和托尔伯特(2003)是最早来描述一只老鼠模型来描述中枢神经系统疾病在他们2003年出版。其中,他们表现出BALB / c和C57BL / 6小鼠感染通过与MHV鼻腔滴注法,尽管他们选择使用颅内接种支持中枢神经系统感染(Jacomy和托尔伯特,2003)。他们还确定,可以在大脑中发现病毒RNA,心、脾、肺、肝和肌肉(Jacomy和托尔伯特,2003)。同样,2004年玻璃et al。(2004)描述了系统非致命的感染模型对C57BL / 6小鼠冠状,最终到达大脑。最后,在Jacomy et al。(2006)描述HCoV-OC43可以感染胶质和神经元细胞的大鼠和小鼠(图3)。其中,他们还表明,幸存的动物表现出运动功能下降。最近,惠勒et al。(2018)描述小神经胶质细胞是必不可少的MHV感染的规定,作为细胞类型的消耗导致更快的病毒复制,避免适应性免疫增强自身的能力。根据这个,胶质的主要文化MHV-A59-infected细胞显示il - 12的分泌增加p40、TNF-α,IL-15和il - 6与non-neurotropic MHV,表明感染嗜神经病毒激活神经胶质细胞,诱发炎性状态(李et al ., 2004;图3)。
到目前为止,所述x和呼吸道病毒,表现出亲神经的能力,不仅使他们实现延迟和避免宿主的免疫反应,但也有神经系统的影响,可以使其感染相关的疾病。虽然他们的机制和途径到达中枢神经系统尚未引起,病毒蛋白或遗传物质的检测这个问题已经彻底被证实,分支研究的目标为获得关于这个话题的新见解。到目前为止,流行病学报告已经可以做到这一点,但在动物模型进一步的工作是需要完全理解x使用的机制及中枢神经系统,实现更合适的治疗方法来解决这种病毒感染没有加剧了疾病。
人类Metapneumovirus
hMPV是一个新的病毒首次报道2001年在荷兰(van den Hoogen et al ., 2001),自发现以来,一些流行病学报告放在最常见呼吸道病毒在世界范围内,尽管其疾病负担并没有彻底的特点(哈梅林et al ., 2006;爱德华兹et al ., 2013)。它负责呼吸系统疾病主要在新生儿、婴儿和免疫功能不全的患者,虽然它也可以感染健康的成年人,有轻微症状(爱德华兹et al ., 2013)。其基因组是负和13 Kb长度,与九结构蛋白法典(van den Hoogen et al ., 2002;Schildgen et al ., 2011)。hMPV属于Mononegavirales订单,Pneumoviridae家庭和Metapneumovirus属(编写et al ., 2018;王et al ., 2018)。因为它是hRSV密切相关,无论是其分类和基因组,通常他们的诊断是错误的(爱德华兹et al ., 2013)。目前,还没有有效的治疗方法对这种病毒,疫苗和具体治疗,主要是由于缺乏全面了解相关的免疫反应和疾病发病机理(Zlateva和Van Ranst, 2004年;Schildgen et al ., 2011)。
在人类中,有少数报告与脑炎和hMPV-infections有关。第一种方法这个话题是一个报告描述了2003年在中国(裴伟士et al ., 2003)。其中,作者描述几例儿童急性呼吸道疾病,尤其是587名患者,其中32例阳性hMPV RNA检测(裴伟士et al ., 2003)。虽然这份报告的范围是不把hMPV与中枢神经系统异常,他们所做的报告5例患儿发热性癫痫,达到的水平与看到的流感、呼吸道病毒最容易诱发癫痫,他们状态(裴伟士et al ., 2003)。这之后,第一种情况的存在hMPV RNA在脑炎患者大脑样本报告,2005年在德国(Schildgen et al ., 2005)。这份报告描述的情况下一个14个月大的男孩,在初级保健医院收到了高烧不退,没刺激,口头或触觉。以前的内化,在同一天他报道发作和没有自发的眼球运动(Schildgen et al ., 2005)。经过10天的住院没有进一步改善,孩子被认为是死了,气管切开。尸检显示遗传物质的存在hMPV的大脑和肺部,并没有其他病毒,如hRSV或HSV,检测(Schildgen et al ., 2005)。与此同时同年的脑炎,hMPV RNA中检测出鼻涕和气管吸入物被报道(凯达et al ., 2006)。
从这一点上,一些病例描述hMPV-infection脑炎有关,在某些情况下,检测不同中枢神经系统遗传物质的样品检测。2007年,6个月大的女孩的死亡报道9天之后她进入医疗单位(要么et al ., 2007)。她表现出广义抽搐,被诊断出患有急性脑病她承认的那一天,24 h后,她陷入了昏迷。尽管没有检测CSF的遗传物质,hMPV-F蛋白质的存在证实了rt - pcr在咽喉拭子和尿液(要么et al ., 2007)。两年后,阿诺et al。(2009)描述流行病学报告9例hMPV-infection的存在与不同光谱的中枢神经系统异常,分布在两个不同的学习小组。在第一组,由1474名患者,76个样本hMPV积极,其中四个与癫痫患者报道。关于hRSV也在其中,他们公开数据,显示145的样品被这种病毒阳性,只有一个患者被报道的发作。通过统计分析,可以确认hMPV患者癫痫发作的频率是统计学意义,与一个已经在hRSV。第二组由单纯的病人因高烧住院或中枢神经系统异常,从6岁到18岁。在这个群体,他们报道五hMPV患者,癫痫诊断三个(阿诺德et al ., 2009)。他们还描述了另一个病人hMPV-infection和检测脑脊液中肠道病毒的遗传物质。值得注意的是,hMPV遗传物质的存在并没有检测到任何可用的脑脊液样本。尽管如此,他们表明,正常脑脊液概要文件并不排除嗜神经机制,为狂犬病看到脑炎,只有一半的脑脊液样本阳性CSF脑脊液细胞增多(阿诺德et al ., 2009)。同样,上面的案例报道Schildgen et al。(2005)确定hMPV RNA后期,尽管正常脑脊液细胞计数和消极的PCR检测病毒的脊髓液(阿诺德et al ., 2009)。
在同一行,2012年第一个报告与CSF发表hMPV遗传物质(桑切斯费尔南德斯et al ., 2012)。桑切斯费尔南德斯et al。(2012)证实这种通过pcr检测一个10岁的女孩的迹象急性脑炎和然后疾病的演变特征,还包括神经影像学特征。检测其他病因代理人,如疱疹病毒和腺病毒,是负面的。磁共振成像(MRI)显示急性脑炎和脱髓鞘过程主要发生在颞枕叶,但最终这些病变扩散到额叶和顶叶(桑切斯费尔南德斯et al ., 2012)。最终,由于治疗,临床发现改进后,35天hospitalization-she出院回家,与许多其他情况下,这些症状导致了孩子的死亡(桑切斯费尔南德斯et al ., 2012)。然而,一些注册的后遗症包括不恰当的社会能力和幼稚的行为,严重关注,但没有汽车或记忆缺陷(桑切斯费尔南德斯et al ., 2012)。
更多的情况下,癫痫持续状态报告单一长期发作或几个发作在一个特定的时间范围,与hMPV有关。3.5岁的女孩hMPV呼吸道疾病报道2013年(Niizuma et al ., 2014)。2014年,报告了两例,15个月,18个月大的女孩,报告了hMPV感染和最终发展为呼吸衰竭(韦伯斯特et al ., 2014)。这三个病例出院没有明显的后遗症。2015年,首次报道的一个孩子与耐火材料状态epilepticus-a没反应条件更糟糕的预后比一般响应状态epilepticus-was描述(Vehapoglu et al ., 2015)。四个月大的男孩被收到并最终运送到儿科ICU。脑脊液PCR分析-对HSV,鼻碎片只有hMPV阳性。如上所述,用抗癫痫药物治疗导致反应迟钝。最终,发作过后,25天post-admission她出院。未发现明显的后遗症,虽然抗癫痫药物维持以下6个月(Vehapoglu et al ., 2015)。
最近,成人急性脑炎病例和hMPV检测已被描述。第一个报告发表2015年在澳大利亚,47岁的男人(霍英东et al ., 2015)。这个男人被发现无意识的呼吸道症状的两天之后,马上住院。PCR检测CSF引起不存在古典CNS病原体(HSV,水痘带状疱疹病毒、肠道病毒)和最终鼻咽吸入hMPV和其他呼吸道病毒阳性,尽管在这一点上,没有留下足够的脑脊液进行进一步的测试。未发现明显的后遗症在接下来的几个月(霍英东et al ., 2015)。值得注意的是,核磁共振分析中发现的病变类似于之前报道中描述的情况下(Schildgen et al ., 2005;桑切斯费尔南德斯et al ., 2012)。2017年,两个报告说,一个关联hMPV呼吸道感染,另一个表示在CSF-were发表hMPV遗传物质的存在。早在那一年,斜纹呢et al。(2017)描述的情况下,一个61岁的瑞士男人与流感样症状,最终遭受头痛和癫痫发作。MRI是不确定的,- PCR分析脑脊液样本,尽管鼻咽拭子阳性hMPV和没有其他呼吸道病毒(斜纹呢et al ., 2017)。然后,同年晚些时候,一名32岁的男子被报道的情况下,尽管从3年前出版日期。男人因未指明的低腰痛和发烧,MRI是正常,未发现异常症状(小陈和小黄,2017年)。最后,病人de-saturated和呼吸衰竭诊断,后机械通气。支气管肺泡灌洗和脑脊液pcr阳性hMPV (小陈和小黄,2017年)。病人治疗1周和利巴韦林(未指明的抗病毒)和最终呼吸道症状温和,虽然他表现出减少认知和间歇搅拌后遗症。他开始康复,但没有显著的改善在以下6个月(小陈和小黄,2017年)。
值得注意的是,没有进行描述研究的能力hMPV导致中枢神经系统损伤的老鼠。然而,它被描述hMPV可以坚持后小鼠的肺急性感染(阿尔瓦雷斯et al ., 2004;刘et al ., 2009)。这个特性可以帮助病毒最终到达中枢神经系统,如延迟状态是通过神经过程分布得肺部的感染,病毒的遗传物质中可以检测到它们(刘et al ., 2009)。此外,正如作者所描述的,可以重新激活潜伏病毒在免疫抑制药物治疗如类固醇。
hMPV仍然是一个病毒代理需要彻底的特点,虽然大多数的呼吸相关发病机制一直带到聚光灯下,其能力来实现延迟尚未引起中枢神经系统细胞。虽然有大量的案例报告表明在人类hMPV-infection相关神经症状,需要进一步的研究在老鼠模型来描述这种疾病。考虑到这种病毒首次描述只有17年前,有大量的工作要做,为了充分理解的影响,这种病毒可能在CNS-related病态。
结束语
呼吸道病毒是全世界细支气管炎和肺炎的主要原因,影响不同范围的年龄,但更积极的儿童、老年人以及免疫功能不全的人。最突出的呼吸道病毒hRSV,第四,浸和hMPV。值得注意的是,肺外症状在这些病毒被描述,突出能力导致神经系统并发症。发热性癫痫,意识丧失,痉挛,共济失调,癫痫持续状态、脑炎、脊髓炎、神经炎和女士描述的几个肺外症状。的案例报告的儿童、老年人以及甚至成年人出现这些症状已经描述了这些年来所有的病毒,将集中描述他们的神经感染性能力的紧迫性。此外,遗传物质的检测,甚至在中枢神经系统病毒蛋白质样品,如脑脊液或大脑,几个案例报告中描述的是一个经常性的事实。
描述了几种方式实现中枢神经系统,包括transneural和血性的途径。然而,具体机制负责与亲神经的每一种病毒的传播能力进入中枢神经系统,还没有彻底的特点。例如,hRSV报道通过造血的途径到达中枢神经系统,尽管其他途径无法完全被丢弃。第四通过transneural路线可以到达大脑,主要由逆行轴突运输,到达第一迷走神经和三叉神经。同样,浸被描述通过嗅球直冲大脑,从这一点开始扩散到中枢神经系统和外围。自从hMPV是一个新兴的病毒,没有关于其执行能力研究及中枢神经系统,所以这种病毒进一步数据是必需的。
到目前为止,几种小鼠模型已经建立了每一个病毒,允许收购新数据和新见解的发展他们的亲神经的能力和神经系统症状。然而,仍然需要进一步的研究,因为这些中枢神经系统疾病的许多方面仍然未知。这些研究将添加新方法边缘话题,迫切需要的特点,尽可能多的孩子目前可能出现这些症状,治疗不当,各自的病毒感染可能不是诊断。
作者的贡献
列出所有作者取得了长足、直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
这项工作由FONDECYT赠款支持N 3180570°和1150862°和年研究所免疫学和免疫疗法(MIII;P09/016-F)。
利益冲突声明
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
确认
我们想感谢特立尼达celi她帮助的设计数据。
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关键词:呼吸道病毒、中枢神经系统疾病、hRSV流感病毒,HCoV hMPV
引用:Bohmwald K, Galvez NMS,里奥斯M和Kalergis(2018)神经改变由于呼吸道病毒感染。前面。细胞。> 12:386。doi: 10.3389 / fncel.2018.00386
收到:2018年9月01;接受:09年10月2018;
发表:2018年10月26日。
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