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。 2016年3月1日,213(5):712 - 22所示。
doi: 10.1093 / infdis / jiv499。 Epub 2015 10月20。

中东呼吸系统综合症冠状病毒引起多个器官损伤和致命疾病小鼠转基因对人类Dipeptidyl肽酶4

库恩李1, 克里斯汀Wohlford-Lenane1, 斯坦利·帕尔曼2, Jincun赵3, 亚历山大·K朱厄尔1, 利亚R Reznikov4, 凯瑟琳·N Gibson-Corley5, 大卫·K Meyerholz5, 保罗B麦克雷小6
从属关系

中东呼吸系统综合症冠状病毒引起多个器官损伤和致命疾病小鼠转基因对人类Dipeptidyl肽酶4

库恩李et al。 J感染说。 。

文摘

中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)会导致威胁生命的疾病。Dipeptidyl肽酶4 (DPP4)是细胞的受体绑定和条目。即需要小动物模型,但老鼠并不容易即因为小鼠dpp4不作为受体。我们开发了转基因小鼠表达人类DPP4 (hDPP4)表面活性剂C蛋白启动子的控制下或细胞角蛋白18启动子与MERS-CoV容易被感染。值得注意的是,老鼠表达与细胞角蛋白18 hDPP4发起人发达进步,鼻内接种后均匀的致命疾病。高滴度的病毒出现在肺感染和大脑组织2和6天后,分别。MERS-CoV-infected肺显示单核细胞浸润,肺泡水肿、微血管血栓形成,航空公司一般不受影响。观察大脑疾病,最大的参与在丘脑和脑干。动物免疫与疫苗候选均匀免受致命的感染。这些新的小鼠模型MERS-CoV应该用于调查的早期疾病的机制和治疗干预措施。

关键词:DPP4 / CD26;即;转基因小鼠。

数据

图1所示。
图1所示。
生成和表征K18 -hDPP4老鼠。一个,hDPP4编码序列克隆到质粒含有5′和3′人类细胞角蛋白18 (K18)的基因组区域。K18 5′基因组区域由一个2.5 kb上游基因序列,启动子,和第一内含子的人类K18基因而K18 3′地区由外显子6,内含子,外显子7,和大约300个碱基对的人类K18基因3′端非翻译区,包括K18聚(信号。立即上游的hDPP4起始密码子是一个转化剂从苜蓿花叶病毒(TE)序列。B,四个K18 -hDPP4转基因创始人线生成和鼻内接种1×105斑单位(PFU)中东呼吸道综合症冠状病毒。创始人小鼠的肺浓度由空斑实验感染后3天。数据平均值±标准偏差(SD) 6 - 10老鼠/线。C人类DPP4浓度的定量测量组织nontransgenic或K18 -hDPP4通过酶联免疫吸附试验创始人第3行。数据均值±SD 3老鼠。缩写:LOD、检测极限。
图2。
图2。
中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)感染导致致命疾病在人类细胞角蛋白18岁hDPP4老鼠。得了、动物接种鼻内1×105斑单位(PFU) MERS-CoV和生存(一个)、体重(B)和温度(C)每天监测。数据是4和14 K18 nontransgenic老鼠hDPP4老鼠。D,MERS-CoV浓度在天表示组织2,4,6感染后。数据是3 - 4老鼠。E,病毒RNA的复制数字表示组织在天在感染后2和4分析定量实时聚合酶链反应目标区域内开放阅读框1。数据4老鼠。所有结果都用平均数±标准差表示。
图3。
图3。
一个从控制或中东、肺呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)来华的老鼠。MERS-CoV感染天2,4,6感染后持续导致肺血管周的和多焦点的片状整合peribronchiolar炎症(箭头)。部分沾hematoxylin-eosin(前面板、原始放大×40;底部面板、原始放大×200)。B航空公司通常是完整的,不常见的分散的腐细胞(6天)。注意非常罕见的多核的细胞(箭头和插图)。C过程中,后期感染(6天),退化细胞和细胞碎片(箭头和插图)可以看到几个淋巴管。D血管血栓(星号)被认为在大多数情况下,在4和6天感染后,与相邻的拥堵和较小的坏死和出血。E在空域,水肿,表现为嗜酸性流体材料(星号),逐渐发现在某些情况下,在4和6天。部分是沾hematoxylin-eosin(原放大×200一个)×400 (抵扣])。
图4。
图4。
大脑疾病在中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)来华的人类细胞角蛋白18 (K18)hDPP4和未受感染的老鼠。一个,正常的大脑从一个未受感染的老鼠。B,MERS-CoV导致淋巴细胞性血管周的成套在受感染的大脑。C,被感染的海马神经元在感染后6天。注意颗粒变性和嗜碱性的细胞质内含物(箭头和插图)。D,死细胞发生变性(箭头和插图;在感染后6天)检测在高度感染的地区如丘脑和脑干。E、脑膜和血管周的成套包括中性粒细胞浸润(箭头;在感染后6天)。F,一些有小颗粒状退化细胞嗜碱性胞质内含物(箭头;在感染后6天),沾anti-MERS-CoV抗体(插图;布朗)。注意神经纤维网稀疏。部分是沾hematoxylin-eosin(原始放大×600)。G- - - - - -我,K18——的结果hDPP4MERS-CoV小鼠感染不同的鼻内接种物。K18 -hDPP4老鼠收到1000,100,或10点状单位(PFU) MERS-CoV及生存的监控(G)和重量(H)。有5个老鼠/组。我、肺和老鼠的大脑接收10微升的收获10天后接种或当他们失去了20%的体重。总共3 7 MERS-CoV-infected老鼠大脑的病毒滴度高。JMERS-CoV在细胞复制的神经系统。人类中枢神经系统派生细胞系(u - 138毫克SK-N-SH)主要猪星形胶质细胞,小鼠星形细胞瘤细胞系(印度生物技术部),非洲绿猴肾细胞(维罗- 81)被感染的感染复数MERS-CoV 1。从这些细胞后立即感染滴度(0)或2天后感染空斑实验测定。数据均值±SD 3复制/条件。缩写:LOD、检测极限。
图5。
图5。
免疫与委内瑞拉马脑炎复制子粒子(vrp)表达中东呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)飙升糖蛋白(VRP-MERS-S)或被动免疫保护人类细胞角蛋白18 (K18)hDPP4老鼠对MERS-CoV感染。一个和B,K18 -hDPP4小鼠免疫1×105传染性单位(IU)的vrp表达绿色荧光蛋白(VRP-GFP)或VRP-MERS-S拦路贼和增加剂量4周后。老鼠感染1×105点状单位MERS-CoV 2周后增加。C和D被动免疫,nontransgenic小鼠免疫如上所述。血清得到提高和2周后转入K18 -hDPP4小鼠腹腔内感染MERS-CoV前1天。生存和权重为活跃的免疫接种记录(一个和B)和被动免疫(C和D)。数据平均值±标准偏差(SD) 5老鼠/组。E和F在肺组织,MERS-CoV浓度(E)和脑组织(F)2,4,6天后感染小鼠有或没有被动免疫。数据均值±SD 3老鼠/组。缩写:LOD、检测极限。
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