文摘
背景和目标修改后的阿特金斯饮食法(疯狂)已成为一个辅助治疗癫痫耐药(DRE)。大多数研究是儿童;有有限的证据成年人的衣服。本研究旨在探讨是否疯狂与标准药物治疗(SDT)确实是更有效的比SDT独自在减少发作频率和改善心理的结果在6个月与DRE青少年和成年人(非手术)。
方法前瞻性随机对照试验是由三级转诊中心在印度。人与DRE 10 55岁参加门诊癫痫诊所2015年8月至2019年4月,曾超过2每月发作,尽管使用至少3适当的抗癫痫药物(asm)的最大耐受剂量和没有任何形式的饮食疗法在过去的一年,被录取。患者评估的资格和随机分配接受SDT +疯狂(干预组)或SDT(对照组)。主要结果是> 50%减少发作频率,和二级结果的生活质量(QOL),行为,不良事件,在6个月的撤军。意向处理分析。
结果共有243名患者筛选资格;160名患者(80名成年人和80名青少年)随机干预或控制杆。人口统计学和临床特征在两组在基线可比性。在6个月,> 50%发作减少26.2%的干预组和对照组的2.5% (95% CI 13.5 - -33.9;p< 0.001)。改善生命质量的干预组为52.1±17.6 vs 42.5±16.4,对照组(平均差,9.6;95%可信区间4.3到14.9,p< 0.001)。然而,行为分数可以在49个病人中,改进的干预与对照组(65.6±7.9 vs 71.4±8.1,p在研究结束的= 0.015)。一个病人减肥;2例患者有腹泻。
讨论疯狂集团在各个方面展示了改进(减少发作频率和行为问题)与对照组相比,在研究结束的。疯狂是一种有效的方式在控制癫痫发作;进一步的研究需要评估其有效性的生物标志物和描述性的代谢组学研究。
试验注册信息印度的临床试验注册中心:CTRI / 2015/07/006048。
证据的分类这项研究提供了第三类证据,疯狂上涨的概率与DRE发作减少青少年和成年人。
术语表
- 全印度医学科学院=
- 全印度医学科学研究所;
- asm=
- 抗癫痫药物;
- 衣服=
- 耐药性癫痫;
- ILAE=
- 国际抗癫痫联盟;
- ITT公司=
- 打算把;
- 疯了=
- 修改后的阿特金斯饮食法;
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- 每一个协议;
- 生命质量=
- 的生活质量;
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- 随机对照试验;
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- 标准药物治疗
全球超过7000万人有癫痫症,和三分之一的癫痫耐抗癫痫药物(asm)。1
耐药性癫痫(DRE)是由国际抗癫痫联盟定义为“足够的试验2容忍失败,适当选择,并使用ASM时间表(是否作为单一疗法或组合)来实现持续发作的自由。”2许多患者不适合手术或拒绝手术的候选人3得益于膳食干预措施。4,5
修改后的阿特金斯饮食法(疯狂)旨在提供增加适口性和灵活性的1:1比例的脂肪碳水化合物和蛋白质,约有65%的脂肪,25%的蛋白质、10%的碳水化合物。6疯了,低血糖指数饮食(LGIT)因此限制较少的替代品生酮饮食(KD),蛋白质和卡路里并不限制。7
在以前的研究中,近一半的衣服显示> 50%患者发作减少KD,大约15% - -20%成为控制发作。8荟萃分析表明,自由的综合疗效率从癫痫,癫痫发作减少50%以上,低于50%和减少癫痫成人难以治疗癫痫是13%,53%,和27%,分别。9几项研究表明至少在30%的疯狂的功效研究的病人在发作减少> 50%。10,- - - - - -,14疯狂的功效已经建立并与DRE儿童良好的耐受性。13,15,16证据表明,疯狂可能类似的功效,但较高的合规与DRE KD的成年人相比。17,- - - - - -,20.有一个最好的饮食治疗,因为不确定性低数量的试验与DRE成年人。21,22因此,我们选择了疯狂,因为它易于适用性和合规比KD和随机对照试验的必要性(相关的)评估长期结果关于疯狂的响应在一个更大的群体,其中包括青少年和成年人DRE,仍然缺乏。
因此,我们进行一个随机对照试验。我们的主要研究问题是调查”的疯狂(膳食干预)是否与正在进行的标准药物治疗(SDT)更有效的非手术患者的癫痫发作控制在6个月衣服吗?“二级目标确定的生活质量,行为,疯狂的耐受性,及其负面影响在6个月与DRE青少年和成年人。
方法
试验设计和监督
一个前瞻性随机非盲、蒙蔽端点对照试验2平行臂设计是在儿童和成人神经诊所进行的,全印度医学科学研究所(全),三级护理转诊中心在新德里,印度。首页合格的参与者被随机分配接受SDT +疯狂或者SDT独自在1:1的比例。所有的病人进行了临床评估基线,3个月,6个月,在6个月执行和结果评估。seizure-log结构化格式,ketone-log饮食日志,不良事件日记,和进度登记和时间表的临床评估(eFigure 1 a、1 b)提供了eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/C564)。
标准协议的审批、登记和病人同意
机构伦理委员会批准了这项试验,获得了书面知情同意的成人,父母或合法授权代表与DRE的青少年患者,在招聘之前。这个试验是在印度的临床试验注册中心注册[(CTRI);裁判没有。CTRI / 2015/07/006048]。研究报告遵循了配偶的指导方针。23
参与者
详细的研究给出了流程图图1。潜在候选人招募的小儿癫痫和神经学临床三级转诊中心,新德里。首页我们登记病人遇到以下入选标准:(1)年龄(10 55年;≤18岁青少年(10)和成人(> 18-55年)),(2)曾超过2 DRE每月发作,尽管使用至少3适当asm的最大耐受剂量,21和(3)同意定期跟踪和维护他们的seizure-log。患者被排除在下列条件:(1)手术候选人,(2)一个新陈代谢的先天的错误,代谢紊乱的临床怀疑4被称为慢性系统性疾病,(3)摄入的饮食疗法在过去,和(4)拒绝同意。筛选过程的协助下进行有关临床医生(M.T.和密度)。所有患者接受了四周观察期间(星期4星期0(周标记4 0][磨合过程])。家长/护理员被要求保持每日seizure-log通过记录发作类型、持续时间、入学前和频率。在试车期间,没有特别的饮食限制的建议。所有基线人口统计学细节、生化研究和临床细节收集纸质标准病例报告形式,然后进入一个excel数据表后磨合过程。
随机化和致盲
病人被随机分配到2 groups-SDT +疯狂(干预组)或SDT(对照组)。不同年龄组的电脑交换块分层被用来生成一个随机的列表。分配隐藏使用密封和执行连续编号的不透明信封。这些信封是由一个人没有参与这项研究(r)。营养师(M.M.)直接参与饮食处方,病人和他们的照顾者并不是盲目的治疗,发作频率和治疗相关的不良事件。主要结果评估员对治疗分配(株式会社)是不清楚。次要结果评估轮和A.N.),临床医生(M.T.和密度),其他人员(r)和统计学家(R.M.P.和运算器)也失明组分配。
干预和控制
磨合过程(−4周)后,疯狂的开始在门诊治疗。碳水化合物摄入量被限制为20 g / d。详细的疯狂的协议,一个标准的食物交换清单,样品菜单,和菜谱小册子的标准化包括印度食谱2.5克或5克碳水化合物eAppendix 2提供了,links.lww.com/WNL/C564。高脂肪和低碳水化合物的食物被鼓励;然而,蛋白质是无限制的。饮食补充多种维生素和矿物质。父母和照顾者被教导要保持每日记录的发作数,吃饭一天消耗,饮食不耐受,尿酮(一天三次)用不同颜色的酮试纸条。酮症的平均计算后24周的饮食。(即任何不利影响。,constipation, diarrhea, weight loss, anorexia, lethargy, vomiting, sleep, disturbance, and hospitalization due to MAD) were noted as per parental/caregivers' interview at each visit at 15 days after the diet initiation, 3 months, and 6 months. Diet compliance was assessed based on carbohydrate consumption recorded in the daily food-log. Consumption of carbohydrates was calculated by using DietCal software.24每周定期电话咨询了,以确保坚持饮食。
对照组正常饮食,没有特定的饮食输入。一个训练有素的营养师(M.M.)提供咨询护理人员年龄和weight-specific饮食图表基于推荐的膳食津贴没有任何限制碳水化合物。规定asm没有改变两组在研究期间。完整的血细胞计数和空腹血脂测量基线和随访6个月。6个月后,疯狂是提供给那些想要遵循治疗。
结果测量
主要结果测量指标是超过50%的癫痫患者的比例降低(癫痫发作频率)从基线到6个月的随访两组。发作频率测量的平均每周发作前四周。二次结果措施包括耐受性和副作用的饮食/父母/照顾者的报告。我们还生化参数的变化相比,生命质量和行为从基线到6个月使用侧弯的生活治疗癫痫库存Adolescents-48和侧弯的生活治疗癫痫Inventory-31成年人。两量表包含关于健康相关的生活质量的问题。儿童行为检查表和成人行为检查表量表用于行为评估,由家长/护理员在每个完成访问。使用每日seizure-log随访和评估,饮食日志,ketone-log在1个月、3个月,6个月。
安全
一个独立的外部数据安全监测委员会(DSMB)(确认部分)检查所有病人的病历文件定期的安全、功效、和不良事件。我们跟着DSMB指南。25
统计分析
样本大小的计算基于> 50%的预期降低13,17项加疯狂的组相比SDT组。预计30%的反应率干预手臂和控制臂的10%,80%的力量,和显著性水准5%,样本大小为144(72每组)是计算。考虑到10%的病人可能会失去在6个月随访,总共160名患者。
所有统计分析进行了使用占据(14版本,占据公司;大学城,TX)。为正态分布变量检查,频率(百分比),意思是,或中间值被用作合适。分类和连续变量采用χ计算2测试/ Fisher精确和未配对t测试或Wilcoxon-Mann-Whitney测试。由于偏态,变量(即。,年代GPT and triglycerides) were log-transformed and appropriate test applied. Log-binomial regression was used to see the effect of intervention after adjusting the variables, which were not comparable at baseline. For the primary outcome, percentage reduction on seizure frequency at 6 months was analyzed using effect size (mean or median difference) with 95% CI, and relative risk (RR with 95% CI) was also analyzed to see the risk between the 2 treatment groups. Intention-to-treat (ITT) analysis was performed by including all patients who were enrolled and assigned to an intervention. Patients who could not be contacted at 6 months and their outcome data were missing; the last observation carried forward method was used for primary and secondary outcome analyses. Per-protocol (PP) analysis was performed for patients who assigned the allocation and who adhered to the protocol at 6 months. The effect of diet on seizure reduction was analyzed using worst-case scenario analysis. Adverse effects of the intervention were summarized as number (percentage), andp< 0.05被认为是具有统计学意义。
研究方案和统计分析计划eSAP 1中是可用的,links.lww.com/WNL/C563。
结果
基线特征
共有243名患者与DRE筛查合格2015年8月至2019年4月;160名患者,随机分配到干预(n = 80)或控制(n = 80)。52名患者退出了研究,其余108例(46:干预和62:控制)完成6个月的随访包括按方案分析。病人的撤军的原因和排除在研究配偶图表(图2)。
患者的人口统计学和临床特点比较基线除了性别(p= 0.006)(表1)。基线的平均发作频率是相似的两组(干预:16.5和控制:24.0;p= 0.88)。大多数患者癫痫的结构性(SDT疯狂:52.5%:57.5%)或病因不明(SDT疯狂:45.0%:40.0%)。大多数患者在至少4或更多的asm,频繁的被levetiracetam (SDT疯狂:60.0%:70.0%),丙戊酸钠(SDT疯狂:75.0%:75.0%),和clobazam (SDT疯狂:62.5%:55.0%)(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C564)。非素食高两组(SDT疯狂:65.0%:58.7%)比素食者(SDT疯狂:35.0%:41.2%)(eFigure 3,links.lww.com/WNL/C564)。
尿酮水平已经中度到高(40 - 80 mg / dL)在整个研究期间。的意思是早上和晚上尿酮症患者饮食中群分别为58.3±8.0 mg / dL和62.2±22.6 mg / dL,分别表示满意的坚持饮食。基线人口统计学和临床细节获得青少年和成年人(eTables 1和2,links.lww.com/WNL/C564)。
主要和次要结果
在研究结束的时期,减少的比例> 50%的癫痫患者的基线明显高于干预组(表2)根据ITT[干预:26.2%;控制:2.5%,p值:0.001),按方案分析(干预:45.7%;控制:3.2%,p值:0.001)。也观察到,> 50%发作减少干预组与对照组相比是10倍(RR = 10;95%可信区间2.54,43.3,p= 0.001)。在干预组,5.0% (ITT分析)和8.7% (PP分析)的患者控制发作在最后的随访中,而没有在对照组患者控制发作。这些差异在没收自由率显著按照页分析(p= 0.03)和ITT分析(表2)。中值(差)百分比减少发作频率从基线被发现是重要的(p= 0.001)干预组[12.4(-50.70−0.94)]相比对照组[0 (−56.08,9.45)]。(即调整变量。,gender), there was 13.8 (95% CI 3.1, 62.6;p= 0.001;ITT分析)和24.4 (95% CI 5.24, 113.8,p= 0.001;页分析)倍减少癫痫(> 50%)观察干预组比对照组。此外,根据ITT分析,成人和青少年患者的比例> 50%癫痫发作频率减少和百分比变化明显高于(p= 0.001)干预组比对照组(eFigure4-7,links.lww.com/WNL/C564)。按页分析,显著改善(57.1%;p= 0.001)减少癫痫发作是最引人注目的成年人口的干预组和对照组(eTable 3,links.lww.com/WNL/C564)。最坏的情况分析显示无显著改善发作减少(> 50%)之间的干预和控制组织(eTable 4,links.lww.com/WNL/C564)。
没有显著差异(p> 0.05)的平均分数体重,减肥(eTable 5,links.lww.com/WNL/C5642组之间),生化资料在6个月(表3)。在大多数生化参数没有变化在6个月的饮食与基线相比两组(eFigure 8 g)。生命质量和行为得分的差异具有统计学意义(p= 0.0005,p分别为= 0.015),干预组与对照组相比在6个月(表3)。
一个显著的改善(eTable 6,links.lww.com/WNL/C564从基线的平均评分在生命质量(基线:去年追问:52.7±11.6和58.7±14.2;p= 0.001(成人);35.5±14.3(基线)和45.4±18.3(后续);p(青少年)= 0.001)干预组。无显著差异的生命质量基线被发现在成年患者对照组,而在青少年严重恶化(基线:41.3±15.0和6个月随访:33.8±15.3;p= 0.0001)。大多数患者在干预组临床有意义的增加(6.0分:成人和∼10分:青少年)总体生命质量。
总T分数对儿童行为检查表/成人行为清单尺度表示可能的行为问题的治疗。然而,我们obsedverd规范化的行为问题干预与控制。的差异意味着总行为T分数从基线到后续[8.3,p= 0.0069(成人);3.7,p= 0.03(青少年)]在干预组在对照组(−3.5,p= 0.0179(成人);−0.06,p= 0.95(青少年)](eTable 7,links.lww.com/WNL/C564)。
饮食依从性/合规(中位数百分比(范围))为91.07(87.5 - -92.85)的疯狂组在6个月(eFigure 9和eTable 8,links.lww.com/WNL/C564)。没有明显的不利影响被观察到在病人接受疯了。然而,1病人减肥;2例患者有腹泻(4.3%)。最常见的副作用是便秘、呕吐、腹泻、嗜睡,厌食症,通过饮食来解决修改(eTable 9日links.lww.com/WNL/C564)。
这项研究提供了第三类证据,疯狂上涨的概率与DRE发作减少青少年和成年人。
讨论
在这个个随机对照试验中,我们调查了附加疯狂的治疗效果与DRE发作减少青少年和成年人。疯狂的被发现更有效的减少发作频率比SDT孤单。26.2%的患者> 50%发作减少干预组与对照组相比。现在个随机对照试验的结果同意先前的发现,13,15,21,16和观察发作减少相当与之前发表的报告与DRE疯了,18,17,26,27这表明,疯狂,衣服在成人和青少年是耐受性良好;然而,疯狂治疗成年人的数据是有限的。21,22目前群体表现出较小的减少发作频率在疯狂而另一项研究。17在成人和儿童。13,15,16这种差异可以部分占到疯狂的事实在我们的临床起步较晚。在我们的研究中,患者癫痫的持续时间超过10年平均,平均每月37.5癫痫的干预组和对照组的26.5;后平均4种不同的asm,大多数提供结构(双边缺氧缺血性变化)的病因。
一个随机对照试验在成年人在伊朗执行35.5%应答发作减少(> 50%)与对照组没有应答。21另一项研究不可能检测癫痫发作频率减少。22这些研究都相对较低数量的参与者和更短的后续阶段。
我们的研究是在一个更大的群体进行的,包括青少年和成年人,有6个月的随访。亚组分析,> 50%发作减少被发现在成年人口的32.5%。配方使用交换列表和小册子帮助启动的疯狂与用餐选择和易于管理的灵活性,因此资源匮乏的理想治疗方案。
页分析,我们也发现了类似的功效的疯狂发作减少(45.7%),这是类似的观察研究10与其他的研究报道。11,21最糟糕的情况下缺失的数据进行分析,我们发现没有显著差异的干预和控制组织有利结果发作减少(> 50%)和不利结果发作减少(≤50%)。高辍学的分析,因为在我们的研究中。28,29日
减少发作频率和生命质量明显改善整个人口在干预组的成人和青少年。改善nonseizure域(QOL)观察干预组比对照组(r = 0.17,p= 0.027),这是很重要的。可能的原因可能是减少和降低癫痫发作的频率明显提高生活质量。许多其他调查人员报告更好的生命质量没有任何标准尺度,包括最近的研究在节食。30.,- - - - - -,32
感兴趣的,我们还没有找到一个显著差异在减肥饮食组(> 10%),这是由以前的研究。21,18然而,减肥是成年人报道其他地区更为普遍。17在我们的研究中,大多数生化参数没有变化在6个月的饮食与基线相比。所有的患者高尿酸血。然而,一项研究报告增加血脂的前3个月饮食;这些值在一年内规范化的治疗,包括疯狂,患者在3年以上。33需要更长时间随访数据来评估血脂的变化在成人疯了。其他的研究已经报告了一些副作用(即。,gastrointestinal complaints, dyslipidemias, constipation, and weight loss).21,34,27肾结石31日是一种常见的食源性问题儿童的饮食。没有在我们的研究报告肾结石可能是因为期间足够的液体摄入量的饮食干预。增加癫痫发作频率是1例报道。这个病人的癫痫加重是很难解释的。其他人已经报道加剧发作频率在饮食。22,27
我们发现32.5%辍学因为缺乏有效性、nonacceptability饮食,无法跟踪(COVID左右时间)。其他报告也显示一个变体之间的辍学率为7%和50%。13,15,21,35,36我们也评估生命质量和行为在整个队列使用结构尺度以及饮食依从性由一个专家营养师(M.M.),增加强度的研究。我们的研究有一些限制;致盲无法执行的个人和营养师,因为它需要与病人密切互动。由于资源的限制,这种行为只能在评估病人的一个子集,而不是整个队列。符合长期饮食更有挑战性,特别是成年人。然而,疯狂的公差比高脂肪饮食(古典KD)。15每天的日志由照顾者可能错过了一些癫痫,包括夜间发作,运行引入主观错误的风险。多中心试验包括所有主要饮食的选择,如KD,疯了,和老年人LGIT DRE发作减少的结果,不良事件,和认知效果需要进一步验证结果。此外,选择性偏差的可能性不能排除,因为这是一个单中心研究。
疯狂的治疗是有效的,可行的,和良好的耐受性,更好的依从性以及与DRE发作减少青少年和成年人。减少发作频率反映在所有患者的生活质量的改善在干预组与对照组相比。未来的研究需要确定神经生理和基因生物标记与疯狂的反应,这可能影响临床护理,鼓励早期针对性和疯狂的使用以及个性化的治疗饮食的风险-效益分析,提供另类疗法标准护理治疗。
研究资金
这个试验是由癫痫的卓越中心(COE)第二阶段,这是由生物技术,印度政府(Ref。不。:BT /地中海/ 122 / SP24580/2018)全印度新德里,和NBRC Manesar,古尔加翁(哈里亚纳邦)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
本研究是哲学博士(博士)的研究工作。作者承认生物统计学的支持部门,全分析数据和成员帮助在他们的研究:桑杰库马尔和阿。特别感谢数据安全监测委员会(DSMB)成员:*摩尼Kaliavani,博士(生物统计学、全、印度),Sudhir Sarangi,医学博士,DM(药理学系,全印度医学科学院,新德里,印度),Achal Shrivastava医学博士DM(神经学部门,全印度医学科学院,新德里,印度),和Rajesh Sagar(精神病学部门,全印度医学科学院,新德里,印度)。首页作者还表达他们的感激之情的病人和他们的家属参与这项研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是芭芭拉·Jobst副主编,医学博士,博士FAAN。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2022年5月18日。
- 接受的最终形式2022年11月17日。
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