摘要
背景及目的评估中风危险因素与偶发性中风的关联的报告通常假设在整个年龄范围内的关联程度是一致的，我们在本报告中评估了这一假设。
方法2003-2007年卒中地理和种族差异(REGARDS)队列研究的参与者在基线时无卒中，并对其进行卒中事件随访。使用(1)基于参与者基线年龄的比例风险分析和(2)基于参与者随访期间年龄变化(暴露年龄)的泊松回归分析评估传统卒中危险因素与卒中事件的关联。在每个分析中，选择年龄层在每个层中具有相似的中风数量，具体来说，比例风险分析为45-64岁、65-73岁和74岁以上，泊松回归分析为45-69岁、70-79岁和80岁以上。
结果在中位随访11.3年期间，28235名参与者共发生1405例缺血性卒中事件，总暴露量为276074人年。对于这两种分析方法，糖尿病(危害或相对风险从年轻层的≈2.0降至老年层的≈1.3)、心脏病(从≈2.0降至≈1.3)和高血压(140/90 mm Hg阈值从≈1.80降至≈1.50)与老年卒中的关联程度显著降低;然而，吸烟、心房颤动或左心室肥厚的相关性程度没有年龄相关的差异。
讨论高血压和糖尿病是中风的两个更重要的危险因素;然而，随着年龄的增长，它们与中风风险的关联明显减少。吸烟、心房颤动和左心室肥厚的相关性并不随着年龄的增长而降低，这表明它们在确定卒中风险方面的相对重要性可能随着年龄的增长而增加。
术语表
- CHS=
- 心血管健康研究;
- LVH=
- 左室肥厚;
- 问候=
- 中风的地理和种族差异的原因
风险函数提供了机会，以确定中风高危人群，并确定社区干预的高危人群。几个中风风险函数已经从Framingham队列中发展出来1，2;心血管健康研究(CHS)中年龄大于65岁的普通人群队列3.;奥克兰、鹿特丹和俄罗斯社区的中风风险测量仪4;以及使用英格兰和威尔士676个实践的管理数据进行QSTROKE评分。5这些风险功能在研究结果中是一致的，并记录了高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动、左心室肥厚(LVH)和心脏病是中风的主要危险因素。
大多数中风风险函数假设危险因素在整个年龄范围内具有一致的风险关联。1，3.，4缺乏考虑与风险因素潜在的年龄相关的差异关联也已扩展到监测心血管健康的方法，包括生活很简单，6更新后的生活的真谛，7这两者都将成功的健康管理归因于各个年龄段的人。例外情况确实反映了不同年龄的不同风险关联，包括(1)更新的Framingham卒中风险函数，考虑了年龄特异性对糖尿病的差异影响(65岁以上/以下)2(2)包含年龄与多个卒中危险因素相互作用项的QSTROKE风险函数。5QSTROKE风险函数在最终模型中包含了相互作用项，但对年龄相关效应修正幅度的描述在论文中没有描述。5
尽管有反例，8有相当多的文献表明，总体趋势是年龄越大，心血管危险因素的关联估计相对幅度越小。9，-，15风险因素影响的年龄相关变化可能代表了真正的差异(可能是通过竞争风险)，但也可能是由于包括样本选择和分析方法在内的途径引入的偏差。8，16
随着美国人口的老龄化，一般人口的年龄分布正在向上移动，预计首次中风的平均年龄也会相应增加。17，182010年，美国23%的中风发生在85岁以上;然而，到2050年，这一比例预计将增加到34%，其中超过50%的中风事件发生在75岁以后。18除了CHS风险函数外，在用于开发风险函数的人群中，年龄较大的参与者相对较少。然而，CHS排除了65岁以下的参与者，因此无法评估他们分析中描述的因素在年轻人群中是否一致。因此，年龄是否可能作为中风风险因素影响的影响调节因子还没有得到彻底的研究。
这项工作的目的是评估跨年龄谱的传统风险因素的相对影响。中风的地理和种族差异的原因(REGARDS)研究招募了大量的黑人和白人个体，没有年龄上限，并提供了一个独特的机会来评估中风危险因素关联程度的年龄相关差异。
方法
REGARDS是一项基于人口的研究，共有30,239名社区居住的黑人或白人参与者，年龄45岁以上，居住在美国48个相邻州或哥伦比亚特区。这些随机挑选的人是在2003年至2007年间通过邮件和电话联系的方式招募的。由训练有素的工作人员进行的初步电话访谈评估了人口统计学和心血管危险因素。在收集生理变量(包括血压)数据、进行心电图检查、收集血液和尿液样本后约2-3周进行家庭评估。每隔6个月(至2019年9月30日)与参与者联系一次，以监测潜在的卒中事件、评估认知功能和其他与健康相关的结果。疑似中风的医疗记录已被检索出来，并由一个医生小组裁决。19
定义年龄层的年龄阈值的选择有两个相互竞争的目标:(1)在每个阶层中具有大致相同的事件中风数量(因此，建立与风险因素关联的统计能力大致相同);(2)两种不同分析方法的年龄阈值相似，便于分析方法之间的比较。在评估与中风危险因素的任何关联之前，明确了年龄层。
在基线时评估传统的卒中危险因素:高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动、左心室肥厚和心脏病。由于黑人中风的风险较高，19，-，21黑人种族也被认为是传统风险因素群体的一部分。高血压的定义采用两个阈值:(1)收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg，或自我报告使用抗高血压药物;或(2)收缩压≥130 mm Hg，舒张压≥80 mm Hg，或使用抗高血压药物。糖尿病定义为空腹血糖≥126 mL/dL(或空腹受试者≥200 mL/dL)或自我报告使用药物控制血糖水平。吸烟被定义为自我报告当前吸烟情况。心房颤动的定义采用心电图证据或医师诊断的自我报告。LVH的定义采用Sokolow标准的心电图证据。22心肌梗死的基线心电图证据、自我报告的医师心肌梗死诊断或既往冠状动脉搭桥术、血管成形术或冠状动脉支架植入术来定义心脏病。
两种分析方法被用来评估不同年龄段的风险因素的潜在差异影响。
基于基线年龄的分析:使用比例风险分析来估计年龄层内危险因素的风险比。在45-64岁、65-73岁和74岁及以上(最年长98岁)的地层中，卒中事件数量大致相同。在每个年龄层中，风险因素的关联被评估为(1)单变量模型，(2)包含所有风险因素的完整多变量模型，以及(3)简约模型，其中统计上不显著(p> 0.05)的因素采用后向逐步法逐步剔除。年龄层之间关联程度的差异使用2自由度测试来评估地层之间的任何差异。最后，认识到由后向逐步方法选择的风险因素列表是一个随机变量(即，如果重复同一研究，在后向选择过程中保留的单个因素可能会有所不同)，使用具有1000个重复的bootstrap方法估计一个因素在后向逐步过程中保留的概率。
基于暴露年龄的分析:对个体进行了长达16年(2003-2019年)的偶发性中风随访，该分析允许随着参与者在随访期间年龄的增长而估计风险因素与变化的关联程度(也称为暴露年龄分析)。具体而言，计算每个年龄层中每个人的风险年数，并使用泊松回归提供每人年暴露的相对风险来估计风险因素与中风事件的关联。同样，地层被定义为提供大致相同数量的中风事件，导致45-69岁、70-79岁和80岁以上的年龄阈值略有不同。随着个人年龄的增长，他们对特定年龄层的风险贡献可能会发生变化。例如，一个68岁的人，随访16年，将有2年的时间暴露在年轻层，10年的时间暴露在中间层，4年的时间暴露在老年层。
标准方案批准，注册和患者同意
参与机构的机构审查委员会批准了研究方法，并获得了所有参与者的书面知情同意。
数据可用性
欢迎研究者根据数据使用协议流程访问REGARDS数据和文件，请通过以下方式与REGARDS研究联系regardsadmin在}{uab.edu。
结果
在30,239名REGARDS参与者中，28,235(93%)在基线时无卒中，并对随后的卒中事件进行随访。表1提供了基线年龄对研究人群的描述，年龄较大的参与者更有可能是白人，并且高血压、心房颤动、左心室肥厚和心脏病的患病率更高，但积极吸烟的可能性较小。在中位11.3年的随访期间(年龄层从8.7年到11.6年不等)，共发生了1405起缺血性卒中事件，总暴露量为276074人年(表2)。在基线年龄定义的地层中，卒中事件的数量大致相似(范围从455到514)，而卒中的粗比例在各个年龄层中从3.1% (95% CI 2.8%-3.4%)增加到6.2% (95% CI 5.7%-6.8%)或8.6%(7.9%-9.4%)。在暴露年龄分析中，最年轻层暴露134,955人-年，中间层暴露94,093人-年，最老层暴露47,026人-年。不同年龄层的卒中事件数量大致相似(从368例到579例)，而卒中事件发生率每10万人年从273例(95% CI 246-302)增加到615例(95% CI 567-688)或974例(95% CI 889 - 1067)。
图1显示了不同年龄层中风风险因素之间的关联差异，上面的面板显示了基线年龄分析的单变量和多变量风险比，下面的面板显示了暴露年龄分析的类似风险比。这些数字中多变量部分的数值估计见表1。links.lww.com/WNL/C600。在单变量和多变量分析中，糖尿病和心脏病与中风风险的关联程度在老年时都较小(p所有分析均< 0.05)。对于这两种风险因素，年轻阶层的多变量风险(即，风险比或风险比，视情况而定)在风险因素普遍存在的人群中约为2.0倍，但在最老阶层中仅约为1.3倍。
对于基线年龄分析(上面板)，年轻包括基线年龄45-64岁，中年人65-73岁，老年人74岁以上。对于暴露年龄分析(下图)，年轻人包括45-69岁之间的暴露，中年人为70 - 79岁，老年人为80岁以上。图表上方的数字是p值为单变量(黑色)和多变量(灰色)在年龄层之间风险因素相对影响的差异(任何差异的2自由度检验)。左心室肥厚。
相比之下，对于房颤和LVH，使用两种分析方法估计的多变量增加风险的幅度在3个年龄层中相对恒定(p> 0.17(所有分析)。在单变量关联中也没有与年龄相关的差异(p> 0.05);然而，在暴露年龄分析中，这种关联接近心房颤动的显著性(p= 0.058)。
对于高血压的单变量暴露年龄分析，有显著差异(p< 0.02)，在两个血压阈值(即140/90和130/80毫米汞柱)与中风的关联程度。基线年龄分析也有类似的模式;然而，年龄层之间的差异对于140/90 mm Hg阈值(p= 0.0016)，但仅在130/80 mm Hg阈值(p= 0.067)。在多变量分析中，对于基线年龄和暴露年龄分析，其他危险因素的调整减弱了最年轻年龄层的相关性，但对两个较年长年龄层的影响很小。作为衰减的结果，对于基线年龄分析的血压阈值和暴露年龄分析的130/80毫米汞柱阈值，与年龄相关的关联程度差异变得不显著(p> 0.16);然而，年龄暴露分析的年龄相关差异在140/90毫米汞柱血压阈值(p= 0.038)。
对于两项分析(基线年龄和暴露年龄)，有单变量证据表明，与白人受试者相比，黑人受试者的中风风险存在年龄相关差异，年轻黑人受试者的中风风险高于白人受试者(p< 0.025)。这种种族差异在年龄较大的阶层中有所减少。通过多变量调整，这种模式在暴露年龄分析中仍然存在(p= 0.0081)，但在基线年龄分析(p= 0.082)。
吸烟是两项分析中唯一在年龄相关模式上有明显差异的传统风险因素。在基线年龄分析中，几乎没有证据表明吸烟对单变量(p= 0.24)或多变量(p= 0.48)分析。然而，对于暴露年龄单变量分析，吸烟与年龄相关的相关性存在差异，年轻阶层吸烟者的风险更高，但没有证据表明老年阶层吸烟者的风险更高(p= 0.017)。多变量调整后，这种模式在视觉上持续存在;然而，与年龄相关的差异在统计上变得不显著(p= 0.12)。
选取最简洁模型的后向逐步分析结果如图所示表3。在基线年龄和暴露年龄分析中，以140/90毫米汞柱为阈值的高血压在年轻和中年层中仍然存在，而以130/80毫米汞柱为阈值的高血压在老年层中仍然存在。在bootstrap分析中，定义为140/90 mm Hg的高血压包括87%的重复在年轻层和83%的重复在中年层，但只有25%的重复在老年层。相反，定义为130/80 mm Hg的高血压在年轻层和中年层分别仅保留33%和23%的重复，但在老年层中保留65%。
对于两种分析方法，心房颤动和心脏病都包含在所有年龄层的最简约模型中，并且包含在超过50%的重复中(并且在最老年龄层中选择了86%的重复)。
对于基线年龄分析，在所有3个年龄层中都保留了吸烟，并且在99%以上的重复实验中选择了吸烟，在青年层中选择了63%，在老年层中选择了68%。对于暴露年龄分析，吸烟被选择在年轻和中年阶层，但没有在最老的年龄阶层。
对于基线年龄分析，糖尿病在年轻和中年阶层中保留，但在老年阶层中没有。在对保留概率的分析中，糖尿病在最年轻年龄组的重复中保留率为100%，在中年年龄组的重复中保留率为97%;然而，只有39%的最年长阶层保留了这种做法。在暴露年龄分析中，糖尿病在所有3个年龄层中都存在。
在基线年龄分析中，LVH保留在中老年层，但在年轻人中没有。在对保留概率的分析中，对于最年轻的年龄层，只有16%的复制保留了它，但在中年层的复制中保留了46%，在老年层的复制中保留了83%。在暴露年龄分析中，它只保留在中年地层中。
讨论
这些发现表明，在中风的几个危险因素的关联程度上存在实质性的年龄相关差异。具体来说，流行的糖尿病或心脏病对年轻人中风风险的影响比老年人更大，甚至对老年人几乎没有影响。同样，有一些证据表明，吸烟与中风之间的关联可能会随着年龄的增长而减弱。心房颤动和卒中风险的关联在各个年龄段似乎相对一致。LVH与卒中风险的关联在多变量分析中也是恒定的，但在简约模型中保留可能性的分析中，在老年人中显得更大。总之，这些发现表明，在解释哪些危险因素与卒中风险最密切相关时，年龄应该被考虑在内，这可能意味着在筛查评估过程中，对特定卒中危险因素的关注存在年龄相关差异。
我们希望提出一个问题，即临床关注特定风险因素的焦点是否应该随着年龄的增长而转移。例如，高血压一直被认为是卒中人群归因风险最大的危险因素，23因此，大多数临床医生已经适当地将注意力放在初级卒中预防的这一风险因素上。然而，本报告显示，高血压的相对影响在老年时比其他危险因素要小，因此，将重点转移到房颤、吸烟和老年LVH可能是合适的。然而，对这一观察结果的解释应十分谨慎。我们并不是说老年人高血压的治疗对于预防中风变得不重要，这样做会与“高龄高血压试验”的证据不一致。24该研究评估了抗高血压药物对85岁以上收缩压为160+ mm Hg的患者的影响。该试验因有利于降压治疗的疗效获益而提前停止，尽管随着跑过数据的增加，治疗差异(p= 0.06)。我们并不是建议高血压(和糖尿病)的治疗变得不重要，只是临床医生将相对注意力转移到风险因素的管理上可能是明智的，这些风险因素包括房颤、吸烟和LVH，这些似乎与老年人中风风险相关。
预防老年人疾病的治疗因老年人日益虚弱而变得复杂。在老年人中，有效的中风预防可能与其他疾病(如跌倒)的风险增加有关，并且中风风险降低的好处可能被其他严重负面结果的风险增加所抵消。我们赞扬理查德·林德利对这个问题的深思熟虑的评论，他指出老年人经常被设计排除在临床试验之外，25要求根据观察性数据(如本报告)做出治疗决定，其中关联可能更容易产生偏倚。
传统上，风险因素的影响是以相对尺度来描述的，我们认为这适合于本报告。然而，即使风险因素的相对影响随着年龄的增长而下降，老年人中风发病率的增加可能意味着受影响的绝对人数在老年人中可能更大。根据总体事件发生率、风险因素的流行程度和该因素的估计相对风险，可以估计有或没有风险因素的患者的大致事件发生率。例如，在高血压的年轻年龄层(使用130/80毫米汞柱标准定义)中，3.1%的总体人口发生卒中，高血压患病率为69%，多变量风险比为1.79。考虑到这些参数，计算表明，大约2.0%的血压正常的参与者发生中风，而高血压的参与者发生中风的比例约为3.6%，导致绝对风险差异为1.6%。类似的计算也适用于老年人群，其中8.6%的参与者中风，高血压患病率为79%，相对风险为1.50，这意味着大约6.2%的正常血压参与者和9.3%的高血压参与者中风，绝对风险差异为3.1%。因此，尽管年轻人的相对风险大于老年人(1.79 vs 1.50)，但高血压导致老年人群的绝对风险差异更大(3.1% vs 1.6%)。一定要记住，在老年人群中，较小的相对风险可能仍然与卒中风险的较大绝对差异相关。
我们的研究结果显示，糖尿病与老年中风风险的关联程度较小。这与修订后的Framingham卒中风险函数一致，该函数报告了65岁以下糖尿病的更大关联(男性:3.87;95% CI 1.97-7.61，女性:2.92;95% CI 0.95-9.89)高于65岁及以上的患者(男性:1.41;95% CI 0.87-2.30，女性:1.07;95% ci 0.58-1.96)。就像我们的发现一样，无论是男性还是女性，老年人群中糖尿病与中风风险没有显著关联。QSTROKE风险功能报告指出，年龄与收缩压、冠心病、2型糖尿病和吸烟之间存在显著的相互作用;然而，该报告未能描述影响变化的程度。5其中，我们还显示了对高血压、糖尿病和心脏病的显著影响;然而，在REGARDS队列中，吸烟的影响在年龄上没有显著差异。QSTROKE分析确实包括房颤，但与REGARDS的发现一样，房颤与年龄没有明显的相互作用。5假设QSTROKE队列中的效应改变与老年危险因素的关联较小，我们的研究结果与他们的研究结果在很大程度上是一致的。
最近的指南将高血压的血压水平标准从140/90改为130/80毫米汞柱。26也许我们的报告中最有趣的发现是，140/90毫米汞柱阈值似乎与两个较年轻年龄组的卒中风险更密切相关，而130/80毫米汞柱阈值似乎更能预测最年长年龄组的卒中风险。两种高血压定义之间存在年龄相关性差异的潜在原因尚不清楚，但我们推测这可能与血压升高的累积负担有关。在年轻的时候，要积累高血压，一个人需要有非常高的血压水平;相比之下，在较长一段时间内，较温和的血压升高可能会在老年时期累积暴露。另外，这种差异影响可能与治疗强度有关，(可能)高风险的老年人治疗至130-139毫米汞柱，而风险较低的老年人可能不治疗(即治疗混淆)。
我们使用了两种分析方法，每种方法都提供了不同但有价值的见解。值得注意的是，这两种方法的结果总体上是一致的，单变量和多变量分析的关联程度相似图1。也许暴露年龄分析的最大好处是在多年的随访中考虑到研究参与者年龄的变化。相反，也许基线年龄分析的最大好处是能够在开发最简洁的模型时实现对个体风险因素选择概率的自举评估。基于这些优势，我们决定根据报告中的两种不同方法提供结果;然而，也许最大的收获是使用不同分析方法的结果的一致性所提供的保证。
我们注意到，在本报告中使用的两种分析方法中，对与死亡竞争风险相关的风险因素的变化幅度的关注是最小的。最近一篇深思熟虑的综述描述了考虑竞争风险的两种方法。27这些方法中的第一种使用病因特异性模型，适用于分析侧重于病因学问题，包括相对风险的大小。这种方法是通过在竞争原因发生时审查个人来实现的。第二种方法适用于估计发病率或预测预后，通常表现为累积发病率函数，如Framingham风险函数估计10年卒中风险。1第二种方法是通过使用精细和灰度实现的28方法。在选择这些方法时，仔细考虑分析的目标是至关重要的，因为在文献中关于适当的方法存在广泛的混淆。29由于本报告的重点是相对危险度随年龄变化的病因学问题，因此针对具体病因的方法适用于本报告。由于这两种分析方法在死亡时都使用了审查参与者，这两种方法都使用了特定原因的方法，减少了死亡竞争风险的潜在影响。
该报告有几个实质性的优势，最显著的是REGARDS研究提供的队列规模、长期随访和年龄跨度，允许将参与者分层为3个年龄层，跨越整个成人年龄范围，每个年龄层包括大约500例卒中事件(因此，建立与风险因素关联的统计能力大致相同)。不同年龄层的中风事件数量差异最大的是风险年龄分析，其中最年轻的年龄层有368次，中年层有579次。由于估计的精度与样本量(事件数)的平方根成正比，这些在估计精度中引入的差异相对较小(
= 19.2和
= 24.1)。对于50%流行的风险因素，这些事件的数量提供了90%的能力来检测最年轻年龄层的风险比为1.40，中年层的风险比为1.31。30.其他优势还包括医生对疑似中风事件的判断。学员的保留率也很高，年保留率为97.4%。最后，在基线时客观评估危险因素，包括直接测量血压、血清葡萄糖水平、心电图评估心房颤动和LVH。最后，两种分析方法都建立了相对风险模型，这一估计值不受包括高血压和糖尿病在内的老年人患病率增加的影响。然而，也存在弱点，最重要的是，风险因素仅在基线时进行评估，但在长达16年的随访期间可能会发生变化。由于分析的复杂性，重点只放在传统中风危险因素的影响上。相对较少的研究评估了老年人的风险因素，而在中年人群中作用较小的新风险因素可能在老年人中起主要作用。REGARDS正在开展其他工作，以审查该年龄段的新风险因素的影响，包括社会心理因素、炎症、健康的社会决定因素和其他基于生物标志物的风险因素。最后，这种可能性仍然存在，性别或种族差异可能会影响与年龄相关的影响。对这些3-way相互作用的评估需要更大的队列(或多队列合并)和更多的卒中事件。
总之，我们观察到高血压、糖尿病和心脏病与老年卒中风险的相关性较小，很少或没有证据表明吸烟、心房颤动和LVH与卒中风险的相关性随年龄变化。这些风险因素相对大小的差异意味着，确定一个人是否有中风高风险的考虑可能因个人的年龄而异。此外，我们记录了一个意想不到的发现，即在75岁以下的人群中，使用140/90毫米汞柱标准来定义高血压似乎与卒中风险更密切相关，而在75岁以上的人群中，使用130/80毫米汞柱标准来定义高血压似乎与卒中风险更密切相关。尽管研究中风危险因素与年龄相关的变化程度的数据很少，但这些发现表明，中风危险的标志物可能在年龄较大时有所不同，因此需要进行更多的研究，评估不同年龄范围内中风危险的预测因素。31
研究资金
本研究项目由合作协议U01-NS041588支持，由美国国立卫生研究院(NIH)国家神经疾病与中风研究所和国家老龄化研究所共同资助。
信息披露
作者未报告相关披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
作者感谢REGARDS研究的调查人员、工作人员和参与者的宝贵贡献。参加REGARDS调查人员和机构的完整名单可在以下网址找到regardsstudy.org。George Howard可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
提交和外部同行评审。执行主编是总编约瑟·美利诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
信息图表NPub.org/ig10014
- 收到了2022年9月6日。
- 接受最终形式2022年12月6日。
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