摘要
背景及目的大约10%的神经胶质瘤伴癫痫患者由于难治性癫痫需要抗癫痫药物(ASM)三联治疗。本研究的目的是评价左乙西坦联合丙戊酸氯巴唑(LEV + VPA + CLB)这一常用的三联疗法在胶质瘤患者中的疗效是否优于其他三联疗法。
方法这是一项多中心回顾性观察队列研究。主要结局是从ASM三联治疗开始到任何原因导致治疗失败的累积时间发生率。次要结局包括以下累积发生率:(1)由于不受控制的癫痫发作导致治疗失败的时间;(2)因不良反应导致治疗失败的时间;(3)反复发作的时间。患者随访时间最长为36个月。
结果在原始队列的1435名患者中，90名患者在二线ASM治疗失败后接受了ASM三联疗法，原因是癫痫发作不受控制。48%(43/90)的患者采用LEV + VPA + CLB, 52%(47/90)的患者采用其他ASM三联疗法。LEV + VPA + CLB治疗失败的累积发生率与其他ASM三联治疗组相比无统计学差异(12个月:47% [95% CI 31%-62%] vs 42% [95% CI 27%-56%])。p= 0.892)。由于不受控制的癫痫发作而导致的治疗失败无统计学意义差异(12个月:12% [95% CI 4%-25%] vs 18% [95% CI 8%-30%]，p= 0.445)，不良反应(12个月:22% [95% CI 11%-36%] vs 15% [95% CI 7%-27%]，p= 0.446)，或反复发作(1个月:65% [95% CI 48%-78%] vs 63% [95% CI 47%-75%]，p= 0.911)。
讨论与其他ASM三联疗法相比，LEV + VPA + CLB在胶质瘤患者中可能显示出相同的疗效。
证据分类本研究提供了III级证据，表明对于接受ASM三联治疗的胶质瘤伴难治性癫痫患者，LEV + VPA + CLB与其他ASM三联治疗相比具有相似的疗效和耐受性。
术语表
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- BTRE=
- 脑肿瘤相关癫痫;
- CLB=
- clobazam;
- DDD=
- 限定日剂量;
- 伽马氨基丁酸=
- 氨基丁酸;
- 中国大陆=
- lacosamide;
- 列弗=
- levetiracetam;
- 每=
- perampanel;
- VPA=
- 丙戊酸;
- 谁=
- 世界卫生组织
癫痫发作管理是疾病发展轨迹中的一个重要方面，因为高达75%的弥漫性胶质瘤患者会发生术前癫痫发作。1抗癫痫药物(ASM)治疗是指一旦第一次发作已经发生。2然而，耐药癫痫(由国际抗癫痫联盟定义为在单药或联合抗痉挛治疗≥2次试验后未充分控制癫痫发作的患者)分别发生在约15%和高达40%的胶质母细胞瘤和2级胶质瘤患者中。3.，4苯二氮卓类药物，特别是氯巴唑(CLB)，可能是由于易于给药和易于使用，通常作为抗药性癫痫的附加处方。CLB不需要仔细滴定，每天只需要服用一到两次。5CLB是一种1.5-苯二氮卓类药物(氮原子位于二氮卓环的1和5位)，被认为具有多种作用机制，但主要作用是增强γ-氨基丁酸(GABA)能神经传递。与传统的1.4-苯二氮卓类药物相比，具有更好的耐受性。由于其独特的1.5-药理特征，它被认为具有更广泛的抗惊厥活性，并且与其他asm一起使用时可能具有协同作用。6CLB经常用于脑肿瘤患者，但只有1项研究评估了其作为脑肿瘤患者附加ASM的疗效(CLB开始后6个月内30%的癫痫发作自由)和耐受性(6%的不良反应难以忍受)。7，8然而，方法上的问题，如没有考虑到死亡的竞争风险和缺乏比较组，阻碍了对结果的可靠解释。在非脑肿瘤相关性癫痫(BTRE)患者中，与其他抗痉挛药相比，CLB似乎表现相当好(难治性癫痫患者12个月的保留率约为60%-80%)，但缺乏大规模的比较疗效试验。9，10在过去几十年中进行了四项双盲安慰剂对照随机对照试验，仅涉及197例患者，评估CLB作为非btre耐药癫痫患者的附加治疗。CLB可能对减少局灶性癫痫发作的发作频率有效，但需要注意的是，这一发现是基于非常低质量的证据，而且由于方法学细节报告不足，所有4项纳入的研究都有不明确的偏倚风险。11
最近，我们在一项大型多中心回顾性观察性研究中证明，与丙戊酸(VPA)相比，一线单药治疗左乙拉西坦(LEV)具有更好的疗效，丙戊酸是胶质瘤人群常用的两种asm。12最近的一项系统综述支持了这一发现，其中单药LEV与普瑞巴林和苯妥英疗效最佳。然而，后两种asm耐受性较差，反映在较高的治疗失败率，因为不良反应的发生率。8如果ASM单药不能充分控制癫痫发作，LEV联合VPA比其他ASM双药联合LEV或VPA的疗效更好。13约10%的神经胶质瘤伴癫痫患者接受抗痉挛药物治疗，第三次抗痉挛药物处方的目的是达到足够的癫痫发作控制。12大约有30种不同的ASM可用于临床实践，有超过4000种三联治疗组合，这使得ASM三联治疗的评估变得复杂。14尽管有过多的组合，但常用的三联治疗组合是LEV与VPA和CLB联合(LEV + VPA + CLB)，因为CLB被添加到LEV与VPA的双重治疗组合中。本研究的目的是评估LEV + VPA + CLB与其他ASM三联疗法相比，对胶质瘤合并难治性癫痫患者是否具有良好的疗效。
方法
研究对象和程序
以前已经发表了对该方法的更广泛的描述。12这是一项多中心回顾性观察性研究，根据WHO 2016年中枢神经系统肿瘤分类，所有组织学诊断为世界卫生组织(WHO) 2-4级弥漫性胶质瘤的连续患者，15在2004年1月1日至2018年1月1日期间，并进行了活检或手术(再)切除。参与的中心有伊拉斯谟医学中心、哈格兰医学中心和阿姆斯特丹大学医学中心(位置VUMC)。接受一线单药LEV或VPA治疗的患者被纳入原始队列(n = 1435)。12由于一线LEV或VPA发作失控导致治疗失败并接受ASM双重治疗的患者被纳入后续研究(n = 355)。12，13由于癫痫发作不受控制，ASM双疗法治疗失败，随后接受ASM三联疗法治疗的患者被纳入本研究。我们比较了两组:LEV + VPA + CLB与其他三联疗法。如果附加ASM处方的意图是有限的时间(最长为3个月)，则排除患者。从患者的图表中收集以下基线(即从ASM三联治疗开始之日起)信息:社会人口学数据、肿瘤特异性信息、抗肿瘤治疗数据、基于神经肿瘤学标准反应评估的放射学进展性疾病(由于无法控制的癫痫发作而治疗失败期间)。16ASM治疗信息。为了评估ASM治疗失败期间两组间潜在的剂量递增和/或剂量减少的差异，计算每个患者的ASM负荷，因为并非所有ASM都具有相似的定义日剂量(DDDs)。ASM负荷定义为规定的每日剂量与ASM治疗组合中每个ASM个体的DDD之比之和(表1;links.lww.com/WNL/C610)。17例如，CLB的DDD为20毫克，LEV和VPA的DDD为1500毫克。如果患者每天服用10mg CLB、2500 mg LEV和2000 mg VPA，则ASM负荷为3.5([10/20]+[2500 / 1500]+[2000 / 1500])。
结果
任何原因导致治疗失败的时间，ASM有效性的衡量标准，包括疗效和耐受性，18是主要结果。从ASM三联治疗开始到治疗失败、死亡、随访失败或研究结束(患者最长随访时间为36个月)。我们将ASM治疗失败定义为添加、退出或更换ASM。我们认为以下事件不属于治疗失败:在必要时增加ASM，在癫痫之外使用已批准的ASM(如卡马西平治疗三叉神经痛)，改变初始ASM三联疗法的剂量，在围手术期增加临时初级预防性ASM，在生命晚期以非口服给药途径(如氯硝西泮)替代ASM，由于吞咽困难或依从性差<1周。评估的次要结局如下:(1)由于治疗失败的特定原因(即不良反应、不受控制的癫痫发作、因癫痫发作缓解或其他原因而停药)导致治疗失败的时间;(2)复发性癫痫发作的时间，一种疗效指标，类似于治疗失败的时间(最长随访时间为36个月)，直到复发性癫痫发作、死亡、治疗失败(由于无法控制的癫痫发作而导致的治疗失败除外)、失去随访或达到研究结束日期;(3)耐受性，我们根据不良反应的严重程度(1-5级)来定义导致ASM停药的不良反应(即，不耐受性是基于治疗医师的临床判断)，根据不良事件通用术语标准，5.0版本。19在大约1-2个月的时间里，根据实验室结果和临床医生在患者图表中报告的信息，评估每个无法忍受的不良反应在ASM停药后是否得到改善。停止ASM后无法忍受的不良反应的改善被视为将疑似停止的ASM视为无法忍受的不良反应的可能原因(促成)因素的有效理由。20.
统计数据
通过竞争风险模型比较LEV + VPA + CLB与其他ASM三联疗法的累积发病率，分析治疗失败时间和复发时间。21应用以下3个竞争风险模型:(1)任何原因导致治疗失败的时间(2个竞争事件:兴趣结局和死亡);(2)治疗失败的具体原因导致治疗失败的时间(5个竞争事件:不良反应导致治疗失败、癫痫发作失控、癫痫缓解导致停药、其他原因、死亡);(3)到复发发作的时间(3个相互竞争的事件:感兴趣的结果、复发发作前的治疗失败和死亡)。我们在主要文献中报告了ASM开始后1、12和/或36个月的累积发病率(包括95% CI)，因为我们认为这些时间点在临床上最相关。Gray检验用于评估累积发生率之间的差异。22基线人口统计学特征用χ2试验，并对治疗失败时ASM负荷进行独立分析t测试。仅对原始队列进行了功率计算和样本量估计，12但这项研究并非如此。因此，基于我们的小队列的统计分析应主要视为描述性的。所有统计检验均采用SPSS 25.0软件和R软件进行。23，24使用cprsk库对竞争风险模型进行R统计检验。21统计学意义设为ap值<0.05。p仅报告了治疗失败的时间、复发发作的时间、基线人口统计学特征和治疗失败期间的ASM负荷的值，由于我们研究的描述性和避免基于报告的(统计)推断，没有进行其他比较p值。
标准方案批准，注册和患者同意
研究方案经各机构医学伦理委员会批准，并根据各机构政策获得纳入患者的知情同意。
数据可用性
支持本研究结果的数据可应通讯作者的合理要求提供。
结果
病人的特点
纳入患者的基线特征总结于表1。本研究共纳入90例接受ASM三联疗法的患者。48%(43/90)的患者使用LEV + VPA + CLB, 52%(47/90)的患者使用其他ASM三联疗法，共计22种不同的组合(表2;links.lww.com/WNL/C610)。LEV + VPA + CLB组患者的Karnofsky成绩≥70且有精神疾病史的情况明显更多。
治疗失败时间
在36个月的随访中，使用LEV + VPA + CLB的患者中有49%(21/43)出现治疗失败，使用其他三联疗法的患者中有45%(21/47)出现治疗失败。LEV + VPA + CLB与其他三联治疗组合因任何原因导致的累积治疗失败发生率无显著差异(12个月:47% [95% CI 31%-62%] vs 42% [95% CI 27%-56%])。p= 0.892;图1)。由于不受控制的癫痫发作而导致的治疗失败也没有差异(12个月:12% [95% CI 4%-25%] vs 18% [95% CI 8%-30%]，p= 0.445)，不良反应(12个月:22% [95% CI 11%-36%] vs 15% [95% CI 7%-27%]，p= 0.446)，其他原因(12个月:10% [95% CI 3%-22%] vs 7% [95% CI 2%-17%]，p= 0.924)，或因癫痫发作缓解而停药(36个月:5% [95% CI 1%-16%] vs 2% [95% CI 0%-11%]，p= 0.564;eTable 3,links.lww.com/WNL/C610)。
1风险患者数是指在该特定时间点(如3个月)未经历事件(即事件治疗失败或事件死亡)且仍有经历事件风险(即未被审查)的患者人数。CIF =累积关联函数;CLB =氯巴唑;LEV =左乙拉西坦;N =患者数;丙戊酸。
在治疗失败时，LEV + VPA + CLB的平均ASM负荷显著高于其他三联疗法(4.33 [SD 1.03] vs 3.21 [SD 0.48])。p= 0.029)，但LEV + VPA + CLB与其他三联治疗组合因不良反应导致的治疗失败无显著差异(ASM负荷2.89 [SD 0.54] vs 3.42 [SD 0.58])。p= 0.062)。在使用LEV + VPA + CLB的患者中，40%(2/5)的患者在治疗失败期间出现放射学进展性疾病(即肿瘤进展)，而使用其他三联疗法的患者中，这一比例为13%(1/8)。
复发发作时间
ASM三联治疗开始1个月后，大多数患者经历了复发性癫痫发作，但LEV + VPA + CLB与其他三联治疗组合的累积复发性癫痫发作发生率无显著差异(1个月:65% [95% CI 48%-78%] vs 63% [95% CI 47%-75%];p= 0.911;图2)。
不良反应
采用LEV + VPA + CLB治疗的10/43例患者出现了16例无法忍受的不良反应，而采用其他三联治疗的8/47例患者出现了9例无法忍受的不良反应(表2)。5例(50%，所有5例均因嗜睡而停用CLB;eTable 4,links.lww.com/WNL/C610在10例使用LEV + VPA + CLB的患者中，3例出现VPA(30%)， 2例出现LEV(20%)。在LEV + VPA + CLB和其他三联治疗中，最常见的无法忍受的不良反应分别是嗜睡(6/16,38%)和血小板计数下降(2/9,22%)。LEV + VPA + CLB组和其他三联治疗组均有1例患者出现3级或4级不良反应(6% vs 11%)。在使用LEV + VPA + CLB的患者中，75%(12/16)的不良反应得到改善，而使用其他三联疗法的患者中有44%(4/9)的不良反应得到改善。
证据分类
本研究提供了III级证据，表明对于接受ASM三联治疗的胶质瘤伴难治性癫痫患者，LEV + VPA + CLB与其他ASM三联治疗相比具有相似的疗效和耐受性。
讨论
本研究旨在比较三联ASM治疗胶质瘤合并耐药癫痫患者的有效性，特别是LEV + VPA + CLB与其他ASM三联治疗组合。两组研究的三联治疗在疗效或耐受性结果上没有发现差异。相反，LEV + VPA + CLB治疗失败时的ASM负荷明显更高，这意味着在其他ASM三联治疗组合中剂量递增可能不太理想，可能会增加后一组由于不受控制的癫痫发作而导致的治疗失败(过早)。部分原因可能是给药容易程度的不同，因为许多asm需要更仔细的滴定，与CLB相比，剂量增加更慢。总之，与其他ASM三联疗法相比，LEV + VPA + CLB联合疗法在胶质瘤患者中的疗效可能相当。在治疗方案中增加第三种ASM可能会在有限程度上帮助这一难以治疗的人群。
在6个月的随访中，使用LEV + VPA + CLB的患者复发性癫痫发作的累积发生率为75%(即25%的癫痫发作自由)，由于不良反应导致的治疗失败为17%，其中治疗医生认为大约一半可归因于CLB，因为CLB已停用。我们研究的疗效和耐受性与Brahmbhatt等人的研究相当。7他们发现在6个月的随访中，癫痫发作自由率为30%，而在接受附加CLB治疗的癫痫胶质瘤患者中，由于6%的不良反应导致治疗失败，其中大多数接受了ASM三联疗法。当比较接受CLB治疗的非btre患者随访3个月后癫痫发作自由(12%-20%)和不良反应治疗失败(8%-19%)时，11CLB在神经胶质瘤患者中的表现似乎非常相似。在我们的队列中，大多数胶质瘤患者在1个月内经历了复发性癫痫发作，而根据我们的定义，这意味着只有少数患者治疗失败。考虑到该队列涉及耐药癫痫患者，反复发作似乎更容易被治疗医生和患者接受，并不一定会导致ASM治疗方案的改变。
选择特定的ASM治疗方案不仅应取决于疗效，而且与药物相关的特性，包括药代动力学、耐受性、安全性、药物相互作用和给药的便利性也很重要。CLB通常被认为是(非)BTRE中的安全ASM，其剂量依赖性不良反应和严重不良反应非常罕见，发生率为1.6 / 1000人年，苯二氮卓类药物依赖风险低。5，25在药代动力学研究中，没有发现CLB对酶的诱导或抑制作用，并且当加入CLB时，其他asm的药物水平没有变化。常见的副作用包括嗜睡、头晕和共济失调。5CLB额外的抗焦虑特性可能是一个有利的副作用，因为大约25%的胶质瘤患者会出现焦虑症状。26
这是首次在BTRE患者中检查固定和定期规定的3种asm组合。CLB的主要作用机制是增强gaba能神经传递，这也是VPA的作用机制。由于合理的综合治疗建议asm与不同作用机制的药物联合使用，CLB可能不是LEV + VPA联合使用的最佳选择。例如，perampanel (PER)和lacosamide (LCM)可以作为有效的附加asm，8是一种非竞争性α-氨基- 3 -羟基- 5 -甲基- 4 -异恶唑丙酸谷氨酸受体拮抗剂27电压门控钠通道灭活剂。28PER联合LEV似乎不会影响清除率，也不会增加精神不良反应，如躁动(LEV胶质瘤患者最难以忍受的不良反应)。12与其他ASM组合相比。29谷氨酸稳态的改变似乎在胶质瘤的癫痫发生中起重要作用，使PER成为一种合理的治疗选择。30.在临床前模型中，LCM与LEV表现出协同作用，并有与VPA协同作用的趋势。31与拉莫三嗪等药物不同，LCM具有与其他(抗肿瘤)药物无相互作用和快速滴定的优点，因此被认为是胶质瘤人群中合适的(附加)ASM。我们的队列是基于过去20年的三联疗法。我们怀疑最近几年的三联疗法与之前的三联疗法(部分)不同，并且认为LCM作为附加ASM在三联疗法方案中的比例更大，而CLB可能更小。
考虑到只有10%的神经胶质瘤癫痫患者需要ASM三联疗法，12招募足够大的患者样本，以提供关于特定ASM组合有效性的可靠结果仍然是一个主要挑战。由于队列较小，我们无法使用匹配技术或多变量回归分析来考虑混杂因素。因此，(未知的)混杂因素在两个研究治疗组中分布不均，可能会影响结果。在一项结合难治性癫痫患者群体的回顾性研究设计中，尽管有其局限性，但复发发作时间似乎是最佳疗效结果，因为在3个月时，处于危险中的患者数量已经很低。理想情况下，在评估抗痉挛药物对难治性癫痫(即高发作频率)患者的相对疗效时，应包括评估发作严重程度的前瞻性评估结果。
在这项回顾性观察性研究中，与其他ASM三联疗法相比，LEV + VPA + CLB治疗癫痫难治性胶质瘤患者可能显示出相似的疗效。需要前瞻性研究来确定哪些抗痉挛药物是神经胶质瘤合并难治性癫痫患者最有效和可耐受的附加治疗选择。
研究资金
没有报告有针对性的资金。
信息披露
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附录的作者
脚注
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文章处理费由作者出资。
提交和外部同行评审。主持编辑是副主编芭芭拉·乔伯斯特，医学博士，FAAN。
证据类别:NPub.org/coe
- 收到了2022年7月8日。
- 接受最终形式2022年12月7日。
- 版权所有©2023作者。由威科集团代表美国神经病学学会出版。首页
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