文摘
背景和目标SARS-CoV-2疫苗接种的安全性上有关注历史的格林-巴利综合征(GBS)患者,慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)和多焦点的运动神经病变(MMN)。本研究的目的是确定CIDP的GBS复发和恶化的风险或MMN SARS-CoV-2接种疫苗。
方法我们进行了一项前瞻性多中心队列研究从2021年1月到2021年8月。患者在1 3荷兰大学医疗中心的研究集中在免疫介导的神经病变和荷兰患者神经肌肉疾病协会的成员被邀请参加如果他们18岁或以上,诊断为GBS, CIDP或MMN。参与者完成了一系列的问卷调查在4个不同时间点:研究基线(1),在48小时内任何SARS-CoV-2之前接种疫苗(2和3,如果适用的话),他们最后一次疫苗接种后6周(4)。参与者不愿意接种完成最后的调查问卷研究,四个月后(4)基线。我们评估复发GBS,任何恶化的CIDP或MMN-related症状,治疗改变和住院治疗。
结果1152人的我们发送问卷,674(59%)签署了知情同意。我们排除了153个人,通常是因为他们已经收到了SARS-CoV-2疫苗接种或有感染(84%)之前研究基线。521名参与者包含在分析中,403(81%)完成了调查问卷(时间点4)。没有一个162年历史的参与者GBS疫苗接种后复发。CIDP的188名参与者,10个参与者(5%)报告的症状恶化后6周内接种疫苗。5例(3%)病人,维持治疗是修改。两个53参与者MMN(4%)报告的症状恶化,和治疗修改报告1的参与者。
讨论我们没有发现的风险增加GBS复发和恶化的风险低到可以忽略不计的CIDP SARS-CoV-2疫苗接种后或MMN-related症状。根据我们的数据,SARS-CoV-2接种这些免疫介导性疾病患者似乎是安全的。
术语表
- CIDP=
- 慢性炎性脱髓鞘多神经病;
- GBS=
- 格林-巴利综合征;
- 丙种球蛋白=
- 静脉注射免疫球蛋白;
- MMN=
- 多病灶的运动神经病变
引入SARS-CoV-2 COVID-19大流行性流感疫苗是一个重要的里程碑。然而,患者免疫介导的神经病变的一个历史往往担心疫苗的安全性,因为可能的格林-巴利综合征(GBS)复发或加重的慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)或多病灶的运动神经病变(MMN)。1,2
GBS通常是一种单相疾病并有严重的肌肉无力,这是紧随其后的是在不同程度上恢复和持续时间。3CIDP和MMN慢性多神经病需要长期治疗,通常与静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)或皮质类固醇。SARS-CoV-2疫苗接种III期试验中,个人与之前GBS的诊断或接收丙种球蛋白或系统性皮质类固醇在几个月前研究疫苗被排除在参与。4,- - - - - -,7因此,数据从这些试验中关于安全SARS-CoV-2疫苗瞬间不能借此推断大多数这些免疫介导性疾病患者。
担心疫苗的安全性和免疫介导的疾病源于描述8倍GBS期间接种后发病率增加1976年的甲型H1N1流感疫苗接种活动。8,9类似的相关性并没有被观察到,因为尽管颞疫苗接种和GBS已报告之间的联系。10,- - - - - -,13GBS估计有终生复发风险在3.5%和6.6%之间。12,14,- - - - - -,17没有GBS复发报告后6周内季节性流感疫苗或其他各种疫苗后,A和B pneumovax和肝炎等。17,18的病理生理机制之间的接种疫苗和接种疫苗后发生GBS但是尚不清楚。19尽管最近的研究,20.GBS仍然被列为特殊利益的不良事件以确保早期发现潜在的药物警戒研究协会与任何新疫苗。CIDP和MMN没有报道任何疫苗接种后发病率增加,如季节性流感疫苗接种。回顾性研究,65年3 CIDP患者称他们经历过相似的一个典型症状复发的CIDP在接受疫苗接种。12
在一般人群中,GBS的发病率增加接种后的28天ChadOx1 nCoV-19(阿斯利康)已经被观察到。21后的信号增加GBS发病率在被动的报告系统,安全警报都ChadOx1 nCoV-19(阿斯利康)和Ad26.COV2。(詹森/强生(Johnson & Johnson)。22,23然而,之间的关联SARS-CoV-2感染和发病率的增加GBS也被描述,这个协会是强于SARS-CoV-2接种疫苗。21,24这强调了预防SARS-CoV-2感染的价值,尤其是在免疫介导的疾病患者,如果SARS-CoV-2疫苗可以安全地在GBS患者管理。
SARS-CoV-2疫苗接种运动的规模创造了一个独特的机会来研究之间的可能关系SARS-CoV-2疫苗接种和免疫介导的疾病的病程。本研究的目的是探索GBS的复发的风险或恶化的疾病相关症状后CIDP和MMN SARS-CoV-2接种疫苗。
方法
设置和参与者
这项研究是一个合作3大学医疗中心的研究集中在免疫介导的疾病(鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心,阿姆斯特丹大学医学中心,和乌得勒支大学医学中心)和荷兰患者神经肌肉疾病协会(Spierziekten荷兰)。患者知道GBS的诊断之前,CIDP,或MMN, 18岁以上,被认为有资格参与。获得书面知情同意后,我们评估医疗记录确认诊断在参与者参加了荷兰患者协会之前确认任何复发的GBS,了解CIDP的病程和MMN。我们排除了那些已经收到了SARS-CoV-2疫苗接种或以前SARS-CoV-2阳性研究条目分析防止回忆偏倚。本研究遵循加强流行病学的观察性研究报告(闪光灯)报告指南。
标准协议的审批、登记和病人同意
医学伦理委员会批准,鹿特丹的伊拉斯谟医学中心(mec - 2021 - 0103)获得了鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心和阿姆斯特丹大学医学中心,另外,在请求,乌特勒支大学医学中心的医学伦理委员会(METC-21/253)。书面的知情同意是来自所有参与这项研究。
研究设计
我们进行了一项前瞻性多中心队列研究,使用针对疾病问卷组成的不同子集对应于预定义的时间点。这些时间点是研究基线(1),(一)SARS-CoV-2前48小时内接种疫苗(2和3,如果适用的话),和去年SARS-CoV-2疫苗接种后6周或4(4)个月后基线评估,明白了图1。
参与者选择不接种疫苗,被要求填写调查问卷的最后一部分(时间点(4)4个月后完成基线子集(时间点1)因为我们估计这两个时间点之间的时间将比较接种疫苗和未接种疫苗的参与者。
在基线,参与者完成项目疾病史、治疗现状,和潜在的疾病的诱因,如感染和疫苗接种,在6周内GBS的第一症状出现之前,CIDP或MMN。自我报告的统计数据,目前的并发症,收集和使用的药物。收到SARS-CoV-2接种前48小时内(时间点2和3),参与者完成了项目当前疾病症状和治疗。这包括项目有关疾病的症状,比如疲软的胳膊或腿,感觉症状,疲劳和肌肉酸痛。在过去的子集(时间点(4)的问卷调查,参与者报告当前疾病相关症状,经验丰富的疾病过程的变化,和治疗的改变,以及任何SARS-CoV-2感染自基线(时间点1)。
在时间点2和4,标准化问卷关于残疾和生活质量包括客观地评估任何变化,即炎症Rasch-built整体残疾量表(I-RODS)和EuroQol-5D-5L (EQ-5D-5L)。25,26
本研究的结果的兴趣是任何自我恶化疾病相关投诉。GBS,恶化被定义为任何复发GBS报道,发起免疫调节治疗或住院治疗。CIDP和MMN疾病相关的投诉被定义为任何报道恶化的疾病症状,变更在维持治疗或住院治疗。如果报道改变疾病的症状包括专门的疲劳和/或肌肉疼痛,这些被认为是特异性的。减少4或多个百分位数点I-RODS时间点2和4之间被认为是最小的临床重要的区别。27健康变化的Paretian分类(PCHC)被用来总结报告EQ-5D健康状况的变化在时间点2和4。28
复发或恶化的疾病相关症状后6周内免疫被认为是可能有因果联系SARS-CoV-2接种疫苗。之间的6周时间过去疫苗接种(时间点2或3),完成最后的子集(时间点(4)被选为GBS猪流感疫苗接种后发病率的增加在1976年被描述在这同一时期。9
我们考虑任何新的或现有的症状恶化症状发生后48小时内接种最有可能的副作用疫苗本身引起的,而不是重新激活病人的免疫介导的神经病变。29日
我们联系了参与者报告复发或恶化过程中研究一个结构化的电话采访中,从他们的治疗医师要求额外的信息。参与者被问及最近感染、手术或新伴随诊断,接触他们的神经学家,任何更改的理由在后续的治疗,以及其他潜在的相关事件可能导致的变化经历了疾病活动。此外,患者在被问及他们的症状已经解决,他们是否愿意得到一个后续SARS-CoV-2疫苗在未来。如果参与者表示,疾病进展出现在接种之前,他们没有经验突然收到SARS-CoV-2疫苗后进一步恶化,我们认为症状的恶化无关。
统计分析
与SPSS统计分析进行了统计,27个版本。数值变量描述使用中位数(四分位范围)和分类变量作为绝对数量(百分比)。缺失值没有估算。
数据可用性
数据支持本研究的发现可以在合理的请求从相应的作者。的数据不公开,因为隐私或道德的限制。
结果
参与者
总共有1152个人被邀请参加。3大学医学中心邀请348合格的历史GBS患者,与CIDP 458, 103年MMN参与。荷兰的成员与GBS患者神经肌肉疾病协会,CIDP,或要求MMN接触调查人员参与,如果他们是合格的和有兴趣参与,243 500邀请的成员。参与者之间的包括2021年2月20日,8月27日,2021年。知情同意是由245名参与者签署GBS的诊断之前,325名参与者或当前CIDP的诊断之前,和104名参与者或当前MMN的诊断之前,这对应于59%的反应率根据AAPOR指导方针。30.共478人(41%)不参与(图2)。我们排除了153名参与者的免疫介导的神经病变没有基线,明显缺乏数据,或者报告SARS-CoV-2研究条目之前接种疫苗或感染。这导致了研究的521名参与者(图2)。我们能够验证GBS的81%,CIDP, MMN诊断筛查要求医疗记录了155名参与者,包括通过荷兰患者协会。的521参与者中,403(77%)完成了疫苗接种后,返回最后一个子集(时间点(4):162 195人(83%)与GBS的诊断之前,188年的248人(76%)与CIDP 53 MMN的78人(68%)。
基线特征
大多数的参与者是男性(59%),年龄中位数为64年(四分位范围,55 - 72年),和自诊断中值为9年(四分位范围5日至18日期间召开年)(表1)。CIDP的215个参与者完成项目,156年(73%)报告说,他们收到了维护他们的诊断,治疗和73 MMN的75名参与者(97%)。维护CIDP由免疫球蛋白治疗119名参与者(76%;109静脉,7皮下),血浆置换联合皮质类固醇在26(17%),在11个参与者(7%)。复发的GBS参与者在研究条目被报15。十复发可以证实,另5并不认为批判性回顾医疗记录后复发。
感染的症状在发病前的6周神经症状为125 194名参与者与GBS(64%),最常见的胃肠道症状。CIDP, 54岁的177名参与者(31%)报告前感染症状,最常见的流感。
九个参与者与GBS和10 CIDP公布前的6周接种发病的神经症状。更具体地说,5的参与者与GBS和5 CIDP流感疫苗。两个参与者与GBS CIDP和1报道肝炎疫苗接种。其他疫苗之前报道GBS肺炎球菌、脑膜炎球菌、伤寒疫苗接种。一CIDP参与者报告合并肺炎球菌和流感疫苗接种前出现神经症状。所有参与者,37(7%)报告说,他们建议任何特定疫苗接种在过去的医生,和81年(16%)不确定或不愿SARS-CoV-2疫苗接种。通常,参与者报告不确定性的安全疫苗在免疫介导的神经病变的诊断作为他们犹豫的原因。
SARS-CoV-2疫苗接种后病程
总共465名参与者收到了844份疫苗接种过程中。大多数参与者,302(65%)接受了至少1 BNT162b2(辉瑞/ BioNTech)疫苗,69 (15%)ChadOx1 nCoV-19(阿斯利康),36 (8%)mrna - 1273(现代化),12 (3%)Ad26.COV2。(詹森/强生公司)。19个参与者(4%)没有获得SARS-CoV-2随访研究疫苗接种。其中一个参与者CIDP报道恶化的弱点,感觉症状,和疲劳,导致维持治疗的变化。在时间点4、6参与者报告说他们收到了积极的自研究开始SARS-CoV-2 PCR试验结果。
没有复发后的GBS SARS-CoV-2接种疫苗。前一个的162名参与者GBS的诊断报告SARS-CoV-2疫苗接种后复发的症状,导致住院。然而,在批判性回顾医疗记录,似乎是由于腰椎狭窄症状与体征,病人得到手术,导致解决症状。因此,这种情况下并不认为是GBS的复发。27个参与者联系因为没有完成最后的问卷,17日证实,他们没有经历过GBS的复发,包括在分析;10个参与者并没有回答。
10 188名参与者(5%)与CIDP报道疾病相关症状恶化SARS-CoV-2疫苗接种后,如弱点和/或感觉障碍(表2)。然而,没有一个联系的神经学家计划外的评价对这些症状(表2)。五个十参与者并报告他们的治疗方案的变更。除了一个病人能够估计时间正常化的症状,这些症状在4周内解决。1例患者,8周。三的10个参与者恶化对应最小临床重要的区别在I-RODS时间点4。所有10个参与者表示他们将获得免疫接种时可用。
MMN、恶化的疾病症状2据报道的53例(4%)参与者(时间点4)。一个病人接受额外的疫苗接种丙种球蛋白治疗6周后,症状消失后。
讨论
关键结果
没有复发的风险增加的GBS SARS-CoV-2疫苗接种后在这项研究中被发现。少量的参与者和CIDP MMN称他们经历过在研究期间疾病相关症状的恶化。大多数这些参与者报告有一个波动SARS-CoV-2疫苗接种前病程。其他可能的解释疾病的波动,如并发感染或最近的圆锥形的企图维持治疗,据报道。虽然变化维持治疗方案是在6个参与者,在大多数参与者自限性症状的恶化。不需要重启的治疗。
解释
回顾性队列研究评估复发的风险之一GBS疫苗接种后BNT162b2(辉瑞/ BioNTech)使用之前注册的所有医院的702名患者诊断为GBS。31日复发后的GBS第二剂量BNT162b2(辉瑞/ BioNTech)疫苗在只有1病人被发现。31日相比之下,我们进行了一项前瞻性人群为基础的队列研究。比较之前和之后的研究设计允许接触任何SARS-CoV-2疫苗。我们可以进一步估计对病程的影响在所有参与者是否独立的从医院医生寻求帮助。
各种案例报告的时间关联事件例GBS和SARS-CoV-2疫苗接种以来发表国家疫苗接种计划的开始。32,- - - - - -,34然而,一项研究描述一个事件例GBS的干预和安慰剂Ad26.COV2手臂在II期临床试验。S(詹森/强生(Johnson & Johnson)疫苗说明时序关联不一定是指示性的因果关联。35最近的一项研究显示,GBS疫苗接种后发病率增加率与ChadOx1 nCoV-19(阿斯利康)疫苗,尽管发病率比后积极SARS-CoV-2 PCR测试是大。21超额GBS的风险0.576每100000人服用剂量的ChadOx1 nCoV-19(阿斯利康)是一个全国性的观察性研究也发现。36另一项研究发现政府之间没有联系的11845128剂BNT162b2(辉瑞/ BioNTech)接种疫苗和事故情况下GBS在接下来的6周。37
没有研究描述SARS-CoV-2疫苗的安全性MMN或CIDP患者。然而,我们的研究结果相似研究的安全BNT162b2(辉瑞/ BioNTech)疫苗在多发性硬化症患者。38询问病人经历暴露于接种后不良反应可能引起概念的影响。39消极态度接种疫苗可能导致参与者overreport改变疾病的症状。因此,详细数据,症状的严重程度、症状是否已经解决,和他们的态度随后SARS-CoV-2疫苗获得通过联系的参与者。我们也联系了他们的治疗神经学家,参与者的许可,来验证变化症状的严重程度。我们的研究表明,尽管一些报告疾病相关症状的变化,大多数参与者认为这些变化是暂时的,还有一个积极态度SARS-CoV-2接种疫苗。自发的疾病不能被排除在外,因为这些经常波动CIDP, 1研究报告疾病波动CIDP患者的52%。40
限制
我们的研究也有一些局限性。首先,患者残余症状或活动性疾病可能是更倾向于参与,引入选择性偏差。相比之下,个人没有任何当前疾病相关症状可能是不太愿意参与,同时也潜在的疾病复发或恶化的风险。群体中更严重影响患者可能会导致一个高估的SARS-CoV-2疫苗接种对病程的影响。大多数的参与者CIDP或MMN报告疾病相关症状的恶化也报道有一个波动SARS-CoV-2疫苗接种前病程。这可能会导致一个高估的影响病程SARS-CoV-2疫苗接种。第二,参与者可能低估了疾病的症状,已经解决或者他们认为是不相关的。第三,大多数参与者收到了接种BNT162b2(辉瑞/ BioNTech)。只有23个参与者的GBS收到ChadOx1 nCoV-19(阿斯利康),和12个参与者总计收到Ad26.COV2。(詹森/强生公司)。这些子组太小,不足以得出任何结论。 Finally, this study is mainly based on patient-reported data. Medical records to verify the diagnosis could not be obtained for all participants. However, we verified patient reports by additional phone interviews and by evaluating data supplied by treating physicians. An important limitation in the reported worsening in disease course is the lack of objective confirmation, either by using grip strength measurement tools or by treating neurologists, which might have resulted in an overestimation. Not all participants completed the last subset of the questionnaire (time point 4), and not all these participants responded to attempts to seek contact. Therefore, we cannot rule out that these participants had a recurrence of GBS.
本研究表明你没有GBS的复发风险增加或严重的疾病发作后CIDP和MMN SARS-CoV-2接种疫苗。报告的疾病症状恶化SARS-CoV-2疫苗接种是温和的,不需要治疗后改变在大多数参与者。在大多数参与者症状在几周内解决,不需要住院治疗。
研究资金
本研究在伊拉斯谟MC大学医学中心的支持下,鹿特丹,荷兰。
信息披露
A.E.巴尔报告没有披露;k博士Kuitwaard接到武田的科研补助金和武田咨询费支付给外的机构提交工作。她收到Grifols扬声器费用支付给外的机构提交工作;开出信用证de通力报告没有披露;L.W.G. Luijten报告没有披露;高家俊Kok报告没有披露;f博士Eftimov报告赠款ZonMw(荷兰政府机构)研究自体免疫疾病患者的免疫反应。外的提交工作,作为INCbase的首席研究员,他还从Kedrion报告研究者发起的赠款,作秀的旅级战斗队,CSL-Behring, Grifols和武田制药公司资助ZonMw和王子比阿特丽克斯Spierfonds CIDP(荷兰慈善)研究。此外,他的机构已经收到UCB医药费用,CSL贝林,Grifols,武田顾问委员会成员和/或讲座。拨款和学费都是支付给他的机构。 He is a member of the Cochrane Neuromuscular Editorial Board; Dr L. Wieske received research grants from Grifols (2019) and the GBS/CIDP Foundation (2020) for the study of disease activity biomarkers in CIDP; Dr H.S. Goedee received research grants from Prinses Beatrix Spierfonds and travel grant/speaker fee from Shire/Takeda; Dr W.L. van der Pol has provided ad hoc consultancy services (scientific advisory board) to Biogen, Roche, Novartis Gene Therapies, Avexis, and Takeda and has obtained grants from Vriendenloterij, Spieren voor Spieren, and Prinses Beatrix Fonds; P.H. Blomkwist-Markens reports no disclosures; A.M.C. Horemans reports no disclosures; Dr B.C. Jacobs received research grants for work outside the current study from Baxalta, Grifols, CSL-Behring, Annexon, Hansa Biopharma, Roche, Prinses Beatrix Spierfonds, GBS-CIDP Foundation International, and Horizon 2020, and consultancy fees from Roche for activities outside the current study. All grants and fees were paid to his institution. He is the chair of the Steering Committee of International GBS Outcome Study (IGOS); Dr P.A. van Doorn received research grants from Prinses Beatrix Spierfonds, The Netherlands Organisation for Health Research and Development (ZonMW), Sanquin Blood supply, Takeda, and Grifols. He is a member of Scientific Advisory Committee/Steering Committee Trials for Annexon, Argenx, Hansa, Octapharma, Sanofi, and Roche. All grants and fees were paid to his institution. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。FAAN处理编辑器是安东尼·阿马托,医学博士。
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- 收到了2022年4月13日。
- 接受的最终形式2022年8月23日。
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引用
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作者回复:SARS-CoV-2疫苗接种安全在格林-巴利综合征,慢性炎性脱髓鞘多神经病,神经病变和多焦点的汽车
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读者反应:SARS-CoV-2疫苗接种安全在格林-巴利综合征,慢性炎性脱髓鞘多神经病,神经病变和多焦点的汽车。
