摘要
背景及目标原发性进行性失语症(PPA)是一种神经退行性疾病，主要损害语言。与健康对照组相比，大多数关于局灶性萎缩如何影响语言的研究都只考虑一个时间点。然而，真正的萎缩量化需要在一段时间内比较个体大脑。在这项观察性队列研究中，我们在同一个体中确定了局灶性萎缩与同期命名能力下降相关的区域。
方法使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归，在每个时间点对22个感兴趣区域(ROIs)的波士顿命名测试(BNT)性能和容量进行横断面分析。纵向分析评估了相同roi下BNT性能的变化和体积的变化。
结果参与者(N = 62;50%的女性;平均年龄= 66.8±7.4岁)的PPA患者完成了两次BNT和MRI(平均间隔343.9±209.0天)。在左额下回盖部横切面上，颞上极、颞中回和颞下回被认为是所有时间点命名的关键区域。纵向分析显示，左侧边际上回和中颞极萎缩的增加预示着更大的命名衰退，女性也是如此，时间点之间的间隔也更长。
讨论虽然横断面分析发现，经典语言区域在多个时间点上与糟糕的表现一致，但这些区域的萎缩加剧并不是导致进一步衰退的原因:随着时间的推移，对每个人的萎缩进行纵向分析，而不是确定了萎缩加剧与表现下降相关的附近但不同的区域。结果表明，直接检查萎缩(在每个个体中)随着时间的推移，进一步了解PPA的下降，并揭示了左边缘上回和中颞极在维持命名的重要性，当通常对语言退化至关重要的区域退化时。新的结果为潜在疾病如何发展导致命名的临床下降提供了见解，命名是所有3个PPA变体中最常见的缺陷。
术语表
- BNT＝
- 波士顿命名测验；
- 套索＝
- 最小绝对收缩和选择算子；
- NACC＝
- 国家阿尔茨海默病协调中心；
- PALPA＝
- 失语症患者语言加工的心理语言学评估；
- PPA＝
- 原发性进行性失语症；
- ROI＝
- 感兴趣的地区
原发性进行性失语症(PPA)是一种神经退行性疾病，具有不同的神经病理原因。1它主要损害语言，而其他认知功能相对完好。已经区分出三种主要的变体。2Logopenic变体PPA损害短期音系记忆，并与左侧后近sylvian或顶叶区域的萎缩有关。不流利/语法变体PPA导致语言产生语法障碍和/或言语失用症，并涉及左侧后额岛萎缩。语义变体PPA损害了命名和单个单词的理解，并与前颞叶萎缩有关，主要发生在左半球。
我们对大脑行为关系的了解大多来自横断面调查。在这类研究中，研究人员通常将表现不佳归因于那些似乎严重萎缩或相对于健康个体的大脑体积或皮层厚度减少的区域功能障碍。3.，-，13一些纵向研究调查了不同变体的萎缩的总体进展，发现随着时间的推移，萎缩更加弥漫性和广泛的语言障碍。14，-，21然而，很少有报告将特定任务的行为下降与特定区域的日益萎缩联系起来(尽管参见Ref。22来自我们组)。我们的主要研究问题如下:进一步的行为下降是否与(1)首先受到影响的关键语言区域的持续萎缩或(2)可能在处理过程中发挥代偿作用的其他区域的萎缩有关?为了研究这个问题，需要对每个人的大脑图像随时间进行比较。在这里，我们使用纵向收集的数据来检查随着时间的推移，大脑萎缩和语言能力下降，以更直接地将大脑和行为变化联系起来。我们选择查看命名性能，因为PPA的所有3个变体通常都会遇到命名困难，并且在此功能中可能会随着时间的推移出现额外的下降。我们认识到渐进式命名困难反映了不同变体甚至不同个体之间不同的潜在缺陷。例如，语法PPA不流利的个体可能会因为言语失用而犯命名错误，而语义变体的个体可能会因为被命名对象的语义表示受损而犯命名错误。这些错误可能反映在不同的命名错误类型中。然而，我们使用命名准确性来说明该方法在评估与语言变化相关的脑容量变化方面的有用性，而不是识别对命名基础上的各种认知和运动过程至关重要的神经区域。考虑到第一次和第二次扫描时收集的数据，我们还分别进行了更传统的横断面分析，因此可以对方法进行比较。 We hypothesized that cross-sectional analyses at multiple time points would yield results that are complementary to directly examining longitudinal changes in volume and performance over the same period.
方法
参与者
便利样本62例PPA患者(31例女性;平均年龄= 66.8±7.37岁)，来自2项研究，包括纵向成像:约翰霍普金斯大学医学院的PPA治疗研究(PI: KT)和乔治敦大学和约翰霍普金斯大学参与的治疗研究(PI: RF和AM)，参与时间为2010年至2021年。PPA的诊断基于进行性语言障碍的表现，但没有伴随认知、行为或性格变化。2，6根据共识指南，使用详细的语言和认知评估、病史、全面的神经学检查和现有的神经影像学来将参与者分为语意减少型(N = 24)、非流利/语法型(N = 26)或语义型(N = 11) PPA。2这些电池涵盖了相同的语言领域(命名、单词和句子理解、重复、语法处理、阅读、拼写和非语言语义)，但采用了不同的测试。其中一项研究进行了以下语言测试:波士顿命名测试(BNT)23；霍普金斯命名行动评估24；字母流利度(F,A,S);语义流畅性(水果和动物);主宾关系、宾宾关系、主动句、被动句理解25；从拼写到听写(JHU书写困难电池概率列表)26；国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)额颞叶变性模块27句子重复子测试;失语症患者语言和(口头)短期记忆的坦普尔评估28句子重复与非词重复:失语症语言加工的心理语言学评估29subtest 47:口语-图片匹配;和PALPA子测试48:文字-图片匹配。概念语义用金字塔和棕榈树测试的短版本进行评估30.接吻和跳舞测试的简短版本(未出版的版本3)。更一般的认知测试包括小型精神状态检查，32数字跨度向前，数字跨度向后，空间跨度向前，空间跨度向后，NACC故事即时和延迟回忆(逐字复述)，33数字符号替换，Raven渐进矩阵，34和韦氏记忆量表配对联想(即时和延迟回忆)。35在另一项研究中，进行了以下语言测试:BNT，西北字谜测试，36听觉字图匹配，37波士顿失语症诊断考试的书面单词-图片匹配，阅读和拼写单元(未发表)，伪词重复(未发表)，图片描述，基本单词辨别，嵌入式句子，单词和句子重复，动作命名子测试。38词汇语义测试包括金字塔和棕榈树的单词版本测试，39文字版的接吻和跳舞测试，31剑桥语义组的单词排序，40以及同义词判断测试。41概念语义加工通过金字塔和棕榈树图片版本测试、接吻和跳舞图片版本测试、剑桥语义组图片分类和颜色知识测试进行评估。37更普遍的认知测试包括蒙特利尔认知评估42本森图复制和召回任务。43每个变体的参与者的人口统计信息显示在表1．变异组在年龄、教育程度或发病时间上无显著差异。lvPPA组的女性比例(67%女性)高于nfvPPA组(35%女性;z= 2.3,p= 0.024)。表格中给出的唯一语言评估是BNT，因为这是唯一一个在两项研究中一致给出的评估，参与者都是从其中抽取的。大多数患有非流利/语法性PPA的参与者都有言语失用症，至少有一名临床医生(言语语言病理学家或神经学家)对他们进行了评估。然而，我们没有包括这些数据，因为在所有研究中对言语失用症没有一致和可靠的评估。一名参与者没有被分类，因为他没有任何变体的核心标准，但在命名和拼写方面有进行性损害。作为治疗研究的一部分，每位参与者在2个时间点(平均= 343.9±209.0天)同时参加收集的行为评估和MRI;该间隔在不同组间无显著性差异。数据来自两项独立的治疗研究;由于研究仍在进行中，因此这里不考虑这些研究及其治疗效果的比较。
标准方案批准、注册和患者同意
这些研究是在约翰霍普金斯大学机构审查委员会的批准下进行的;所有参与者都提供了符合《赫尔辛基宣言》的书面知情同意书。
行为评估
BNT用于评价对象命名性能。参与者说出物体的黑白线条图;25名参与者完成了60个项目的完整版本，23而39人完成了30个项目的简短表格。44通过将简写形式的分数翻倍，将分数标准化到相同的尺度。对未提示的第一反应进行评分。为了充分说明我们的方法，我们使用了全局准确性评分，而不是评估与特定命名错误类型变化相关的萎缩区域。
神经影像收集与分析
使用3T MRI扫描仪在两个时间点获得高分辨率MPRAGE t1加权图像，成像参数相同(轴向，图像矩阵为256 × 256或224 × 224 mm, 120-160片，体素大小为1 × 1 × 1或1 × 1 × 1.1 mm3.， TR/TE 8.4/3.9或8.1/3.7 ms)。进行了两种类型的分析:分别对较早和较晚的时间点(即分别在第一次和第二次扫描的时间点)进行横断面分析，以及评估两个时间点之间变化的纵向分析。
对于横断面分析，通过MRI云平台中基于地图集的分析，每个解剖扫描被分割为276个区域。45在这项分析中，每个参与者的大脑被注册到多个老年地图集上，根据地图集的分割进行标记，然后使用高精度的大变形微分胚度量映射算法和多地图集融合标签算法将其扭曲回参与者空间。在MNI空间中计算每个区域的脑组织体积。为了控制局部萎缩，我们将脑容量归一化(不含髓脑和脑脊液的总脑容量)。为了控制个体间大脑大小的差异，我们还计算了每次扫描的脑容量与颅内容量(不含髓脑的总脑容量)的比率。我们从自动分割的276个区域中选择了22个作为感兴趣区域(ROIs): 11个通常与语言相关的左半球区域和它们的右半球同源区域。包括额下回的盖部、眶部和三角部;supramarginal回;角形脑回;颞上回、中回和下回;上颞极和中颞极; and fusiform gyrus. These regions were chosen because they are commonly associated with language and often damaged in PPA.2，-，6，8，-，12
对于纵向分析，我们量化了每个ROI中的变化。对于每个个体，我们使用DiffeoMap46为了使后期扫描与早期扫描对齐，使用自动图像配准，然后进行大变形微分胚度量映射。雅可比行列式是大变形微分胚度量映射变形场的局部展开因子，用于量化体素水平的局部体积变化。小于1的雅可比矩阵表示相对于早期扫描的收缩，而大于1的雅可比矩阵表示扩张。我们计算了横截面分析中使用的22个roi中的每一个的平均雅可比矩阵，使用早期扫描的分割来定义区域。图1给出了一个雅可比行列式映射的例子。我们计算了横截面分析中使用的22个roi中的每一个的平均雅可比矩阵，使用早期扫描的分割来定义区域。
统计分析
我们使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归47以评估22个roi中命名性能和容量之间的关系。这种方法在相对于样本量有大量预测因子的情况下是有用的，因为LASSO回归执行自动化的特征选择和收缩。48R中的glmnet包49进行标准化特征的LASSO回归，使用省略交叉验证来选择交叉验证误差最小的LASSO惩罚参数(通常标记为λ)值。选择推理包50被用来进行推理测试和计算p所选特性的值。
所有分析均使用1尾LASSO回归，识别阳性预测因子，其中较差的命名性能或较大的衰退与较小的区域体积或较大的萎缩增加相关。横断面模型以BNT表现为因变量，以相应时间点脑容量归一化的各ROI体积为预测因子。纵向模型以BNT绩效变化(较早时间点的BNT绩效和较晚时间点的BNT绩效)为因变量，以每个ROI的平均雅可比矩阵为预测因子。所有模型都将脑/颅内容积比(单时间点模型的相应时间点和纵向模型的第一个时间点)作为整体萎缩的衡量标准，性别人口统计学变量，以及自症状出现以来的估计年份。纵向模型仅使用第一个时间点的初始BNT评分和时间点之间的天数作为预测因子。自发病以来的年份和时间点之间的天数被反向编码(为−1*间隔)，因为我们预计较长的间隔将预测较差的性能，并希望在1尾模型中捕获这些预测因子。
数据可用性
未在本文中公布的匿名数据将在任何合格调查人员的要求下提供。
结果
结果显示在图2．使用LASSO回归，在每个时间点上22个roi的命名性能和容量相关的横断面结果总结在表2．在相同的22个roi中，评估命名性能变化和体积变化的纵向结果总结在表3．注意，LASSO回归选择了一组共同预测结果的特征;虽然统计显著性可以估计组内的特定特征，所有选择的特征都被认为是重要的预测因素。虽然p所选特性的值在表中给出，在文本中没有讨论。我们还为所有参与者和每个变量创建了具有所选特征的概念证明，探索性多变量模型，这些模型在表4和表5分别用于横断面和纵向分析。
在横断面分析中，粉红色区域表示较小的容量与BNT上较差的命名性能相关的区域;在两个时间点都确定了相同的roi。在纵向分析中，绿色区域表示体积减少(即萎缩更多)与命名性能下降更大相关的区域。缩写:BNT =波士顿命名测验;ROI =感兴趣的区域。
在较早时间点的横断面分析中，左侧额下回盖部、左侧颞上极、左侧颞中回和左侧颞下回的体积越小，在BNT上的命名性能越差。作为概念的证明，用所有选定的特征创建的多变量模型是有意义的(F(5, 56) = 24.4，p< 0.001)，并解释了第一个时间点BNT评分的69%和乐观修正后的63%。27作为一项额外的探索性分析，以揭示这些结果与3个PPA变量之间关系的初步信息，我们还为每个变量创建了具有选定特征的单独多变量模型。我们强调这些模型的探索性，并警告不要过度解释，因为每个变体组中参与者数量相对较少，其作用有限。lvPPA模型显著(F(5,18) = 4.1，p= 0.012)，并解释了早期时间点BNT评分的53%，乐观修正后的27%。在该模型中，左颞下回体积是BNT评分的预测因子，并趋于显著性(p= 0.064)。nfvPPA的模型也很重要(F(5,20) = 3.4，p =0．021)并解释了早期时间点BNT得分的46%和乐观修正后的12%。左颞上极(p= 0.012)和左颞中回(p =0.041)体积是BNT评分的显著预测因子。svPPA模型不显著(F(5,5) = 0.6，p= 0.722)也没有任何单独的预测因子。它解释了36%的BNT评分在较早的时间点和<0%修正后的乐观。
在较晚的时间点，与较早的时间点一样，左侧额下回盖部、左侧颞上极、左侧颞中回和左侧颞下回的较小体积与较低的BNT评分相关。在这个时间点，女性和更大的脑与颅内体积比(即更全面的萎缩)也与较差的表现有关。用所有选定的特征创建的概念证明多变量模型是显著的(F(7, 54) = 13.8，p< 0.001)，并解释了第二个时间点BNT评分的64%和乐观修正后的54%。我们为每个变量创建了探索性模型，以检查后面时间点的关系。lvPPA的模型再次显著(F(7, 16) = 3.3，p =0．023)并解释了后期时间点BNT评分的59%和乐观修正后的2%。然而，单个预测因子均无统计学显著性或显著性趋势。nfvPPA的模型也很重要(F(7, 18) = 3.9，p= 0.009)，并解释了后期时间点BNT评分的60%和乐观修正后的18%。BNT评分有3个显著的预测因子:左额下回盖部(p= 0.027)，左颞上极(p= 0.049)，左侧颞中回(p= 0.006)卷。svPPA模型显著(F(7,3) = 39.9，p= 0.006)，并解释了后期时间点99%的BNT，修正后的乐观度<0%，表明过拟合。脑与颅内容积比(p= 0.002)，左额下回盖部体积(p= 0.009)，左颞下回体积(p= 0.018)是BNT评分的显著预测因素;性(p= 0.088)和左颞上极体积(p= 0.075)也趋于显著性。
在将体积变化与性能变化相关的纵向分析中，左侧边际上回和左侧颞中极萎缩的增加(更大的负性变化)与行为下降的增加(BNT上更大的负性变化)相关。名字的减少也与女性性别和时间点之间的间隔更大有关。用所有选定的特征创建的概念证明多变量模型是显著的(F(4,57) = 9.2，p< 0.001)，并解释了39%的BNT变化和乐观修正后的29%。在横断面分析中，我们用每个变量的预测因子创建了探索性多变量模型。lvPPA模型显著(F(4,19) = 3.2，p= 0.037)，并解释了40%的BNT变化和4%的修正后乐观。在预测BNT变化方面，一个预测因素趋于显著:时间点之间的间隔(p= 0.074)。nfvPPA的模型也很重要(F(4,21) = 6.8，p= 0.001)，并解释了57%的方差和39%的乐观修正后的方差。性(p= 0.040)，时间点之间的间隔(p= 0.028)是BNT变化的显著预测因子。svPPA模型不显著(F(4,6) = 0.6，p= 0.638)也没有任何单独的预测因子。它解释了早期时间点BNT评分的28%，修正乐观后<0%。
讨论
我们使用两种不同但互补的方法确定了PPA患者的大脑区域，这些区域与命名能力有关。首先，我们进行了更传统的横断面分析，将给定时间的roi数量与同一时间的命名分数联系起来。比较相同参与者在2个不同时间点的分析结果提供了一个机会来评估随时间的变化。我们还能够通过纵向分析更直接地观察随时间的变化，将每个区域的体积变化与性能变化联系起来。横向和纵向结果的比较表明了两者的效用。
在早期和后期时间点的横断面分析中，确定了相同的roi。BNT分数越低的个体，左侧额下回盖部、左侧颞上极、左侧颞中回和左侧颞下回的体积越小。这些区域是通常与命名相关的经典语言区域。2，-，4，7，-，13，21
早期和晚期时间点的横断面分析结果不一致。在较晚的时间点，更大的整体萎缩，以脑容量与颅内容量的比率为指标，预示着较差的表现，这一因素在较晚的时间点有显著贡献，而不是较早的时间点，反映了随着PPA的进展，萎缩变得更加弥漫性。14，-，21那些疾病进展更严重的人，在认知任务上可能表现出更多的障碍。
虽然横断面分析确定了与命名性能始终相关的区域，但纵向分析使我们能够更直接地检查萎缩加剧预示行为下降加剧的区域。横断面分析中确定的关键区域(左额下回盖部、左颞上极、左颞中回和左颞下回)的额外萎缩与额外的行为下降无关。相反，我们发现，当左边缘上回和左颞中极收缩时，命名能力受到影响。这些区域是语言网络的一部分，它们在解剖学上靠近并连接到每个时间点识别的关键命名区域。2，4，10，12，13，21，22由于萎缩扩散到这些区域，它们原有的语言处理功能和任何代偿性命名功能都受损了。纵向分析还表明，时间可以预测衰退:扫描间隔时间越长，观察到的行为衰退就越严重。考虑到这些参与者患有进行性神经退行性疾病，这并不令人惊讶。结果表明，当正常支持命名的神经网络退化时，左缘上回和中颞极仍能保持命名的准确性。研究结果表明，即使在神经退行性疾病中，也可能存在一些结构-功能关系的重组，以补偿局灶性萎缩。
在两项分析中，有一个因素预测了取名率的下降:女性。在横断面分析中，女性在较晚的时间点预测较差的表现，而不是较早的时间点，这表明女性在BNT上表现出更大的下降。为了证实这一结果，我们直接比较了男性和女性在每个时间点的BNT表现，并采用Welch 2样本t检验。在较晚的时间点，男性表现优于女性(t(58.3) =−2.5，p= 0.015)，而不是在较早的时间点(t(58.7) =−1.4，p= 0.16)。此外，这一发现与纵向结果一致，表明女性在BNT表现上经历了更大的下降。男性和女性在时间点之间的间隔没有显著差异(t(59.7) = -0.28，p= 0.78)，这意味着女性的下降幅度加大并不是扫描间隔时间延长的结果。这一效应在所有3个变体中都有数值上的体现，尽管在任何变体中都没有达到显著性(lvPPA:t(17.1) =−1.9，p= 0.072;nfvPPA:t (10.9) =−1.0，p= 0.338;svPPA:t (9.0) =−0.4，p= 0.725)，表明没有导致任何1个变量。患有PPA的女性的BNT评分低于男性，这一发现与我们小组之前的研究结果一致49；然而，与这里的发现相反，我们之前的研究表明，女性取名的下降速度较慢。目前的结果与衰老研究更相符，该研究表明，50岁以上的女性比男性功能状态下降得更快。50衰退的差异可能受到超出本研究范围的因素的影响，如健康共患病，社会支持的差异，或在健康个体中观察到的大脑发育和结构的一般性别二态性。51
综上所述，我们的结果表明，随着时间的推移直接检查萎缩提供了PPA下降的更完整的图像。我们的横断面分析表明，某些地区的损害始终与命名不当有关。然而，这些区域的萎缩并不是导致进一步衰退的原因;相反，我们的纵向分析确定了附近但不同的区域，其中萎缩增加与性能下降有关。进行性萎缩的区域可能是“核心”语言区附近的额外语言区，其进行性累及可能反映了病理扩展。重要的是，病理扩展导致命名的进一步下降，表明这些区域已经支持了一段时间的命名。这一发现不仅促进了我们对这种疾病的临床过程的理解，而且进一步加深了我们对语言的神经实例化的理解。
本研究的一个重要限制是样本量相对较小，因为PPA患者不太可能同时进行相同参数的多次扫描和语言评估。由于数量较少且能力有限，我们只能为每个变量创建探索性的多变量模型。在横断面分析中，我们能够识别出体积是命名评分的个体预测因子的区域，而横断面分析中的变量不同(例如，在较早的时间点，左额下回盖部体积是lvPPA组的趋势预测因子，而左颞上极和左颞中回体积是nfvPPA组的显著预测因子)。然而，我们警告不要过度解释这些具体的结果。他们提供的概念证明，是有可能确定不同的领域驱动影响不同的变体;然而，为了得出具体的结论，有必要对每个变异组中更多的参与者进行进一步的分析。这些结果是作为进一步研究的起点提出的。在未来，考虑所有roi而不是仅通过对整个组的分析选择的变量进行特定于变量的分析将是有趣的。
这项研究也有其他局限性。由于所使用统计方法的特殊性(例如，与所选区域高度相关的其他对命名至关重要的区域可能已在LASSO回归中被消除)，我们不能对我们没有识别的特定区域作出声明。值得注意的是，一些发现可能是由于与已确定的区域相关的区域萎缩。我们认识到PPA的3种表型通常与影响不同神经网络的3种不同的潜在病理相关。然而，几项研究的证据表明，3种不同表型的萎缩峰值出现在3种相当大的ROI中，2，4我们计算过了。根据文献，不同的神经网络似乎在很大程度上不同地依赖于相关的ROI。我们无法用现有的图像直接评估不同的网络，所以我们通过评估相关ROI的萎缩来间接评估它们。另一个限制是，为本研究提供数据的治疗研究没有收集生物标志物数据，如APOE等位基因、CSF生物标志物或淀粉样蛋白或tau PET，迄今为止，很少有参与者进行了尸检。尽管如此，我们的结果是合理的，并证明了我们所使用的纵向方法的前景。
在未来，这种类型的纵向分析应该应用于了解PPA的其他语言和认知功能的下降，以及萎缩与特定生物标志物相关的区域。也就是说，它应该可以推广到其他认知功能和其他神经退行性疾病。未来的研究可能会让我们更好地描述PPA不同变体的衰退特征，并基于特定的萎缩模式更好地预测个体预后。类似的分析可以使临床医生和患者研究和管理影响各种认知功能的其他神经退行性疾病。有了足够的数量，比较分析可以使用基于体素的方法，识别与特定功能、疾病或生物标志物相关的特定体素的萎缩，这可以为我们基于包裹的方法提供补充信息。
研究资金
这项工作得到了NIH拨款R01 DC014475和R01 DC011317的支持。本研究中的MRI设备由NIH拨款1S10OD021648资助。
信息披露
A.V.法里亚报告从解剖作品中收取的个人费用，在提交的作品之外。其他作者没有相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢研究经费的参与者和来源。我们非常感谢Alexandros Afthinos博士帮助我们进行核磁共振扫描分析。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda Hershey，医学博士，FAAN。
- 收到了2022年6月14日。
- 最终接受2022年9月14日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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