文摘
背景和目标原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL),一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤,通常是用大剂量甲氨蝶呤治疗一线的设置,通常是通过整合疗法。由于目前广泛的治疗PCNSL,可比性在长期随访研究是有限的,和数据是分散在小研究。
方法在这项研究中,我们报告的长期生存患者免疫活性的新诊断PCNSL,进入第二阶段试验从2005年6月到2011年9月。患者治疗使用利妥昔单抗、甲氨蝶呤、长春新碱、甲基苄肼(R-MVP)化疗后高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)那些R-MVP部分或完全缓解。事后分析,临床和影像特征进行评估在那些仍然活着。
结果26日32例病人接受了HDC-ASCT整合。其中,3例死于治疗相关的毒性和2 ASCT 1年内由于疾病进展。没有剩余的21患者疾病进展与平均12.1年的随访,并包括在分析中。与post-HDC-ASCT评估相比,在最后的随访中,中值没有显著差异Karnofsky性能状态(80 vs 90(范围:60 - 100)[范围:70 - 100]),正中神经神经肿瘤学学会举办的评估分数(1(范围:0 - 4)和1(范围:0 - 5)),和脑白质病得分(1(范围:0 - 3)和1(范围:1 - 4))。
讨论长期随访表明,治疗耐受良好在大多数病人登记在这项研究中,稳定在成像和脑白质病临床表现稳定的地位。复发HDC-ASCT整合后超过2年没有被观察到。
术语表
- ASCT=
- 自体干细胞移植;
- CR=
- 完整的反应;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- HDC=
- 大剂量化疗;
- KPS=
- Karnofsky性能状态;
- 纳米=
- 神经系统评估神经肿瘤学学会举办的;
- 操作系统=
- 总生存期;
- PCNSL=
- 原发性中枢神经系统淋巴瘤;
- PD=
- 进步的疾病;
- PFS=
- 无进展生存;
- 公关=
- 部分响应;
- R-MVP=
- 美罗华、甲氨蝶呤、长春新碱、甲基苄肼;
- SD=
- 稳定的疾病
介绍
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)淋巴结外侵犯是一种罕见的淋巴瘤局限在中枢神经系统,包括大脑、脊椎,CSF和眼睛。治疗是基于大剂量甲氨蝶呤化疗与亚叶酸救援。1这是伴随着不同化疗药物的支持,包括利妥昔单抗,长春新碱,和甲基苄肼(R-MVP)和其他方案可能包括temozolomide、依托泊苷、阿糖胞苷。然而,在这些治疗复发仍然很高,通常情况下,整合疗法用于预防疾病复发。2而全脑放射治疗已经使用在过去,也可能会引起永久性的认知功能障碍,因此,其他合并选项在介绍了缓解疾病,包括是非化疗或大剂量化疗自体干细胞移植(HDC-ASCT)紧随其后。3骨髓化疗用于最大化效率。然而,HDC-ASCT有其自身的显著的治疗相关的风险,大多数关于感染在全血细胞减少症。
因为PCNSL是一种罕见的疾病,长期随访数据整合疗法是分散在一些小的研究。4,- - - - - -,6前瞻性研究使用R-MVP化疗随后HDC-ASCT进行纪念斯隆凯特林癌症中心在2000年代早期。7本研究的目的是执行一个事后对这些患者长期随访,10年之后最后一个病人登记报告长期复发风险。我们也评估长期功能和神经状态和MRI脑白质病。
方法
病人
注册过程中,纳入和排除标准,化疗,和HDC-ASCT协议第二阶段研究之前发表。7总之,从2005年6月到2011年9月,33新诊断免疫活性的PCNSL进入MSKCC (clinicaltrials.gov:NCT00596154)。符合条件的患者有非霍奇金PCNSL MRI影像学证据组织学证实,通过大脑切片,CSF细胞学/流式细胞术,或玻璃/眼色素层的活组织检查,没有证据的系统性淋巴瘤的CT胸部,腹部和骨盆和骨髓活检。CSF干预不是排除标准。入学年龄为18 - 72岁。患者被排除在外,如果HIV检测取得了积极的结果,如果之前的放疗或化疗治疗PCNSL的使用,如果另一个活跃的恶性肿瘤。
化疗和HDC-ASCT
患者接受5剂量的利妥昔单抗(500毫克/米2通用汽车/ m)、甲氨蝶呤(3.52)、甲基苄肼(100毫克/米2)和长春新碱(1.4毫克/ m2)。核磁共振成像的大脑有或没有对比后获得5剂R-MVP;进行性疾病患者(PD)被移除的研究中,患者局部反应(PR)或稳定的疾病(SD)收到2更多剂量的R-MVP,和患者完全缓解(CR)之前整合。病人2额外R-MVP剂量,剂量重复MRI大脑完成后7日,他们开始研究SD / PD或继续整合公关/ CR。
整合疗法包括HDC与三胺硫磷(250毫克/米2),白消安(3.2毫克/公斤)和环磷酰胺(60毫克/公斤),ASCT紧随其后。病人经历了早期外周血干细胞采集R-MVP周期。7所有的患者都接受了辐射。病人然后跟进周期核磁共振扫描每3个月对整合后的第一个2年,然后每4个月的第三和第四年,最后,每6个月以后,没有提供进一步治疗,除非有进展的证据。
后续测量
长期跟踪状态包括疾病状态、功能状态和脑白质病收集在这个事后分析。患者的生存和疾病现状确定通过图表回顾。如果病人没有接受> 2年的随访,患者通过邮件联系他们最后为人所知地址或称为讨论功能状态和疾病的现状。
病人的Karnofsky性能状态(KPS)在招生规模评估,post-ASCT,和后续访问。如果KPS范围没有明确的注意病人最后的随访,来源于考试规定,从病人的检查叙述关于就业现状,帮助行走,独立生活的能力,或任何指出认知投诉。
神经肿瘤学学会举办的神经系统评估(纳米)分数是评估post-ASCT检查和病人最近的考试。8这是一个个人评级基于常规神经检查发现神经赤字9域内,最大潜在23分,这将显示最多的神经赤字。
T2 /天赋post-ASCT序列和最近的综述了核磁共振成像大脑扫描和评分修改·法泽卡斯范围0 - 5:0,没有白质异常;1,最小的白质病灶;2、开始融合白质病;3、大支流区域;4、融合与大脑皮层和皮层下白质异常的参与;5,弥漫性脑白质病。7,9
无进展生存(PFS)和总生存期(OS)使用kaplan meier方法估计。小于60岁之间的协会,简称MTX,收到ASCT,生存是评估使用单变量和多变量Cox比例风险回归模型。NANO分数和KPS收集在最初诊断,试验完成后治疗(post-ASCT),并在最后随访(当前)。修改Faszekas量表分数收集完成后试验疗法(post-ASCT)和在最后的随访(电流)。学生t测试是用来比较之间的年龄差异研究登记患者低(≤2)和高纳米分数(> 2)在最后随访患者之间以及低(< 2)和高修改法泽卡斯量表分数(≥2)在最后随访。
标准协议的审批、登记和病人同意
该研究机构审查委员会批准的。每个病人签署知情同意任何审判之前调查和治疗。这次审判是注册clinicaltrials.gov(注册号:NCT00596154)。
结果
病人的特点
最初,33名患者登记到原始研究2005年6月至2011年9月。之前的33名患者中,1例被治疗起始由于系统性的参与(图1)。剩下的32名患者接受研究治疗。一个病人在R-MVP发达疾病进展,被研究。两个不接受HDC-ASCT基于医生决定,和3撤销了同意。最终,26例(81%)患者接受干细胞移植(表1)。最初的研究人口的平均年龄是52年的24 - 68年。那些接受HDC-ASCT的中值年龄是51年。在两组KPS中值为80。大约47%的所有参与者,46%的患者接受了ASCT是女性。没有病人参与原始研究的主要区别和接收HDC-ASCT (表1)。
无进展生存率和总体生存率
的26个病人HDC-ASCT 3在头两年内死于治疗相关的毒性(经历史蒂夫·约翰逊综合症、脓毒性休克和移植物与宿主病,分别)。两个额外的患者疾病进展和随后在完成HDC-ASCT 6和9个月死亡。
平均随访12.1年(范围:5 - 15.5年),中位数PFS和中位数OS的32名患者接受预定的试验治疗没有达到(图2一个)。5年期、10年期和15年期PFS是78%,74.7%和74.7,分别。5年期、10年期和15年期OS为81.3%,81.3%,和74.5%,分别。在26日移植患者中,5年PFS和操作系统分别为80.8%和10年和15年保持不变(图2 b)。在移植的患者中,没有观察到疾病复发或死亡从ASCT超过2年。
(A) kaplan meier曲线显示无进展生存(PFS)和总生存期(OS)对所有患者接受了预期的试验治疗(n = 32)。(B) kaplan meier曲线显示PFS和操作系统移植患者(n = 26)。
值得注意的是,3资格撤销了同意的患者,没有继续HDC-ASCT收到阿糖胞苷整合;1死2开发疾病进展(1.2和7.4年post-RMVP)。单变量和多变量分析显示一个趋势,但无显著差异,60岁以下的患者中更好的生存,CR甲氨蝶呤诱导治疗,那些收到一封ASCT (表2)。
KPS和纳米分数
的21个病人HDC-ASCT还活着,在最初的研究中位数KPS招生90人(范围:60 - 100),之后HDC-ASCT 80(范围:60 - 100),以及最近的后续90(范围:70 - 100)(图3一)。HDC-ASCT到最后时间的随访,KPS改善了13个病人,在5保持不变,减少3。同一组的病人,纳米得分中值为1后登记(范围:0 - 6)和HDC-ASCT(范围:0 - 4)和0在最后随访(范围:0 - 5)(图3 b)。HDC-ASCT到最后时间的随访,NANO得分减少7例符合临床改善,保持相同的6和8位数的增加1点(范围:1 - 2)。更高的纳米分数的患者在最后随访3 - 5在审判老招生(n = 5;平均年龄:65.15(范围:52.7 - -67.6))与纳米分数较低的0 - 2 (n = 16;平均年龄49岁(范围:24.3 - -64.6);p= 0.017 (t测试)。
脑白质病得分
五个病人经历了扩展的脑白质病(没有变化图4中,A和C)。10例,修改法泽卡斯脑白质病规模增加了1点(0到1 5例,1到2 3例,2到3 1例病人,和3到4 1例(图4 b]),只有一个病人经历了一个不断恶化的2分(从1到3)。中值修改法泽卡斯脑白质病规模post-HDC-ASCT MRI扫描是1(范围:0 - 3)和保持稳定的中值1(范围:1 - 4)最新的跟踪(图4 c)。而有些病人经历轻微恶化的脑白质病(图4 c),他们仍然是功能独立KPS评分≥70。更高的患者脑白质病得分在最后随访≥2老在试验注册(n = 8;平均年龄:62.7年(范围:33.4 - -67.6))与那些得分较低的< 2 (n = 13;平均年龄:47.5年(范围:24.3 - -65.2);p= 0.0281 (t测试])。NANO得分没有显著相关性和修改法泽卡斯规模。
讨论
PCNSL的平均复发时间报道10至18个月,和大多数复发发生在前两年的早期诊断。2年轻患者(年龄小于60岁)接收methotrexate-based化疗方案其次是全脑放疗合并被发现有一个9.5的中位总存活数年。4此外,复发疾病已经观察到早期诊断后5年以上。10广泛实施HDC-ASCT整合后,长期随访数据PCNSL稀疏。两个大,2-arm第二阶段试验报告2年无进展生存率为72%6和87%5在那些接受HDC-ASCT。然而,长期的数据还在逐步完善中。在这项研究中,我们报告未来的第二阶段研究的长期随访的患者治疗PCNSL R-MVP HDC-ASCT整合紧随其后。我们的数据表明,中位数PFS和操作系统在病人接受HDC-ASCT没有达到平均12.1年的随访。PFS和操作系统是80%在5和10年。那些没有进步的前两年内HDC-ASCT,没有经历疾病复发或死亡。
我们观察到病人容忍HDC-ASCT从功能的角度来看,稳定值KPS和纳米分数从招生到最近的随访和脑白质病得分中值没有改变。贫困患者的利益,NANO和脑白质病分数在长期随访研究参与者。临床研究比较患者的神经认知参数辐射或HDC-ASCT整合报道那些接收HDC-ASCT整体更好的认知功能,5,6尽管PCNSL患者经历ASCT仍有被证明证明降低性能在注意力和记忆力任务后续测试在治疗后3年完成。11脑白质病发展与PCNSL大约有50%的病人,尤其是在辐射,以及成像变化之间有很强的相关性,包括萎缩,神经认知障碍。12
我们的数据表明methotrexate-based化疗方案随后thiotepa-based HDC-ASCT为患者提供治疗治疗选择足够的器官功能和年龄小于72年。这项研究有一些局限性,包括小样本大小和单一机构的经验。我们的发现可能与长期大型多中心2期试验的数据相比,长期随访还成熟。5,6总体而言,我们的研究结果表明,治疗耐受良好,没有明显的长期影响成像性能和临床状态和优秀的长期疾病控制。
研究资金
这个研究是由美国国立卫生研究院资助(1 r01ns080944-01 I.K.M.,P30- - - - - -C一个008748), the Lymphoma Research Foundation Career Development Award (C.G), and Cycle for Survival Equinox Innovation Award (C.G).
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
在SNO年会2021年和2022年安年会(平台)。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编丽贝卡·伯奇博士。
- 收到了2023年1月26日。
- 接受的最终形式2023年4月20日。
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