文摘
背景和目标视神经被推荐为额外的展示传播的区域(DIS)在多发性硬化症(MS)的诊断标准。本研究的目的是调查是否添加视神经地区由光学相干断层扫描(OCT)的一部分说标准提高了2017年的诊断标准。
方法从一个前瞻性研究,我们首先包括患者脱髓鞘事件完整的信息来评估说,10月光谱域扫描获得180天内。修改说标准(DIS + 10月)是由视神经添加到当前说地区基于阈值为10月intereye差异进行验证。第二临床攻击主要终点的时候了。
结果我们分析了267 MS患者(平均年龄31.3岁(标准差8.1),69%的女性)平均观测期间的59个月(范围:13 - 98)。添加视神经五分之一地区提高了诊断性能通过增加准确性(DIS + 10月81.2% vs说65.6%)和敏感(DIS + 10月84.2% vs说77.9%)没有降低特异性(DIS + 10月52.2% vs说52.2%)。实现DIS + 10月标准涉及的10月5说+地区(≥2)表示一个类似第二临床发作的风险(风险比3.6 [HR],可信区间1.4 - -14.5)与风险增加2.5倍时实现DIS标准(HR 2.5,可信区间1.2 - -11.8)。根据地形进行分析时的第一个脱髓鞘事件,说+ 10月标准执行同样的视神经炎和nonoptic神经炎。
讨论视神经,10月评估,五分之一区域在当前说标准改进增加敏感性没有降低特异性诊断性能。
证据的分类本研究二类提供证据证明添加视神经由10月五分之一说标准2017年麦当劳标准可以提高诊断的准确性。
术语表
- 艺术=
- 自动实时跟踪;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- 说=
- 在空间传播;
- 说=
- 传播的时间;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- GCIPL=
- 神经节细胞和内网状层;
- 人力资源=
- 风险比;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 净现值=
- 消极的预测价值;
- 台籍干部=
- 寡克隆条带;
- 10月=
- 光学相干断层扫描;
- 在=
- 视神经炎;
- PPV=
- 阳性预测值;
- pRNFL=
- 视神经盘旁视网膜神经纤维层;
- VEP=
- 视觉诱发电位
诊断多发性硬化症(MS)需要在空间传播的证据(DIS)和时间(说)。1虽然存在至少一个临床症状典型的中枢神经系统脱髓鞘病变仍是一个先决条件,诊断标准等女士已经通过使用paraclinical调查MRI和CSF分析提供更快和更准确的诊断,因此,使实施早期疾病修饰治疗(DMT)。2,- - - - - -,4视神经炎(上)是一个典型的女士的表现,构成初始症状大约四分之一的情况下。5结果在neuroaxonal视神经损伤,可测量的光学相干断层扫描(OCT)减少视神经盘旁视网膜神经纤维层厚度(pRNFL)和黄斑神经节细胞和内网状层(GCIPL)。6,7还有10%的-30%的患者临床孤立综合征(CIS)除了展出无症状的参与视神经的迹象。5,8,9现在有越来越多的迹象显示,两眼间的不对称10月提供高度敏感、准确、可重复的检测视网膜萎缩由于MS-associated。7,10,- - - - - -,18因此,10月提供了一个有趣的方法来体现历史的临床或亚临床视神经参与这个上下文。192016年,磁共振成像(MAGNIMS)女士组推荐的视神经作为额外的地区展示说在麦当劳标准,建立临床或paraclinically通过核磁共振,10月,或视觉诱发电位(VEP)。5,8,9,20.然而,证据被认为是不够的,因此,视神经不纳入麦当劳的2017版标准。4从那时起,研究添加视神经的诊断性能评估作为一个新的地区说标准使用各种组合的临床评估、核磁共振,VEP确定视神经参与。9,21,22然而,使用10月目前缺乏研究。
这里,我们旨在调查的主要研究问题是否添加视神经由10月五分之一说标准2017年麦当劳标准提高诊断准确性特征明显的患者群第一次脱髓鞘的事件。
方法
在这项研究中,患者回顾性确定患者进行前瞻性观察性队列研究的第一个脱髓鞘事件招募了2014年和2022年之间的神经学部门医疗维也纳大学和因斯布鲁克。首页总之,基线进行了访问≤180天以来发生的临床症状和组成完整的临床诊断包括脑和脊髓MRI, 10月和诊断腰椎穿刺。
核磁共振扫描进行3 t先生扫描仪。核磁共振成像协议从细节上不同,但包括3 d fluid-attenuated反转恢复序列和T2序列。每个MRI扫描评估在常规条件下由经验丰富的神经放射。免疫球蛋白寡克隆乐队(时常)检查标准等电点聚焦2 >乐队台籍干部积极考虑。23至少每半年地进行后续访问。人口数据神经系统的历史和现状,包括扩大残疾状态,和治疗历史包括DMT获得每个参与者在每个访问。24起始DMT推荐给所有的病人。DMT状态分为起始或没有DMT的脱髓鞘事件发生后的起始。第二临床攻击定义为第二个脱髓鞘事件,发生的至少第一个脱髓鞘事件后30天。3
光学相干断层扫描
10月在两只眼睛在基线执行访问。如果第一个脱髓鞘事件归类为治疗神经学家的共识和neuro-ophthalmologist 10月推迟到≥90天之后出现症状。OCT成像是由经验丰富的neuro-ophthalmologists使用相同的谱域10月(海德堡工程、海德堡、德国;海德堡眼浏览器软件版本6.9)没有瞳孔的扩张在黑屋子里每个病人的双眼。pRNFL测量是由一个3.4毫米(12°)定制环扫描头(1536扫描,自动实时跟踪(艺术):100平均帧)集中在视神经。GCIPL黄斑厚度测量的体积扫描(20°×20°,512扫描,25 B扫描,垂直对齐,艺术:16平均帧)集中在黄斑。意味着GCIPL厚度4和外象限的孔穴周围的圆形网格(对应3和6毫米环所定义的早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究)被定义为GCIPL厚度。25图像处理是半自动的使用内置的专有软件自动化层分割和手动校正明显的错误。(O)明显的问题,(S)信号强度差,(C)向心性的扫描,(A)算法失败,(R)以外的视网膜病理关系,女士(I)照明和(B)梁位置(OSCAR-IB)质量控制标准都是申请10月考试,建议协议用于研究术语和元素(APOSTEL)标准报告结果。26,27两国在患者被排除在研究之外。其他排除标准存在潜在影响残疾和其他神经系统并发症的诊断眼科(即。近视大于−4度,视神经盘脉络膜小疣,青光眼),神经或毒品导致的视网膜损伤不归因于女士。26视神经的参与被定义为异常两眼间的不对称在视网膜厚度要么GCIPL(截止值≥4μm)或pRNFL(截止值≥5μm)。18,28调查人员执行10月被蒙蔽的临床参数,反之亦然。
设计和统计分析
本研究的目的,数据库被锁在2022年8月1日。评估视神经五分之一的地区实现说,我们包括所有病人18岁或以上,≤180天延迟发病之间的首次临床症状和基线访问完整的信息来评估5说地区(MRI + 10月)基线。
说,说在基线评估根据2017年麦当劳标准。4修改说标准(DIS + 10月)建立了通过添加视神经地区(在10月所定义的异常两眼间的不对称)五分之一标准4当前区域(室旁,皮质或juxtacortical infratentorial,脊髓)和使用的截断值≥2的5。发生的第二个临床攻击主要终点。
使用SPSS 26.0统计分析(SPSS . n:行情)、芝加哥、IL)。分类变量表达的频率和百分比。Lilliefors连续变量进行正态分布的测试,基于正态分布的,表示为均值和SD或中值和范围。
Cox比例风险回归模型关于第二临床攻击进行使用DIS说+ 10月以及DIS地区实现作为独立变量的数量,调整了DMT的脱髓鞘事件发生后的起始时间变量。
诊断性能说+ 10月与DIS相比,单独或结合说,分析了通过计算曲线下面积(AUC)、敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)第二临床攻击。
说定义基于核磁共振(钆增强和nonenhancing病变同时存在对初始钆增强病变MRI或新T2-hyperintense或随访MRI)和/或台籍干部积极性。4AUC比较用方差估计的基础上恢复反双曲正弦转换。29日减少失真的结果年底转换器,这些分析只有在群的子群进行至少5年的随访。
子群分析Cox回归模型和诊断进行了性能分析根据类型的第一个脱髓鞘事件(vs non-ON)测试包括视神经说+ 10月是否会有不同的影响取决于视神经症状或无症状。
为中心的影响进行了敏感性分析,包括(1)患者治疗开始之前第二个临床攻击,(2)不到2年的随访,和(3)小于5年的随访。一个双向p值< 0.05被认为是具有统计学意义。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是医学大学的伦理委员会批准的维也纳和因斯布鲁克(伦理批准文号:2323/2019和AM3743-281/4)。书面知情同意了所有的研究参与者。
数据可用性
数据支持本研究的发现可以从相应的作者合理请求由一个合格的研究员和维也纳医科大学的伦理委员会批准。
结果
筛选的763例患者,267例MS患者最后包含在平均随访期间的59个月(范围:13 - 98)。详细包含过程中描述图1。
这项队列研究给出的特征表1。值得注意的是,筛查组没有显著不同于最终的研究对象的变量进行了分析。
后平均82天(范围:2 - 180)从第一脱髓鞘事件10月扫描,两眼间的不对称显示视神经参与成立于96年(36.0%)。的186名患者在基线,28例(15.1%)有一个无症状的视觉神经参与。第二个临床攻击发生在100名患者(37.5%)在平均14.8个月(SD 18.5)。
痛苦第二临床随访期间袭击的风险增加,越来越多的说在基线(影响的地区表2)。引用涉及任何地区的患者,风险比(人力资源)范围从5.9 (95% CI 1.7 - -18.3)组与一个涉及说地区16.5 (CI 5.7 - -54.5)如果所有5说+ 10月区域。只有参与的病人视神经仍有近9倍的风险增加(HR 8.9;可信区间2.0 - -25.2)第二临床攻击。实现DIS标准涉及的4说地区(≥2)转换成第二个临床发作的风险增加2.5倍(HR 2.5,可信区间1.2 - -11.8)而不是履行说,而实现修改说+ 10月标准涉及的10月5说+地区(≥2)表示风险增加3.6倍(HR 3.6,可信区间1.4 - -14.5),参照不履行说+ 10月标准。
值得注意的是,置信区间显示相当大的重叠,这项研究并没有正式设计比较之间的第二次复发预测修改说+ 10月和说。然而,这些分析进行敏感性的增加是否会被交易与风险较低的第二次复发,这似乎并不是这样。
比较患者的子组,non-ON作为第一个脱髓鞘事件(表3),说提供了非常相似的风险评估后,non-ON (HR 2.4 vs 2.6),而修改后的DIS + 10月标准似乎表明风险在略高于non-ON组(HR 4.0 vs 2.6)。
值得注意的是,所有的风险估计调整的DMT的脱髓鞘事件发生后的起始时间变量。此外,进行敏感性分析表明,他并没有产生重大影响后续的持续时间(< < 2年和5年)或在风险评估研究中心(数据没有显示)。
诊断性能评估患者的子群≥5年的随访(n = 118)。除了更长的平均观测时期(71 vs 59个月整个队列)和更高比例的第二临床发作(95/118例(80.5%)和37.5%在整个队列),没有明显差异的诊断性能的子群。10月两眼间的不对称是异常46(39.0%)与15.5%的无症状的发现(13/84)。
诊断的准确性修改说+ 10月预测第二个标准临床攻击第一个脱髓鞘事件后明显高于说标准(AUC 81.2 vs 65.6,p= 0.021)通过提供改进的敏感性(84.2% vs 77.9%)和净现值(44.4% vs 36.4%)没有PPV降低特异性(52.2% vs 52.2%)和(87.1% vs 87.9%) (表4)。结合说,修改说+ 10月标准还是与平等的特异性更准确、更敏感,虽然差异没有统计学意义(表4)。
比较诊断性能在vs non-ON作为第一个脱髓鞘事件,修改说+ 10月标准显示改善总体精度以及改善敏感性和NPV没有阻碍特异性而说标准在两组(表5)。然而,比non-ON更实质性的改善。
再次,之间没有统计上的显著差异修改说+ 10月标准和说当添加实现说标准,虽然说+ 10月似乎更准确和更敏感的同时保持两子组特异性。
敏感性分析并没有显示出显著影响第二个临床前的研究中心或DMT启动攻击参数的诊断准确性(数据未显示)。
本研究二类提供证据证明添加视神经由10月五分之一说标准2017年麦当劳标准可以提高诊断的准确性。
讨论
调查的效果添加视神经参与由10月五分之一说标准目前麦当劳标准患者第一次脱髓鞘事件,我们发现修改说+ 10月标准授予发展中第二个脱髓鞘的类似风险事件和略提高诊断精度(81% vs 66%)通过增加敏感度(84% vs 78%)在不影响特异性(52% vs 52%)。
我们的结果和非常符合一项研究使用,而不是10月添加的视神经说标准否则几乎相同的设置,第二临床报告了类似的风险增加攻击和一种改进的诊断准确性由增加的敏感性(82% vs 79%)而不影响特异性(52% vs 52%)。22早前的研究21也增加了灵敏度与麦当劳的2010版标准相比(90% vs 87%)通过添加通过MRI和/或视神经,然而,权衡的特异性(26% vs 33%)下降导致类似的诊断准确性。一项研究的作者9使用定义的视神经参与通过临床症状和/或,还发现增加敏感度(95% vs 83%)减少为代价的特异性(57% vs 68%)。在我们的研究以及在VEP的研究中,22总体精度和灵敏度第二临床攻击没有特异性减少增加。这些差异可以解释为不同的基线特征和/或不同随访时间影响利率的第二临床发作,可能通过不同的形式/定义用于建立视神经参与。
当添加说说+ 10月在我们的研究中,例如,comparing current McDonald criteria with a version with optic nerve involvement defined by OCT intereye difference added as a fifth region for DIS, the difference between DIS + OCT + DIT and DIS 2017 + DIT was not statistically significant anymore, although DIS + OCT + DIT still seemed to display slightly better sensitivity and overall diagnostic accuracy for a second clinical attack than DIS 2017 + DIT. This is in line with studies using clinical, MRI, and VEP definitions of optic nerve involvement and is likely due to the available sample size because the improvement seems consistent through these studies in all subgroups.9,21,22
调查的潜在影响视神经的参与是否有症状或无症状,亚组分析揭示了非常相似的结果为诊断性能和风险预测与视神经症状改善参与略高(即。患者在第一个脱髓鞘事件)。这也符合使用VEP报告结果。22
首先,这表明,10月能够准确地检测视神经参与在和non-ON CIS患者。18,28,30.在这种情况下,重要的是要指出,在症状,10月需要推迟≥90天在症状出现后,允许可靠检测10月的不对称。6第二,我们的研究结果进一步强调不应注意区分有症状和无症状病变在确定说。31日,32研究报告的作者,只包含视神经症状患者的诊断性能改善,这是最有可能是因为本研究定义视神经只参与临床,这是不太敏感的检测无症状病变与MRI相比,10月和VEP。9,30.,33,34
麦当劳2017年修订后的标准不包括视神经说地区,我们确信,可用总体的证据包括我们的研究现在已经足以保证。视神经的参与可以建立临床,通过与核磁共振成像或10月,或电生理VEP。20.临床评估是基于检测视神经萎缩或阀瓣苍白,但在技术上具有挑战性,需要训练neuro-ophthalmologist的可用性,和比paraclinical调查不敏感。33,34因此,paraclinical调查越来越在这种背景下传播。
视网膜10月提供了一个独特的机会来描述的程度甚至临床和亚临床neuroaxonal损伤体内支出和良好的重现性较低的测量pRNFL和GCIPL厚度。7,35科学界最近的努力已经取得了可靠的确定和验证被切断视神经的有症状和无症状的参与与高精度10月。18,28,3610月显示了很好的一致性与MRI检测视神经参与但MRI有相当大的优势,因为它无损伤,便宜,易于执行和访问,快,和生产标准化、可靠的量化措施。8,37因此,10月是一个有吸引力的选择确定参与的视神经。
我们承认几本研究局限性。虽然数据是来源于前瞻性观察性队列研究,本研究的研究结果和入选标准定义的回顾,可能引入选择性偏差而完整的队列。然而,完整的研究对象没有显著不同于这里给出的最终研究对象的变量进行了分析。只有选择患者完整的信息(MRI + 10月)在基线评估5说的地区,我们的队列可能潜在的丰富。应用程序和DMT的时机可能会影响我们的研究的结果。然而,风险估计的时间调整了DMT Cox回归模型变量,和敏感性分析并没有显示DMT的诊断准确性产生重大影响。在两个不同中心10月进行了扫描创造潜在的混杂两分的可变性。然而,中心10月使用相同类型的设备(海德堡工程)使用相同的软件配置和敏感性分析为中心的影响没有说明中心的显著影响。10月我们的结果并不直接适用于其他设备,尽管先前的研究结果表明,视网膜层厚度的阈值可能强劲的独立于10月的制造商。10月扫描精心控制的质量,排除混杂因素严格(如严重近视,视神经盘脉络膜小疣,眼科诊断,神经,系统性或毒品导致的视网膜损伤不是归因于女士),这限制了适用于人口排除在本研究之外。 In this context, we emphasize that the study cohort almost exclusively consists of patients of Caucasian origin, limiting applicability to other ethnicities.
使用异常两眼间的不对称10月确定参与双边的视神经不适用,因此排除在研究。
而GCIPL之间的和合率和pRNFL截止值非常好(98.9%)在我们的群体中,可能是因为混杂的全面质量控制和排除影响,GCIPL是更健壮的测量,应该优先在临床实践中。17,28
一般来说,它需要强调,异常两眼间的不对称10月不是特定的女士也可能发生,因为其他条件如缺血性或压缩视神经病变。麦当劳标准的任何版本的应用程序需要与症状临床表现典型的脱髓鞘事件和临床表现(即没有更好的解释。,排除了任何相关合理的替代诊断)。
值得注意的是,患者只有视神经的参与,即。,with normal brain MRI, displayed a higher rate of second relapses than in other previously reported cohorts (36.4% vs 15%–20%).38,39这可能是由于彻底的定义以及一个更高比例的台籍干部积极性在我们的群体中,这可能导致较低的误诊和较高的第二次复发。
诊断标准的不断进化女士取得了更快、更准确的诊断为早些时候访问铺平了道路DMT患者MS。2,- - - - - -,4尽管如此,仍有改进的余地。临床相关,目前麦当劳标准把患者作为初始表现处于劣势。因为视神经并不被视为说地区,视神经病变症状,尽管一个典型的最初表现女士关于四分之一的病人,不太可能导致女士比症状诊断脑干和脊髓的病变。40作为一个说明性的例子,一个病人有症状的脊髓损伤和一个充当室周的病变在脑MRI可以诊断出患有MS,而患者显示异常两眼间的不对称10月和MRI在视神经病变不能诊断为女士如果病人显示相同的充当大脑核磁共振室周的病变。
总之,我们表明,视神经,10月评估,五分之一区域在当前说标准适度提高通过增加敏感性不影响特异性诊断性能。这提供了额外的证据认为赞成视神经纳入麦当劳即将修订的标准,因此,建立10月女士在常规的光谱诊断。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
g . Bsteh参与会议由议长谢礼了,从生原体或旅行资金,Celgene公司/ BMS,莉莉,默克公司诺华,罗氏,Sanofi-Genzyme,和梯瓦和咨询生原体接受谢礼,Celgene公司/ BMS,诺华,罗氏,Sanofi-Genzyme, Teva。他已经收到了无限制的研究经费来自Celgene公司/ BMS和诺华。h . Hegen参与会议主办,收到,议长谢礼从拜耳或旅行资金,生原体,Celgene公司,默克公司诺华Sanofi-Genzyme,西门子和梯瓦和咨询生原体接受谢礼,Celgene公司,诺华,和梯瓦。p•阿尔特曼参与会议主办,议长谢礼了,从生原体或旅行资金,默克,罗氏,Sanofi-Genzyme, Teva收到酬金从生原体咨询。他接到Quanterix国际的研究资助,被授予从生原体联合赞助,默克公司Sanofi-Genzyme,罗氏,Teva临床研究。m·奥尔收到议长谢礼从生原体和/或差旅补助,默克公司诺华,Sanofi-Genzyme。k . Berek参与会议赞助和接收从生原体旅行资金,罗氏,Sanofi-Genzyme, Teva。f . Di泡利参与会议主办,收到酬金(讲座、咨询委员会、咨询),从生原体或旅行资金,Celgene公司BMS,地平线,强生公司,默克公司诺华Sanofi-Genzyme Teva,罗氏。她的机构收到罗氏的研究资助。b . Kornek已收到酬金为演讲和咨询从生原体BMS-Celgene,强生公司,默克公司诺华,罗氏,Teva, Sanofi-Genzyme以外的提交工作。 No conflict of interest with respect to the present study. N. Krajnc has participated in meetings sponsored by, received speaker honoraria from, or travel funding from BMS/Celgene, Janssen-Cilag, Merck, Novartis, Roche, and Sanofi-Genzyme and held a grant for a Multiple Sclerosis Clinical Training Fellowship Programme from the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS). F. Leutmezer has participated in meetings sponsored by, received speaker honoraria from, or travel funding from Actelion, Almirall, Biogen, Celgene, Johnson&Johnson, MedDay, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva and received honoraria for consulting Biogen, Celgene, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva. S. Macher declares no conflict of interest relevant to this study P. Rommer has received honoraria for consultancy/speaking from AbbVie, Allmiral, Alexion, Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sandoz, Sanofi-Genzyme and has received research grants from Amicus, Biogen, Merck, Roche. K. Zebenholzer received speaking honoraria or travel grants from Biogen, Novartis, and Sanofi-Genzyme. G. Zulehner has participated in meetings sponsored by or received travel funding from Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva. T. Zrzavy has participated in meetings sponsored by or received travel funding from Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva. F. Deisenhammer has participated in meetings sponsored by or received honoraria for acting as an advisor/speaker for Alexion, Almirall, Biogen, Celgene, Merck, Novartis, Roche, and Sanofi-Genzyme. His institution received scientific grants from Biogen and Sanofi-Genzyme. B. Pemp has received honoraria for consulting from Novartis, has received honoraria for advisory boards/consulting from Chiesi and GenSight, and has received speaker honoraria from Chiesi and Santen. T. Berger has participated in meetings sponsored by and received honoraria (lectures, advisory boards, consultations) from pharmaceutical companies marketing treatments for MS: Allergan, Bayer, Biogen, Bionorica, BMS/Celgene, Genesis, GSK, GW/Jazz Pharma, Horizon, Janssen-Cilag, MedDay, Merck, Novartis, Octapharma, Roche, Sandoz, Sanofi-Genzyme, Teva, and UCB. His institution has received financial support in the past 12 months by unrestricted research grants (Biogen, Bayer, BMS/Celgene, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva and for participation in clinical trials in multiple sclerosis sponsored by Alexion, Bayer, Biogen, Merck, Novartis, Octapharma, Roche, Sanofi-Genzyme, and Teva). Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
维也纳多发性硬化数据库(VMSD)组coinvestigators末尾的附录中列出的文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是奥尔加Ciccarelli副主编,医学博士,博士FRCP。
编辑、页面335年
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2022年的11月2日。
- 接受的最终形式2023年4月24日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
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读者反应:诊断视神经地区增加的性能评估光学相干断层扫描的诊断标准
