PubMed查询“帕金森病”每年产量超过2000篇文章的最后5年。这是一个艰巨的堆床头阅读即使是最勤奋的神经学家。本文强调5新兴主题,正在改变我们目前的理解和帕金森病(PD)的管理。使用PD这个词时,我们指的是路易身体震颤麻痹的临床标准定义的英国帕金森症社会人才库。其他帕金森综合症,如进行性核上的麻痹和多系统萎缩,超出了本文的范围。
遗传学的PD
临床医生经常面对的问题,造成新诊断的患者或家人:“帕金森病遗传吗?“这显然是简单的问题有一个复杂的答案。在少数情况下,定义基因,突变时,导致PD。例如,在α-synuclein突变(SNCA),富亮氨酸重复kinase-2 (LRRK2),帕金,PTEN-induced激酶1 (PINK1),DJ-1已经令人信服地证明导致家族性帕金森病但通常没有通常孟德尔的遗传模式。有明确的常染色体隐性和占主导地位的家庭模式是罕见的。然而相对患帕金森病的风险是3倍以上的无症状的个体当一级和零星的PD相对影响。1即使有明显的家族聚集的情况下,诱发基因可能并不确定。
这个“失传现象”的来源是什么?一些见解来自最近的全基因组关联研究2,3大量的病人。这些analyses-essentially病例对照研究,“曝光”是由基因型个体在大量网站的变异基因图谱确定了小说的“基因”风险,有助于整体发展中PD的机会。重要的是,这些位点已经与家族性帕金森病(体内基因LRRK2 SNCA,),支持这一概念,常见的机制构成共同零星的和罕见的遗传形式。然而,在所有情况下,任何给定的轨迹的个人贡献很小(优势比[或]< 1.5)。
另一个特别有趣的风险基因最近出现几行融合的证据。临床医生一直观察到患者类型III戈谢病(隐性溶酶体储存障碍,由葡糖脑苷脂酶的突变造成的GBA基因,导致骨、脾脏和肝脏病理学)有时了帕金森综合症。进一步研究了PD在高雪氏症的发生率高于预期的家庭,包括专杂合子携带者GBA突变。最近,Sidransky et al。4合成这些观察和对病人进行了分析从16个临床基地,证明GBA突变高度相关(或∼5 - 6)与帕金森病的发展。不同表型特征(发病年龄早,更高比例与认知功能障碍)在PD患者GBA比那些没有突变。虽然GBA功能改变的机制可能影响帕金森症状的发生和演化是未知的,有人猜测,从物质积累可能会干扰破坏溶酶体功能退化细胞的正常处理蛋白质,导致细胞死亡。总的来说,这些数据涉及到GBA轨迹作为最常见的一种偶发性帕金森氏病的风险和强大的影响和建议更好地理解之间的联系GBA突变和PD将导致病原学的见解和新的模型发展的更有效的治疗。
这些研究强调一个了不起的进步在理解帕金森病的基因,但它是确定的,基因本身不确定疾病的发展及其临床表现。例如,LRRK-2,最常见的单基因的行列式PD,零星的PD病例的-2%仅占1%(尽管有一些更高的患病率在世界的一些地区,特别是北非),和外显率在运营商是不完整的。5此外,大量的毒性和环境因素会诱发(MPTP、农药)或保护(咖啡因,尼古丁)在帕金森病的发展。6因此,大多数PD病例可能有多因子的病因,并努力理解遗传和环境因素将是关键的定义导致第一推定级联神经退化的阶段。
运动前诊断
发展疾病修饰治疗神经退行性疾病,包括帕金森病,是由实质性阻碍的负担已经积累的病理临床症状出现的时间。尽管最近的临床试验表明,现有药物可能有神经保护属性,令人信服的证据可能很难证明仅仅因为治疗干预可能来不及减缓或停止发展的神经退化后症状变得明显,考虑到长期临床前基础神经病理学的进化。7
许多代理商具有神经保护效应在临床试验动物模型最终失败。一个可能的解释是,在实验室的实验中,动物通常接受药物的同时或之前致病性侮辱,而病人不是在诊断和治疗疾病的过程一直在进行中。现在流行和困扰的战略方法检测临床PD是确定可靠的生物标记基因的人或者倾向于发展中这种疾病在稍后的时间。
如何诊断疾病在症状出现之前?寻找运动前区PD的分子生物标志物在血液、脑脊液、尿液活跃但非生产性的目前。另一方面,寻找生物标志物在大脑中,使用PET和SPECT的神经影像技术,显示更多的承诺。例如,可视化与fluorodopa黑神经终端的多巴胺合成宠物或突触前的多巴胺转运体(DAT) SPECT敏感和具体方法显示病理发生前症状影响nigral和纹状体神经元预测。此外,PET和SPECT成像可以作为调查工具来研究一个潜在的丰富的人口无症状的PD患者的一级亲属可能基因容易PD的以后发展临床明显。一些帕金森病的运动症状,尤其是嗅觉下降(嗅觉减退)和REM睡眠行为障碍(生动的梦境和制定),发现随机在普通人群中,已发现PD的危险因素。8筛查这样的人可能是在更高的患帕金森病的风险可能会产生一个更加丰富的人口的纵向研究澄清性质的倾向,这些因素作为生物标记的阳性预测值。然而,尽管嗅觉减退是一个相对敏感的PD的标志,它不是特定的,因为嗅觉减退在早期的广告中很常见,在正常的老人。因此,这些早期的标记必须加上额外的,更具体的方法来识别早期病理PD特有的。
为了理解遗传和环境因素将是关键的定义导致第一推定一连串的神经退化阶段
一个经济实用的模型进行这种类型的临床研究帕金森风险研究中,它使用一个便宜的但嗅觉灵敏的筛选试验(宾夕法尼亚大学的嗅觉识别测试)选择hyposmic但无症状的人PD的风险进行进一步的测试更昂贵和更具体的SPECT-DAT神经成像过程。那些显示异常减少吸收的DAT之后确定的概率发展中公开的电动机PD的迹象。这项研究的结果将具有重要意义的可行性等多层次的方法识别PD发生前症状的阶段。
这些先进的神经影像学方法应该扮演的角色在当前临床实践尚不清楚。此外,许多技术只能在研究的基础上,但协议多巴胺终端成像商用正在考虑美国食品和药物管理局的批准。立即一个场景,这些研究将有助于全科医生在帕金森症的鉴别诊断和特发性震颤(多巴胺成像会正常)。尽管这些条件通常可以在临床杰出的理由,在困难的情况下,可能会有重叠,使正确的诊断预后和治疗有重要意义。
脑深部电刺激术
多巴胺替代治疗提供了重要的和相对持久改善帕金森病的运动症状大多数病人。然而,大多数最终体验与并发症包括药物引起的不自主运动(运动障碍)和波动之间的药物“上”和“关闭”状态。此外,一些病人的经验耐火地震尽管否则有利反应药物治疗。脑深部电刺激(DBS)介绍了在1990年代早期PD患者是一种有效的治疗选择和其他地震障碍。短暂,DBS PD包括立体定向手术植入的电极4接触到深的灰色核(苍白球interna (GPi)或丘脑核(STN))。慢性高频刺激然后通过植入式脉冲发生器提供居住在前胸壁。这种方法比之前烧蚀手术方法,电刺激是可逆和可编程。星展银行已经在各种各样的临床试验越来越肯定,但问题仍然对最谨慎的时间过程,最好的解剖目标刺激,减轻围手术期及术后不良反应的方法,和哪些患者应该选择的过程。
理想的手术候选人是年轻(< 70),认知和医学健康,积极响应左旋多巴和其他优化管理antiparkinson药物,但由于电机波动,运动障碍,或药物难治性震颤。然而,平均PD患者往往是老更多的医疗并发症和手术的可能性更大反应迟钝的中线姿势不稳等症状和演讲和吞咽问题。因此,理想的候选人是相对少见,但足够数量的患者达到或接近会议严格的入选标准考虑的DBS在实践中是一个重要的治疗选择先进的疾病和患者的生活质量下降。最可靠的估计是大约10% -15%的PD患者接受DBS的候选人。
两个最近的报告从一个大,多中心研究(退伍军人事务部合作研究项目[VA-CSP])已经着手解决这些问题。这几部分的研究最终检查DBS PD患者超过300人精心挑选,以满足严格的入选标准,预测一个好的结果。在第一阶段的研究中,病人被随机分为DBS (GPi或STN)或最佳药物治疗(BMT),随访6个月。9在电动机星展集团表现更好的结果,获得了平均每天4.6小时的”“时间没有运动障碍(BMT 0小时/天)。生活质量的措施在星展集团也明显改善。第一不良事件显著高于3个月时间均在星展集团(主要是相关机械或传染性问题植入硬件),但类似的6个月后除了更高的发病率下降。有一个小但是显著减少一些认知措施在星展集团。类似的大型试验比较DBS BMT正在在英国(PD-SURG)和1年随访数据的最近的一份报告描述了改善生活质量(根据PDQ39问卷)。10
的第二阶段VA-CSP审判11比较的结果刺激每个2目标:谷歌价格指数和STN。电动机和生活质量的结果没有显著差异。STN组分数略低的认知处理速度和更高的自我报告的萧条。STN刺激允许更大的减少所需的PD药物来控制症状后手术。副作用是频繁(∼50%),但两组相似。微分的影响的建议目标nonmotor症状(NMS)也在对比试验,12特别是当更多的用于STN腹侧刺激。
在一起,这些报告提供了有力证据的效力DBS在改善电动机症状和选择适当的PD患者的生活质量。此外,选择目标不需要运动成果的基础上,但可能考虑个别病人的特性(如抑郁或药物水平较低的欲望)。总的来说,DBS的好处必须平衡不良事件的风险,尤其是瀑布和认知功能障碍的风险增加。此外,病人应该明白DBS对一个特定的症状(主要是levodopa-induced),其他重要的问题没有影响,如姿势不稳定和不改变PD的自然历史。在最好的情况下,它可以“时光倒流”的不确定的一段时间,从而减少帕金森残疾的某些方面。
神经保护
虽然医疗和外科治疗可以提供长期的利益,症状治疗的圣杯在PD(和其他神经退行性疾病)的发展减缓或停止进展disease-so-called神经保护药物或疾病的修改。理想情况下,神经保护代理将修改底层病理生理学,导致神经细胞退化和细胞死亡。为此,各种代理,针对假设致病或保护机制包括会(利鲁唑),细胞凋亡或程序性细胞死亡(cep TCH346——1347年,二甲胺四环素)、氧化应激、线粒体功能障碍(维生素E,辅酶Q10、肌酸)和神经营养因子(glial-derived神经营养因子,neurturin)检测在PD的临床试验。都有一个明确的对临床结果的影响在最初的研究中,虽然有些代理(肌酸,公鸡10)显示足够的承诺保证更大,目前正在进行,第三阶段试验。此外,最近的一项荟萃分析的流行病学研究表明,nonaspirin非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)可能事件PD的风险降低15%,可能通过抑制神经炎症通路。13这一发现是有趣的考虑到广泛的可用性、低成本、和良好的非甾体抗炎药的安全性,但它需要在未来的试验探索。
虽然被认为是中流砥柱的症状治疗,药物直接(左旋多巴和多巴胺受体激动剂)或间接(单胺氧化酶抑制剂(缺氧))影响多巴胺信号也被评估神经活动但具有争议性的结果。这些研究的综合分析是超出了本文的范围,但是他们最近研究进展。14这场争论的核心是临床使用的措施,如改变分数统一帕金森病评定量表(UPDRS),作为主要措施,结果很难区分纯症状受益于善意的神经保护,既会反映在提高分数。
一个潜在的答案之间的冲突症状和神经保护作用的药物是使用一个独立的和客观的疾病进展的生物标志物,如PET和SPECT成像的黑终端。这种方法是在CALM-PD(比较多巴胺受体激动剂pramipexole vs左旋多巴帕金森病运动并发症,使用DAT配体123年I-β-CIT SPECT)和REAL-PET (Requip早治疗对左旋多巴正电子发射断层扫描,使用18F-DOPA-PET)。而与多巴胺受体激动剂治疗的患者显示放射性示踪剂吸收损失随着时间的推移,相对低于levodopa-treated组(这意味着较慢的多巴胺神经元的损失pramipexole集团),缺乏安慰剂组和可能的更大的监管影响受体激动剂的分子示踪绑定自己的表达使结果难以解释。此外,明显影响神经元生存所代表的影像学表现在反对临床结果(支持左旋多巴在这两种情况下),质疑这些方法的效用作为临床试验的生物标志物。
最近报道的临床试验柔板(衰减与Azilect疾病进展的每天一次)15使用一种新颖的迟缓行动试验设计,以单独的从神经症状或疾病修饰效果的缺氧抑制剂rasagiline (Azilect)。患者早期治疗PD被随机分配接受1或2毫克的rasagiline每日为整个72周研究(早开始)或安慰剂36周(第一阶段)其次是rasagiline(延迟开始)第二36-week期(第二阶段)。为了证明疾病归因于rasagiline修改,研究人员使用3层次端点在他们的主要分析中,根据大小和变化率的UPDRS分数在不同时期的研究。尽管这部小说设计和成功执行,该研究的结果是喜忧参半的。1毫克剂量履行了全部3标准,表明疾病修饰效果。然而,2 mg剂量未能满足所有3疾病修改预定的标准。
不和谐的发现一个可能的解释是“u型”剂量反应曲线的临床前模型中观察到的rasagiline低剂量提供神经保护,但高剂量不。16然而,这些变化被观察到的药物浓度不同的数量级,而慢板的变化只是2倍。作者提出的另一种解释,慢板,是更大的症状的好处rasagiline 2毫克每日可能掩盖了相对较小的时间段检查疾病修饰效果。作者总结他们的讨论结果的慢板的警告:“从实用的角度来看,早期的研究结果表明可能的好处使用rasagiline 1毫克/天的剂量;然而,鉴于2毫克剂量的负面结果,我们不能明确得出rasagiline 1毫克/天的剂量有疾病修改效果。”类似的迟缓行动的多巴胺受体激动剂pramipexole临床试验早期PD(骄傲的PD研究)已经完成。尽管结果尚未发表,演讲在会议上表明pramipexole没有疾病修饰属性。
尽管有这些失望,疾病仍在修改锐聚焦看作一个有价值的目标在整个搜索PD治疗。显然,答案仍然是难以捉摸的,更多的研究是必要的澄清的下一个阶段实现。慢板的歧义研究强调需要更精确的生物标志物进行临床研究,但其初步支持疾病修改也是一个诱人的暗示,改进研究方法将使我们更接近实际找到圣杯。
NONMOTOR症状:影响和管理
尽管PD是临床定义运动障碍表现为震颤、刚性,动作迟缓,和姿势不稳定,许多NMS包括认知、情绪、行为、睡眠,和嗅觉障碍近年来引起了临床调查人员的注意,因为他们越来越重要。PRIAMO研究17检查了超过1000 PD患者的患病率和类型的NMS患者PD的诊断。超过98%的患者至少一个NMS,和每个病人平均数量为7.8。最常见的NMS是精神最常见(68%,焦虑),疲劳(58%)、腿部疼痛(38%)、失眠(37%)、尿(35%),流口水(31%)、难以集中注意力(31%)。痴呆没有明确。疼痛、疲劳和精神症状明显比男性在女性中更为常见。NMS显著影响生活质量(以PDQ39),冷漠,自主症状,疲劳,和认知功能障碍有负面影响。
不出意料,NMS的数量和影响与疾病的持续时间和严重程度增加。对PD悉尼多中心研究18了136事件病例在前所未有的20年的随访。在这个人口,NMS的患病率与一些随时间急剧增加,如痴呆、成为“不可避免”的20年。也观察到类似的结果横断面PRIAMO研究中,随着NMS的数量和严重程度的增加与疾病阶段和持续时间。不幸的是,许多NMS,如幻觉,疲劳,和直立性低血压,并不对多巴胺能治疗和在某些情况下可能会恶化,导致进一步发达PD的残疾。
NMS的高影响管理的PD带领美国神经病学学会的质量标准委员会审查文学和问题从业者的一套准则。首页19以证据为基础的建议包括考虑西地那非(伟哥)勃起功能障碍,聚乙二醇(MiraLax)便秘、哌醋甲酯(利他林),疲劳,莫达非尼(会)白天过度嗜睡,左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)周期性肢体运动的睡眠。之前实践参数支持使用胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐(过程)和卡巴拉汀(Exelon) (Exelon是唯一一个通过美国食品和药物管理局)治疗认知功能障碍与帕金森病有关。的表提供了一个样本可用治疗NMS的在此基础上分析总结了现有文献但不应该被看作是一个特定的支持任何治疗。也许最突出的发现从委员会的审查NMS是缺乏证据支持或反驳直立性低血压的治疗方法,尿失禁,失眠,REM睡眠行为障碍和焦虑,突显出迫切需要控制的临床试验管理这些衰弱的症状。
结论
在这简短回顾5新事物,我们强调了只有少数的活动调查的许多地区塑造当代思维PD的发病机制和治疗。虽然这个列表代表自己的选择性偏差,可能是完全不同的,如果编制的其他人,我们知道这些话题对神经有重要实用价值的挑战跟上迅速扩大知识基础病理生理学,PD的临床表现和管理。
信息披露
Morley博士报告没有披露。Hurtig博士是审查小组的迈克尔·j·福克斯基金会的资助帕金森氏症研究;的编辑委员会帕金森症和相关疾病;接收从现时的出版版税,Inc .);已经收到了议长谢礼梯瓦制药产业有限公司;接收研究梯瓦制药产业有限公司的支持,勃林格殷格翰集团、拜耳先灵葆雅制药,Kyowa白光麒麟制药,Inc ., PRA国际,诺华,葛兰素史克,Avid Radiopharmaceuticals, Inc .,圣裘德医疗、Amarin公司专机制药、公司,惠普疗法基础上,Inc .)头,Inc .和NIH(研究所P50 NS053488-01(核心领袖和π)和研究所U10 ns044451 - 023(网站π));和梯瓦制药产业公司持有股票。
- 收到了2010年6月30日。
- 接受2010年9月3日。
- 版权©2010年长企业公司,。
