因为医学文献遗传性痉挛性截瘫(HSP)是由成人病例分析的描述,较少强调遗传评估HSP的疑似儿科病例。进步的痉挛性截瘫的鉴别诊断强烈取决于发病年龄,以及相应的临床特征,可能异常MRI和家族史。为了制定合理的诊断策略儿童HSP的情况下,我们进行了文献检索关注体征和症状,发病年龄和基因型。我们提出的一个小男孩REEP1(SPG31)突变。
病例报告
一个4岁男孩面对进步行走困难从他开始走在12至13个月的年龄。他的家族史显著与35岁后发病,最小的步态异常发生在病人的母亲,外公,和姨妈;没有人曾经就医。神经系统检查发现一个轻度痉挛步态明显下肢反射亢进和双边巴宾斯基现在的迹象。振动知觉降低了脚踝。神经系统检查病人的母亲和姨妈透露微妙的步态异常与双边巴宾斯基现在的迹象。
核磁共振成像的大脑和脊髓和一般代谢筛查并没有发现异常。诊断基因检测病人和他的母亲透露致病性变异(c。417 + 1 G > T)REEP1导致一个纯HSP (SPG31)。突变ATL1(SPG3A)和SPAST(SPG4)曾被排除在外。
讨论
HSP是遗传和临床异质群体障碍的主要临床特征是进步的下肢痉挛状态中等锥体束功能障碍。HSP是归类为纯如果下肢神经信号是有限的(尽管尿紧迫感和轻微的振动知觉障碍可能发生远端下肢)。相比之下,复杂形式的HSP显示额外的神经和MRI异常如共济失调、更重要的周围神经病变,精神发育迟滞或薄胼胝体。HSP可能继承了作为一个常染色体显性遗传、常染色体隐性或x染色体疾病。40多个位点和近20个基因已经被鉴定。1常染色体显性传播是观察在70%至80%的情况下,通常导致纯物质本身。2
痉挛性截瘫是一个常见的问题在日常实践的儿科神经学家,通常由收购围产期窒息等脑部疾病或感染早期生活中导致脑瘫。此外,还有一长串更罕见疾病时要考虑面对痉挛性截瘫包括结构、感染性脱髓鞘,代谢紊乱(表)。3只有在少数情况下,HSP基础痉挛性综合症。许多儿童HSP患者错误地诊断为脑瘫。4,5在痉挛性截瘫的孩子谁没有收购原因可以确定,HSP应该考虑。积极的家庭历史和诊断艾滋病。我们的案例说明了家庭成员的神经系统检查的重要性可能会轻微影响。
医学文献以来HSP是由成人病例分析,很难决定应该如何构造遗传评估当一个孩子被怀疑等。为了发展一个理性的诊断儿童HSP的策略,我们进行了文献检索关注症状和体征,出现症状的年龄和基因型。我们也分享我们的一些个人经历从clinic-genetic数据库,作为我们的机构担任三级转诊中心的荷兰HSP患者2年多了。
特征。
在医学文献中,出现症状之前18岁被记录在许多HSP情况下,特别是在复杂的形式,表现出明显的重叠与许多代谢紊乱和脑白质营养不良。在一系列的23 HSP患儿15 23(65%)据报道,一个复杂的(主要是隐性遗传)等,而8纯HSP 23 (35%)。6
HSP数据库,早年在症状出现之前(18岁)成立于72年,175名(41%)患者,不同遗传背景:72年47(65%)常染色体显性遗传情况下,12 72例(17%)常染色体隐性病例,72(18%)和13散在病例。步态障碍症状的81%,平均年龄为8年。一个复杂的表型出现在25%。这些72早发性HSP患者,至少20人(28%)的童年在儿科医生或儿科神经学家。
之前的评论已经提供了所有已知的深入描述和概述HSP形式。1,2在本文中,我们关注的最普遍的(> 5)描述家庭形式的HSP发病可能的童年。
常染色体显性纯物质本身。
ATL1 (SPG3A)。
这是一个纯粹的形式的HSP,比得上SPG4,而且几乎从不20岁后开始。这是最常见的原因HSP(频繁的两倍SPAST),发病年龄在10年。7因此,ATL1编码atlastin (dynamin-like GTPase),是第一个候选基因,疑似患者应进行纯粹的常染色体显性或零星的HSP与10岁前出现症状。2
SPAST (SPG4)。
SPG4是最普遍、最主要是纯形式的HSP发病年龄变量,不同从婴儿期到70多岁。SPAST编码与microtubule-severing spastin活动,轴突运输的必要条件。在172年的一项大型研究SPAST患者,发病年龄大约30%有之前20年。8在我们的SPAST队列,可比数据发现,行走困难提出平均年龄为7.5岁(范围队年)在这个年青组。出现在婴儿期是不寻常的。从1 5例的描述后的家庭,5我们确定了一个额外的从4 5例有症状出现的家庭在初级阶段。在那之前,一个如此年轻的开始只被描述与共显性突变(遗传修饰符)SPAST基因。因此,SPAST是第二个候选基因,应该进行纯HSP患者症状出现在10岁之前,在吗ATL1。有出现症状10到20年,两个基因应该被测试。
HSP的复杂形式。
SPG7。
常染色体隐性HSP SPG7,引起痉挛性截瘫结合小脑性共济失调,小脑萎缩,视神经萎缩和周围神经病变。不同发病年龄从10到42年的文献,但主要是成人病例报告。
SPG11和ZFYVE26 (SPG15)。
SPG11是最常见的常染色体隐性形式HSP发病通常在儿童(年龄范围-21 - 1.5年)。它的特点是薄的胼胝体,轻度脑白质病,轻度精神发育迟滞和周围神经病变。类似的常染色体隐性综合症是SPG15(凯林式感应综合症),与额外的小脑体征,黄斑病变,发病5至19年。
BSCL2 (SPG17)。
SPG17(银综合征)的发病年龄变量。远端肌萎缩影响上肢比下肢伴随痉挛性截瘫。继承是常染色体显性遗传。
四个SPG17患者在我们的群体中,出现10至16年,面对疲软的上肢比下肢,和3的4脚或手畸形。
儿童的基因测试。
正式的诊断提供了一种预后,防止额外的负担和潜在的昂贵的诊断评估,可能促进预防并发症,并允许潜在纳入临床试验。此外,基因诊断允许遗传咨询关于家庭内的复发风险。道德、社会和金融方面的考虑,以及书面或口头知情同意的家长,根据指导方针,建立基因检测在儿童之前是必要的。
诊断的方法。
当面对一个孩子与一个纯粹的痉挛性截瘫,彻底家族史(至少3代)是至关重要的。神经系统检查后孩子和家长,结构性损伤和白质障碍需要排除大脑的MRI表现,与横向T1, T2,矢状T1影像,整个脊髓。积极的家族史或考试促进直接诊断基因检测(图)。
纯或复杂的组合(灰色)和继承的模式将有助于选择适当的DNA测试。广告=常染色体显性遗传;基于“增大化现实”技术=常染色体隐性;AVM =动静脉畸形。
常染色体显性HSP在一个纯粹的,ATL1(SPG3A)和SPAST(SPG4)突变分析将是第一个测试的选择。如果消极,REEP1(SPG31)可以随后被测试。对于负面家族史或检查,眼科检查,CSF分析,应该考虑和代谢筛查,主要是寻找与疾病修饰治疗提供条件。最后,左旋多巴的审判可能会认为,由于矛盾的步态和纹状体脚趾dopa-responsive肌张力障碍综合症的一部分可能会被误认为是痉挛性截瘫。3如果这些调查是消极的,ATL1和SPAST突变分析应考虑因为散发病例(由于新创突变和不完全外显率)描述了在这些HSP形式。4,5
信息披露
博士德机器人报告没有披露。van de Warrenburg博士担任运动障碍部分编辑健康直接神经学首页(Reed Elsevier)和接收/已收到从日常药品研究支持,欧盟(FP6程序),王子比阿特丽克斯昏聩,荷兰人大脑的基础。克雷默博士是科学顾问委员会Hersenstichting荷兰和王子比阿特丽克斯溺爱;已经收到了从辉瑞公司发言人谢礼;内梅亨大学奈梅亨和接收研究支持医疗中心,荷兰。Willemsen博士报告没有披露。
脚注
-
- ATL1
- atlastin (GTPase) 1
- BSCL2
- Berardinelli-Seip先天性脂肪代谢障碍2 (seipin)
- KIF5A
- 驱动蛋白家族成员5
- L1CAM
- L1细胞粘附分子
- NIPA1
- nonimprinted威/蛋白质1:Angelman综合征区域
- PLP1
- 含蛋白脂质蛋白1
- REEP1
- 受体expression-enhancing蛋白1
- SPAST
- spastin
- 次抢断
- 痉挛性截瘫基因
- ZFYVE26
- 锌指FYVE domain-containing蛋白26 (spastizin)
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