文摘
摘要目的:细胞疗法正在调查作为辅助静脉溶栓或机械血栓切除术在缺血性中风。本文总结了潜在的应用以及血管内细胞交付在缺血性中风的挑战。
方法:我们进行了一项搜索Medline以及clinicaltrials.gov网站中所有正在进行人类临床研究使用干细胞缺血性中风患者。
结果:的利弊不同的供体细胞类型和路线的细胞交付,包括血管内交付,在缺血性中风。此外,翻译从基础研究到临床应用的潜在挑战,血管内细胞的最优技术交付和正在进行的临床试验的综合列表更新缺血性中风突出显示。
结论:干细胞在缺血性中风显示一个有前途的作用,在临床前研究以及最初的试点研究。还需要进一步的研究来评估血管内细胞疗法作为一个潜在的兼职在缺血性中风溶栓或机械血栓切除术。
术语表
- BMMNC=
- 骨髓单核细胞;
- IA=
- 动脉内的;
- 集成电路=
- 大脑内的;
- ICV=
- 脑池内的/ cerebroventricular
细胞疗法正成为一种很有前途的新形态提高缺血性中风神经复苏。1许多基础科学研究表明积极的结果在动物模型的缺血性中风后植入的祖细胞来自各种来源,包括脂肪,人类胎儿/胚胎组织、骨髓,外围和脐血(图)。2这些动物研究利用各种细胞交付或植入的方法(表1),包括颅内(IC)直接注入,脑池内的/ cerebro-ventricular (ICV),或血管内交货路线如静脉或动脉内的注入(IA)。
细胞输送和注入的方法。
颅内。
直接注入是侵入性的,尽管是一个精确的细胞输送和注入的方法,它的结果在一个贫穷的目标细胞病变的分布。3人类最初的试点研究调查立体定向IC细胞植入在慢性中风患者报告的不良事件,包括癫痫、晕厥,无症状的硬脑膜下血肿,瞬态运动恶化,提高病变MRI。4,5
脑池内的/ cerebroventricular。
细胞交付的ICV路线是微创比直接集成电路植入也与变量相关的细胞迁移到缺血性站点。6,7在人类一个试点研究调查ICV交付10慢性中风患者(3 7缺血性和出血性),一些患者出现发烧和脑膜细胞后48小时迹象交付通过ICV路线。8
第四。
输液是最小侵入性方法,允许广泛分布的细胞趋化信号可能与接触引导他们向目标缺血性病变。这种方法,然而,导致细胞受周边器官,包括肺,肝,脾,从而限制潜在嫁接在脑缺血性损伤。2由于缺血性中风患者常见的心脏和肾功能损害有关,还有一个潜在的细胞达到这些器官,进一步降低细胞对缺血性脑交付。9,10考虑到第四单元交付侵入性最小,这种方法交货一直在调查慢性中风患者。在安慰剂对照I / II期临床试验30慢性中风患者,治疗组5收到自体间充质基质细胞在1到2个月出现症状。据说这种方法安全可行的短期内,11以及长期随访,提高神经复苏患者接受细胞治疗。12选取随访时间的另一项研究证明了安全性和可行性与静脉注入自体间充质细胞在12个病人中风后发病(范围、36 - 133天)。13直到最近,所有的人类的研究报道结果在慢性中风患者。最近,知道未来人类研究显示安全性和可行性四世在10急性中风患者单核细胞输注。14病人在本研究中进行了骨髓收获第四和随后的细胞注入在24到72小时中风的发病。这种方法支持的临床前研究大鼠大脑中动脉闭塞与颈总动脉/执行更好的神经测试第四单核细胞注入时间长达72小时,而从中风发病1周。15然而,类似于之前的动物实验,本研究还发现细胞隐藏在脾脏,肺,肝脏和肾脏。
动脉内的。
细胞直接交付涉及血管内灌注的祖细胞动脉灌注缺血组织。这条路线的细胞还交付绕过外围过滤器官,从而增加细胞传递到目标缺血性组织均匀分布。动物研究已经证明较高的细胞移植与IA交付,16,17以及更高浓度的细胞在目标与IA缺血性病变,16相比之下,四细胞输注。18,19一个临床前研究比较四世和IA自体骨髓单核细胞(BMMNC)交付发现显著减少梗塞体积,提高细胞移植,改善运动机能与IA交付。20.作者认为这“显著的神经保护效应”IA组更多的大脑中植入细胞在早期再灌注。尽管增加缺血性病变的细胞归巢的优势,一些动物研究也与潜在的微血管阻塞的担忧,加重缺血,和更高的死亡率与IA交付。19,21临床前最近的一项研究调查了病因,脑血流量减少和IA神经祖细胞输注后微血管阻塞。22调查员将microstrokes归因于之前程序上的技术,但这是可以克服的保存与顺行流。22
干细胞在缺血性中风的作用机制。
临床前研究使用干细胞治疗中风已经清楚地表明,美国政府的不同类型和来源的干细胞能改善神经赤字,以及在某些情况下显著降低梗塞的大小。例如,IV管理人类脐带血干细胞实验室啮齿动物缺血性中风后2天已经被证明可以减少梗死病灶体积约50%,大约55%改善神经功能。23
干细胞疗法治疗中风的早期研究是基于基本原理的取代神经细胞失去了缺血性脑损伤的结果。这些细胞可能是神经元、星形oligodendroglial或内皮细胞表型。然而,它现在已经成为明显,尽管改善神经系统的结果和减少梗塞大小,细胞替代机制在干细胞治疗中风似乎比最初设想扮演一个更温和的角色。最近的报告表明,美国政府与中风动物的干细胞可以诱导功能连通性的恢复,由核磁共振。24反过来,这可能是由内生神经元神经纤维的产物。23,25其他研究表明,干细胞疗法结果upregulation的生长因子,可以负责这些内生纤维过程的产物26抑制炎症过程,27这可能导致蓄电池损失大脑内。这些观测提供了有趣的替代机制,可能与干细胞治疗中风后恢复效果指出临床试验并提供一个理论依据。
挑战翻译血管内细胞交付从替补到床边。
所有航线的细胞交付承诺出现在动物实验中,尽管静脉等血管内交货路线和IA比IC微创,ICV路线。尽管有前景的结果在动物实验中,几个关键的问题仍然没有答案之前进行人体试验,如交货或植入的细胞选择(表2)、细胞治疗的时机和剂量的细胞植入或交付。尽管有这些知识空白,初步调查细胞疗法临床试验在慢性亚急性中风已经开始在全球范围内(表3)。
细胞的选择。
作者描述的利弊不同的供体细胞类型及其与急性缺血性中风(表2)。所需时间越长获得细胞自体来源的限制其潜在应用hyperacute中风患者。细胞来自脐带23,28或胎盘29日可能会进行临床研究接受IV或IA溶栓治疗的病人中,在最初的几个小时后中风。
细胞疗法的时机。
与静脉或IA血管再生疗法,没有明确的治疗时间窗与所有交货路线细胞疗法。因为大多数正在进行人体研究使用自体来源的细胞,这些试验正在调查治疗窗口从几天到几个月。
动脉内的细胞交付在心脏和外周血管疾病。
无数的初步临床研究调查IA细胞交付post-myocardial梗死患者改善临床结果证明趋势以及生理参数(增加收缩性和改善心肌灌注,减少梗塞大小和收缩末期容积)。32这些研究主要是利用自体骨骨髓来源的细胞,没有任何重大不良事件报告。类似,周围性血管疾病患者治疗与IA或临床研究结合IA和IM注射自体骨髓细胞显示了良好的结果。33这些研究也没有明显的不良事件报告,改善踝肱指数,降低跛行,改善步行距离。
初步的人类经验与动脉内的细胞在缺血性中风交付。
在第一IA细胞交付在缺血性中风的病例报道,作者表现IA自体BMMNC注入分布左大脑中动脉梗塞患者,出现症状后3天。34注入之前,经颅多普勒显示颅内动脉通畅。作者还报道减少在低灌注SPECT以及增加缺血组织的新陈代谢、细胞IA交货后7天。他们随后报道说另一个病人接受了IA自体BMMNC交付在左大脑中动脉中风发作后9天。35他们也标注1%的这些细胞与tc - 99 m×孵化hexamethylpropylene胺肟,随后进行SPECT扫描,IA灌注后8小时。他们报道好的临床恢复和还提到,这个方法在人类体内细胞的跟踪可以安全IA后交付。
最近,一个试点研究报告安全IA BMMNC交付在大脑中动脉慢性中风患者。36他们报告说没有症状恶化或重大不利影响。一个病人无症状之后注入的棘波活动。两个发达癫痫患者输液后6个月,这被认为与输液用抗癫痫药物和治疗。
血管内技术最优缺血性中风的动脉内的细胞传递。
临床前研究的经验显示,判断血管内技术细节是安全的关键细胞交付的这条路线。心肌梗死患者接受冠脉内细胞传递,包括使用一个膨胀的通过网络单气囊导管封闭流了几分钟,在此期间细胞融合在冠状动脉远端是通过气囊导管的腔闭塞。执行这种操作以允许粘附和transendothelial注入细胞的迁移。37气球会泄气,允许顺行冠状流,并重复此过程,直到所有细胞。同样,与港口之间的2双气囊阻塞技术气球已被用于IA高浓度的化疗药物。38尽管单引号或双球囊技术显示承诺,37,38这可能不一定是更脆弱的情况下大脑血管。39展示了最近在临床前研究中,保存在父动脉顺行流IA细胞传递可能是一个更安全的技术在颅脑血管。22
有预先设定的流量是至关重要的,不影响特定干细胞的可行性,使用不同的microcatheters,肝素化盐水,血管造影对比剂。一项研究表明,注入1000万细胞/毫升通过精益求精的SL-10 microcatheter(波士顿科学,弗里蒙特,CA) 2毫升/分钟的速度在标准温度条件下并不影响BMMNCs的可行性。40细胞生存能力还与接触Omnipaque影响(奈科明,普林斯顿,纽约)和小剂量肝素(2.5 U /毫升)1小时。有一个明显的减少的可行性BMMNCs 1000万细胞/毫升的浓度与注入率超过2毫升/分钟和暴露于高剂量肝素(500 U /毫升)1小时。另一项研究表明,注入人类脐带血细胞通过精益求精的SL-10 microcatheter(波士顿科技公司)1000万细胞/毫升的浓度导致生存能力的减少。41没有生存能力的影响这些细胞的浓度100万细胞/毫升,不管流率。
讨论
细胞治疗是一个潜在的急性血管再生疗法辅助治疗方式(静脉溶栓或机械血栓切除术)改善中风患者神经复苏。尽管在临床的挑战翻译从基础科学研究,最初的试点研究已经证明第四安全性和可行性以及细胞IA交付。正在进行的临床试验使用不同的运送路线,选择细胞,治疗的时机和剂量的细胞可能会桥存在的知识空白治疗缺血性中风患者。
作者的贡献
Misra博士:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析和解释数据。里奇:起草/修订手稿,分析或解释,采集的数据。石女士和低博士:起草/修改手稿,研究或设计概念。Janardhan博士:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,研究监督。
信息披露
Misra博士报告没有披露。里奇认为诺华公司的股票。石女士报告没有披露。低博士持有专利卵巢癌和乳腺癌的生物标志物的生物标志物;作为一个顾问Saneron CCEL;接收从NIH和HRK基础研究支持;接收来自明尼苏达大学研究支持AOSpine,戊二酸尿的国际组织,和门户基金会;并持有股票或股票期权或费用补偿服务董事会从Saneron CCEL。Janardhan博士报告没有披露。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。作者披露认定相关的(如果有的话)提供的这篇文章。
- 收到了2011年10月20日。
- 接受2012年1月25日。
- 版权©2012年长企业公司,。
