文摘
中风的根本原因在于损伤动脉内皮细胞层。最深刻的损坏是由于动脉粥样硬化,这可以使闭塞动脉或产生血栓。导致动脉粥样硬化和糖尿病和炎症相关的内皮损伤通过启动和促进改性脂质沉积的内皮下膜,通过抑制内皮一氧化氮(NO)的生产。同时,生产endothelin-1和活性氧的生成增加。此外,白细胞坚持内皮和c反应蛋白水平增加。随之而来的中风后大脑动脉闭塞或斑块破裂持续和加剧内皮损伤。他汀类药物已被证明是有用的在预防中风和减少它的后果。国际临床试验可以确定一个没有有效的供体(一氧化氮在中风的功效研究)是目前正在进行中。其他干预措施,如抗氧化剂,ρ激酶抑制作用,内皮祖细胞提供有前途的途径的研究,也许治疗中风的治疗途径。本文讨论了血管内皮的作用在缺血性中风和这些干预措施,可能为未来的治疗提供合理的途径。
术语表
- 伴着=
- 骨髓基质细胞;
- c反应蛋白=
- c反应蛋白;
- EDHF=
- endothelium-derived超极化因子;
- 以挪士=
- 内皮细胞一氧化氮合酶;
- EPC=
- 内皮祖细胞;
- 等=
- 内皮素;
- HT=
- 出血性转化;
- 基质金属蛋白酶=
- 矩阵metalloproteases;
- 没有=
- 一氧化氮;
- 老城=
- 肾素血管紧张素醛固酮系统;
- ROS=
- 活性氧
中风是一种异构现象来自大量的破坏,疾病,动脉壁和侮辱。最严重的后果是动脉粥样硬化,已成为发展中国家的死亡的主要原因。1动脉粥样硬化直接有助于中风通过脑动脉闭塞或间接生产远端血栓栓塞。风险因素对动脉粥样硬化和中风的名单读起来像一连串的现代社会的弊病:吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、炎症引起的系统性疾病或复发性感染。本文总结了动脉粥样硬化与血管内皮的作用在脑缺血。
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一个逐步修改在皮下脂质层的沉积。在这个过程中,巨噬细胞低密度脂蛋白氧化和吞噬形成脂质过氧化物,从而上调粘附分子。2胆固醇酯积累和泡沫细胞形成过程,导致内皮细胞功能的进一步恶化。一旦内皮身体或代谢受损,动脉平滑肌细胞增殖,导致血管腔的进一步缩小。肥大细胞释放金属蛋白酶和弹性蛋白酶,最终导致斑块破裂和中风(图)。3
内皮
内皮,单层细胞腔的表面的动脉,血液和组织之间是一个新陈代谢活跃的界面,调节血液流动和营养输送调节凝血及血栓形成。4内皮还负责合成的主要血管舒张药一氧化氮(NO)、前列腺素,endothelium-derived超极化因子(EDHF)。它还综合了强大的血管收缩剂内皮素(ET)和血管紧张素ⅱ。此外,内皮富含活性氧(ROS),这是已知的触发以及产生的炎症。
不,这是合成的l精氨酸的酶以挪士(内皮NO合酶),不仅是重要的血管舒张作用,也为其在平滑肌细胞生长和增殖的抑制,炎症的限制,减少血小板聚集。没有预防缺血性中风增加抵押品流向缺血的大脑区域。5损害endothelium-whether总值剥蚀,障碍在剪切应力或动脉粥样硬化的形成plaque-significantly损害的拖延和抑制功能。
因素诱发动脉粥样硬化和中风
肾素血管紧张素醛固酮系统。
激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城)和血管紧张素ⅱ和醛固酮合成海拔有助于改变胰岛素/胰岛素样生长因子- 1信号通路,胰岛素抵抗,和活性氧的形成。这个级联损害endothelium-mediated血管舒张,导致血管紧张素II-mediated血管收缩和高血压,以及病理生长和血管的重构。6的机制之一是aldosterone-dependent重塑可能涉及家庭的upregulation zinc-dependent蛋白酶被称为矩阵metalloproteases(基质金属蛋白酶)。7基质金属蛋白酶是主要的蛋白水解酶,将血管细胞外基质通过攻击IV型胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、脑的血管周围的基板组件。8
糖尿病。
前驱糖尿病和糖尿病损害NO-mediated血管舒张,甚至在动脉粥样化的形成。4激活以挪士被阻塞,增加内皮细胞活性氧的生产,特别是超氧化物。超氧化物进一步降低了血管舒张药没有效果。反应没有与ROS产生过氧硝酸盐,这分开以挪士通过氧化合成代数余子式四氢生物蝶呤,导致生产O2以挪士。9这削弱了以挪士表达式,并最终减少生产成为一个恶性循环10:动脉粥样硬化病变大小、形式或进展直接交互在完整的内皮细胞,血小板和内皮祖细胞(epc)的数量减少,导致一个更大的缺陷以挪士。过多的游离脂肪酸,由于糖尿病,加剧内皮损伤。这些脂肪酸激活蛋白激酶C,抑制phosphatidylinositol-3激酶(一种以挪士受体激动剂通路),并增加活性氧。最终的结果是,不仅没有生产减少,但少没有生产变得可用。4的形成过氧亚硝基的反应没有和ROS也降低了合成其他知名血管舒张,环前列腺素。
增加激活内皮细胞和血管细胞的核因子κβ激活蛋白调节基因的表达,参与粥样硬化过程。Leukocyte-cell内皮细胞粘附分子的形式,和leukocyte-attracting趋化因子。4最终,强有力的血管收缩剂的生产ET-1和血管紧张素ⅱ,随着血管收缩的前列腺素类,减少动脉腔,导致更大的并发症与动脉斑块腔已经收缩。
炎症。
急性或慢性炎症发生在生活。每个infection-respiratory、尿路dental-either急性或慢性,可导致动脉粥样硬化的发展或恶化。2由于炎症稳定、渐进破坏事件积累随着时间的推移,当炎症和感染与遗传素质和传统危险因素,中风的风险可能会增强。2正如前面提到的,有一种强烈的联系炎症和血管危险因素,如糖尿病、吸烟、高血压、高脂血症、炎症指标如白细胞计数、c反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原。
炎症性血管损伤是由复杂的机制。2短暂,炎症细胞如巨噬细胞和t淋巴球沉积在皮下细胞层,导致释放炎症介质或生长因子,包括白细胞介素、肿瘤坏死因子α干扰素,转化生长因子β,CRP。此外,单核细胞趋化蛋白1和巨噬细胞蛋白质1α释放内皮神经胶质细胞和绑定。细胞粘附molecule-1 E-selectin,组织因子和纤溶酶原激活物inhibitor-1调节促进白细胞粘附。Thrombomoduline和组织纤溶酶原激活物表达下调。
的c反应蛋白水平升高,炎症的生物标志物,与心血管疾病风险和内皮细胞功能障碍,11包括钝化表达式和函数以挪士和NO合酶112和动脉受损再内皮化。13c反应蛋白水平升高与炎症密切相关的过程,包括生产的粘附分子,纤溶酶原激活物物,endothelin-1和白介素。
损伤后中风
当一个动脉粥样硬化斑块破裂,皮下蛋白质,包括血管性血友病因子和胶原蛋白,都暴露出来。然后坚持这些蛋白质和血小板成为激活凝血恶烷2和血小板分泌颗粒。生成和释放的可溶性血小板受体激动剂会导致血小板聚集,使血栓的形成。14,15脑血管损伤早期和进步。9先前存在的损伤动脉壁由于动脉粥样硬化是加剧了脑水肿和出血性转换(HT)后中风。卒中后MMP的水平的显著增加可能导致水肿和HT。16
血脑屏障的破坏,往往由于政府组织纤溶酶原激活物,也可以导致水肿和HT17并有助于增加一个额外的ET-1生产和减少检验。船的肌动蛋白细胞骨架改变,肌原性的语气受损,导致损失的自动调整脑循环。ROS的大规模生产,则会造成更大的伤害尤其是超氧化物。超氧化物有助于改变对乙酰胆碱的反应和有限公司2、血小板aggregability增加内皮细胞层的进一步破坏,血脑屏障通透性增加。有更多的内皮细胞的破坏,以及过氧亚硝基增产。与过氧化物、过氧亚硝基不是一个自由基,而是一个强大的氧化剂,引发炎症和细胞凋亡。所有这些损伤在糖尿病患者恶化,可能与循环内皮祖细胞的数量减少。18
最近,一项研究使用核磁共振表明,VI型动脉粥样硬化斑块(帽破裂、出血或血栓形成)在不稳定的TIA或中风的症状可以帮助患者斑块特征的急性临床事件联系起来。进一步的工作需要确定斑块由MRI特征将被证明是有用的在发生前症状的检测损伤破裂的风险。19
可以改进的预处理或卒中后内皮功能吗?
相当多的研究成果已经为了提高预处理和卒中后内皮功能和修复。
他汀类药物。
最有前途的治疗肯定似乎是他汀类药物。他汀类药物增加生产产生抗炎和抗血栓因子,以及限制内皮损伤的免疫调节。20.突然撤军,他汀类药物可能导致的过度激活ρGTPase和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复杂(Rac-1),负的监管以挪士表达式,并减少的生物利用度。其他后果包括过氧化物氧化破裂,没有清除,炎症和血栓形成。20.
一氧化氮在中风的疗效的临床试验。
一氧化氮在中风的功效(以挪士)研究确定1)的安全性和有效性进行皮肤三硝酸甘油酯(捐赠)或控制,2)持续或暂时停止之前抗高血压药物治疗患者的缺血性或出血性卒中发生。这个临床研究合作,国际多中心、前瞻性、随机、单盲、blinded-endpoint,与这些相应平行的组织,对照试验,2003年开始以来(2011年中期)全世界超过2300名患者。
抗氧化剂和其他化合物。
抗氧化剂进行预处理或卒中后也调查的另一个原因,尽管大多数动物的研究已经完成。银杏叶、超氧化物歧化酶和阿司匹林进行了调查,与不同程度的成功。9
ET受体拮抗剂,尤其是等一个受体,可能是有用的,因为堵塞与s - 0139抑制血脑屏障破坏和脑水肿。21是否抑制等B受体同样有用是不确定的,由于响应可能会导致不同的结果控制和疾病(糖尿病)条件。16
Ivrabradine I9的抑制剂(f)窦房结的电流,降低心率,而不会影响血压或收缩性,是有效减少梗死体积与脑动脉闭塞的老鼠,大概由于改善内皮功能和减少氧化应激。22强力霉素被发现抑制基质金属蛋白酶,7和高压氧治疗似乎减少炎症和降低基质金属蛋白酶的upregulation抑制出血性卒中后转换。23
ρ激酶抑制。
选择性ρ激酶抑制剂已被证明增加以挪士表达式并没有生产和抗炎的行动。5他们似乎减少脑梗死的规模,改善神经功能缺陷评分,通过侧支循环,增加脑血流量。
内皮祖细胞和骨髓基质细胞。
内皮祖细胞是一个令人兴奋的新领域的调查。这些不成熟的内皮细胞来源骨髓干细胞在外周血循环。24,25内皮损伤似乎作为触发这些细胞的修复受损的内皮细胞。这样的一个潜在的“奇迹治愈”既有益处和风险。从积极的一面来看,在动物实验中,内皮祖细胞已被证明参与新血管的形成,增加缺血部位的血液循环。25增加循环内皮祖细胞水平和减少缺血性损伤后被发现糖尿病小鼠大脑中动脉闭塞被注入了epc preincubated与野生型膜微粒子。18
EPC数量可以增加锻炼和ACE抑制剂、受体阻滞剂,他汀类药物,促红细胞生成素。24在大脑血管,没有研究已经完成,有人担心,增强血管再生的大脑血管可能导致水肿。另一个问题是,内皮祖细胞对造血祖细胞的相似性提出了一种可能性,这些细胞可以分化成单核细胞和巨噬细胞,从而加重缺血,通过增加炎症。24除了内皮祖细胞,内皮细胞表达selectins产生proadhesive表型,支持附件的骨髓基质细胞(bmsc),导致招聘再生干细胞缺血区域。26
讨论
中风有许多危险因素,其中许多可以控制,坚持健康的生活方式。然而,当动脉内皮受伤是由于一个或两者结合的风险因素,损害是阴险的,进步的,和多因素疾病。为现有药物如他汀类药物治疗靶点的识别不,以及未来的发展等治疗ρ激酶抑制内皮祖细胞,bmsc,可能提供预防和治疗中风的希望。
作者的贡献
马登博士:起草/修订手稿的内容。
信息披露
马登博士收到酬劳呈现血管介入神经病学学会的谈话(SVIN)会议,参加SVIN圆桌会议,和写作手稿;首页的编辑委员会呼吸系统的研究;已经收到了研究来自美国国家科学基金会的支持。去首页Neurology.org为充分披露。
- 收到了2011年6月27日。
- 接受2011年9月7日。
- 版权©2012年长企业公司,。
