文摘
理解药理学的溶栓、抗凝和抗血小板是执行的关键安全有效的血管内治疗急性缺血性疗法。这是一个基本回顾临床药理数据的抗凝血剂,抗血小板和纤维蛋白溶解剂最常用的治疗中风和neurointerventional套件。
术语表
- CYP=
- 细胞色素P450;
- 食品及药物管理局=
- 美国食品和药物管理局;
- 打击=
- heparin-induced血小板减少症;
- LMWH=
- 低分子量肝素;
- Pro-UK=
- prourokinase;
- rtPA=
- 重组组织纤溶酶原激活物;
- tPA=
- 组织纤溶酶原激活物;
- 素能=
- 依诺肝素;
- 静脉血栓栓塞=
- 静脉血栓栓塞
医学操纵血栓和止血是缺血性中风治疗的基石。从急性中风治疗卒中二级预防,关键是从业者理解这些行为可用的各种药物疗法以及血栓形成级联。这个级联已经回顾了在一个单独的出版物的补充。这里我们回顾抗血小板药物的药理学,抗血栓形成的代理和溶栓药物(表1),以及血小板功能测试(表2)。
节我:抗血小板药物
因为核心作用的血小板血栓起始,抗血小板药物预防二次中风的主要焦点。美国食品和药物管理局(FDA)批准的代理二次中风的预防包括阿司匹林、氯吡格雷,ticlopidine,阿司匹林和双嘧达莫(另外)。西洛地唑是一种抗血小板药物,研究主要集中在亚洲。每个这些代理的具体特点和副作用,可能影响治疗的选择。
阿司匹林。
阿司匹林表明有大量的净效益的二级预防血管事件。1,2每日剂量的阿司匹林在临床试验中已经从50到1500毫克不等。低剂量(50至150毫克每天)收益类似于高剂量(每天500至1500毫克)。最常用的剂量范围从50到325毫克每天。
由于其广泛的可用性、低成本、和证明的好处,阿司匹林的首选抗血小板剂是脑血管疾病的治疗和预防。它还被广泛用作辅助抗血小板在血管内的代理程序,如动脉瘤的绕线的设置和血管成形术和支架植入后(在后者,通常结合氯吡格雷在急性期)。
的作用机制。
阿司匹林不可逆地抑制cyclo-oxygenase我,通常在花生四烯酸产生前列腺素G2,前列腺素H2,随后血栓素A2。血小板血栓素A2合成的损失导致减少血小板聚集能力。3由于不可逆抑制cyclo-oxygenase我和血小板无力产生新的cyclo-oxygenase,阿司匹林的效果持续,直到新的血小板产生,通常单剂量后7到10天。4
口服阿司匹林是迅速从胃和近端小肠吸收(血浆浓度峰值在30分钟)。肠涂布平板电脑要花很长的时间来吸收,浓度峰值出现在3到4小时。5
最近,已经提出了相对阿司匹林抵抗的潜在作用在复发性缺血性中风患者阿司匹林。应该调查可能的贡献的因素,包括可怜的合规、剂量不足,并发使用药物与阿司匹林的行动cyclo-oxygenase我(非甾体类抗炎药),遗传多态性和血小板增加营业额。增加剂量的阿司匹林部分克服阻力已经建议;然而,这种情况下的最佳治疗方法是未知的。6,7
副作用。
胃肠道的影响,尤其是上消化道溃疡,与阿司匹林治疗主要的担忧。这些可以导致消化道出血,严重,危及生命。出血其他网站也是可能的,包括颅内出血。血小板减少症和全血细胞减少症也被报道。
Thienopyridines (ticlopidine,氯吡格雷,普拉格雷)。
Ticlopidine是美国fda批准的首个thienopyridine,但是现在很少使用,鉴于大量嗜中性白血球减少症的风险和氯吡格雷的可用性,也有类似的作用机理,但一个更安全的概要文件。5氯吡格雷用于每日剂量为75毫克。而几个每日剂量需要达到一个稳定的状态,至少300毫克的负荷剂量氯吡格雷产生快速的药效学作用。8负荷剂量600毫克可能产生更高水平的活性代谢物和增强抑制腺苷diphosphate-related血小板聚集。9氯吡格雷广泛用于脑血管缺血性疾病患者,结合阿司匹林已经用于急性血管成形术和支架植入后设置。
普拉格雷是用于心脏病患者。这种药物的临床结果较差的风险和更高的出血患者的脑血管疾病的历史,导致一个黑框警告,它不应该用于这个病人的人口。10
的作用机制。
P2Y这些代理行为12受体,不可逆转地阻断腺苷二磷酸活化的受体,因此破坏了下游信号转导,最终结果为减少血小板聚集的稳定。5
最常使用的代理,氯吡格雷,每日口服一次作为一个前药,这是一个活跃的代谢化合物通过肝脏的细胞色素P450 (CYP)系统。遗传多态性(CYP 2 c19)11与氯吡格雷代谢改变,造成药物的有效性下降,临床后果。12药代动力学和药效学研究表明质子泵抑制剂(尤其是奥美拉唑)可以减弱氯吡格雷的抗血小板作用。然而,临床观察和随机临床试验显示不一致的证据。直到进一步临床试验更好地阐明这个问题,随之而来的使用质子泵抑制剂和氯吡格雷应该基于一个详细的评估风险和好处。13
Ticlopidine和普拉格雷也口服制剂具有类似的作用机制,通过抑制P2Y12受体。普拉格雷更快的峰值效率和增加力量相比,氯吡格雷。14
副作用。
这些代理可以与出血有关。
Ticlopidine使用非常有限,主要是因为潜在的严重的副作用:嗜中性白血球减少症和血栓性血小板减少性紫癜。
氯吡格雷拥有优越的安全性,降低中性粒细胞减少和血小板减少的风险。它的主要副作用是出血。
普拉格雷与更大的出血的风险比氯吡格雷,也与脑血管疾病患者更糟的结果。10
双嘧达莫(另外:延长释放潘生丁与阿司匹林)。
双嘧达莫半衰期较短,为速释,需要给一天4次。因此,延长释放配方是首选,与阿司匹林联合使用。这种延长释放的结合潘生丁与阿司匹林是fda批准的预防中风的结果的基础上,欧洲中风预防研究2 (ESPS-2)和欧洲/澳大拉西亚的可逆缺血中风预防试验(ESPRIT),15,16但它并没有被证明是优于氯吡格雷在复发的预防中风。17通常的剂量是200毫克的延长释放双嘧达莫结合25毫克的阿司匹林,要求政府一天两次。
的作用机制。
西洛地唑行为通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶3,导致降低血小板聚集。此外,对血管平滑肌的影响,促进血管舒张。也可能有益影响血脂水平,降低甘油三酸酯水平,同时提高高密度脂蛋白水平。4
西洛地唑是由肝脏代谢的CYP系统,由尿排出。18
副作用。
西洛地唑在心力衰竭患者禁忌。副作用包括出血、头痛、腹泻、心悸、心动过速、头晕。这些副作用是短暂的,但是在临床试验中,高达20%的患者停止了药物辅助药物不良反应。19
糖蛋白IIb / iii a抑制剂。
这些是有效的代理当急性抑制血小板是必需的。这些肠外药物(静脉或动脉内的)大多是用于治疗急性冠状动脉综合征。他们也用作辅助标示外战略急性和瞬态抑制血小板在血管内治疗脑血管疾病患者。
的作用机制。
糖蛋白IIb / iii a抑制剂抑制血小板聚集,防止纤维蛋白原和其它粘附分子,如血管性血友病因子,从绑定IIb / iii a血小板受体。抑制绑定到这种受体受体激动剂,如凝血酶引起的血小板聚集,胶原蛋白,或凝血恶烷2。Abciximab (Reopro)是一种人性化单克隆抗体针对αIIbβ3受体,它有不可逆转对手的效果。替非罗班(Integrilin)和tirofiban (Aggrastat)是模拟arginine-glycine-aspartic酸肽序列,贪婪地受IIb / iii a受体,和他们与各种凝固介质的绑定arginine-glycine-aspartic酸网站功能可逆的竞争性抑制剂IIb / iii a受体。这两个化合物分离迅速从IIb / iii a受体;因此,血小板功能回到基线数小时后停止输液。
副作用。
主要的主要副作用是出血,出血频率在1%和10%之间。血小板减少症已经在大约2%的患者与abciximab更频繁,因为发展的neoepitopes结合抗体。如果发生出血,血小板、冷沉淀剂和用来进行等离子体可以注入促进止血。竞争性拮抗剂的抗血小板作用减弱在相对较短的时期如果输液停止。
第二部分:抗凝血剂
华法林和肝素等抗凝剂治疗建立代理特定子集的缺血性中风患者。小说代理显示类似的功效概要文件的承诺更一致的治疗效果和减少并发症发生率。
华法林。
的作用机制。
华法林徒通过抑制环氧维生素K还原酶,酶,减少所需的氧化形式的维生素K降低维生素K是一个代数余子式伽马羧化作用的凝血因子II,七世,第九,X,在这些凝血因子被激活。华法林的影响导致无法激活这些凝固的因素,没有一个激活的影响,最终成为枯竭的根据个人的半衰期。20.
最初的影响华法林政府在24小时内发生,但峰值抗凝效果可能需要3到5天。单剂量持续2至5天。
蛋白质C和S是天然促凝血的,他们的激活还需要这个途径依赖减少维生素k与华法林治疗的开始,一个矛盾的促凝血的影响可能见过,考虑到消耗的蛋白质C和S和延迟完整的抗凝效果。
华法令阻凝剂是水溶性,口服后几乎完全吸收;强烈蛋白结合的,只有释放分数是生物活性。在肝脏代谢主要由CYP2C9和尿液和粪便排泄。CYP2C9基因变异和VKORC1有关维生素K(环氧)决定了华法林的响应差异。21华法令阻凝剂也有多个交互与许多药物和食品,在几个药代动力学和药效学的水平。20.
副作用。
出血是最常见的和有问题的副作用。促凝血的影响是一个重要的考虑在开始治疗,特别是在血凝过快患者由于缺蛋白S和C,在他开始没有肝素的华法林桥接治疗可能导致血栓性并发症。华法林的其他潜在的副作用包括皮肤坏死和畸形发生。过量的治疗取决于程度的抗凝和临床并发症,包括维生素K的紧迫性,用来进行血浆,第七和第九凝血因子激活。
依诺肝素。
依诺肝素钠(能)是一种注射用药物的抗凝剂使用在特定的子组患者的脑血管疾病的治疗和预防静脉血栓栓塞(VTE)。它也可以用于四世在血管内的过程。
能是一种粘多糖,平均体重为15000 Da(道尔顿)和包含许多随机pentasaccharides。
的作用机制。
肝磷脂结合抗凝血酶III,增强其活性的抑制凝血酶和因子Xa。22复杂的活动只是反对自由clot-bound凝血酶凝血酶和不采取行动,通过激活因素可以刺激自己的代V,八世,ξ。22因此,凝血酶形成持续期间和之后肝素治疗。肝素抗凝效果是短暂的。
静脉注射肝素与持续输注用于实现完全的抗凝,这个疗法进行局部血栓形成质激活时间。皮下政府用于预防静脉血栓栓塞,不需要监测。肝素是通过2个阶段:快速饱和阶段通过绑定和巨噬细胞,内皮细胞受体和较慢的不饱和的阶段主要是通过肾清除率主导。23它也可以与血小板相互作用。
副作用。
主要的副作用是出血。如果发生这种情况,应该停止输液,逆转抗凝与IV硫酸鱼精蛋白可以实现。肝素诱发其他副作用包括血小板减少症(打击),骨质疏松症,血清转氨酶水平的高度。23
低分子量肝素。
低分子量肝素(lmwh)批准用于临床使用美国伊诺肝素,dalteparin tinzaparin,那曲肝素。源自素能,这些药物的平均分子量4000 - 6000哒。
的作用机制。
LMWH pentasaccharide之一,与抗凝血酶相互作用,激活它,一种机制,通过这种机制发挥抗凝的效果。LMWH不促进凝血酶抑制而导致Xa抗凝血酶失活的因素。作为与超高频相比,lmwh更可预测的剂量反应关系,半衰期长,少少与血小板的交互,因此与打击。lmwh皮下注射和管理用于实现充分抗凝或预防静脉血栓栓塞的影响,取决于使用的剂量和间隔。
这些药物肾清除,半衰期延长在肾功能衰竭。23
lmwh通常管理体重依赖型剂量固定剂量,和实验室监测不是必需的。然而,anti-factor可以使用Xa试验,特别是在治疗孕妇,肥胖病人,或那些降低肌酐清除率。
副作用。
主要的副作用是出血。即使鱼精蛋白中和部分这些药物的影响,这种影响是不完整和不确定。没有证明扭转LMWH的方法。23
Danaparoid。
Danaparoid是一种低分子量heparinoid硫酸肝素的混合物,dermatan硫酸盐和硫酸软骨素。这是一个比LMWH Xa抑制剂选择性的因素。然而,这种药物是很少使用。治疗danaparoid由anti-factor Xa监控分析。24
因素Xa抑制剂。
注射用药物的配方包括fondaparinux idraparinux, idrabiotaparinux。口服剂型包括rivaroxaban和apixaban。
Fondaparinux的合成模拟antithrombin-binding pentasaccharide,与抗凝血酶的半衰期长、亲和力高,导致Xa抑制因素。它已经被用于静脉血栓栓塞的治疗和预防,对于急性冠脉综合征的治疗。实验室监测是不必要的;然而,抗凝效应可以测量anti-Xa化验。25
Idraparinux是一种合成的fondaparinux强亲和力抗凝血酶和很长的半衰期(约80小时)。不使用二次大出血并发症由于其半衰期长,缺乏一个有效的解毒剂。25
Idrabiotaparinux idraparinux的生物素化的版本,但引起的好处它可以抗生物素蛋白。这个代理目前正在调查中。25
Rivaroxaban是一个口头Xa抑制剂可用的直接因素,迅速吸收,生物利用度约为80%。它会通过肝脏和肾脏排泄。它是用于静脉血栓栓塞的预防和不需要实验室监测。25,26
Apixaban是另一个Xa抑制剂口服直接因素,快速吸收和生物利用度> 50%。它是由肝脏代谢,75%由肾脏排泄的粪便和25%。这种药物已经证明是有效的在中风预防心房纤颤。在最近的一项研究中,它被证明是优于华法林预防中风在心房纤颤,造成出血少和降低死亡率。27
直接凝血酶抑制剂。
这些抗凝血剂直接绑定和抑制凝血酶。注射用药物的选择包括水蛭素、lepirudin desirudin, bivalirudin, argatroban,这些药物通常用作替代肝素。口服药物包括Ximelagatran和Dabigatran,其中后者是批准中风预防心房纤颤。26,28
的作用机制。
直接凝血酶抑制剂遵守约束和自由的凝血酶,阻断其与基质;他们不与血浆蛋白结合,因此更可预测的响应。不与血小板4或血管性血友病因子在富含血小板血栓并保持活跃。这些代理是肾排泄,除了bivalirudin、部分肾和肝脏清除,argatroban,主要由肝脏清除。Argatroban和重组水蛭素可激活局部血栓形成质时间监控,并可以监控bivalirudin激活凝血时间。28
水蛭素是一种65 -氨基酸蛋白提取药用水蛭的唾液(水蛭medicinalis),是一种二价的凝血酶抑制剂,被批准用于治疗。Lepirudin和desirudin重组水蛭素。Lepirudin被批准,desirudin批准作为深静脉血栓形成的预防。28
Bivalirudin是水蛭素的合成版经常用于经皮冠状动脉介入。它主要由蛋白质水解降解,只有20%是肾排泄。28
Argatroban是一种小分子合成凝血酶的竞争性抑制作用。批准用于治疗。28
Ximelagatran megalatran口服前药,直接凝血酶抑制剂。这种药物被证明是有效的静脉血栓栓塞预防中风预防心房颤动,但它不是批准,因为肝毒性。26,28
Dabigatran etexilate口服前药转换由Dabigatran血清酯酶,直接凝血酶抑制剂的竞争力。它已证明是有效预防中风在心房颤动和已被批准用于这一目的。29日它也被证明是有效的膝盖和全髋关节置换术后静脉血栓栓塞的预防。取得的抗凝治疗是可预测的,不需要监测。肾清除,这是禁忌在严重肾功能障碍的设置。没有解药,但血液透析可能有助于消除药物。26
第三部分:对
对急性中风,是药物治疗的主体及其在neurointerventional标示外使用程序已经成为常规练习。4静脉溶栓管理是当前标准的照顾急性缺血性中风。动脉内的交付对闭塞的网站可以提供直接管理代理的剂量较低和较高的浓度,减少第四大剂量的全身效应和减少全身出血的风险。30.Catheter-based溶栓再通的几率也增加了,31日尤其是与其他机械方法结合使用。所有目前代理激活纤溶酶原血纤维蛋白溶酶,最终降解纤维蛋白物。
溶栓酶。
链激酶来自C组β-hemolytic链球菌,低纤维蛋白特异性和半衰期60至90分钟。它不是用于急性缺血性中风的治疗,由于出血风险高,包括颅内,以及它与可怜的效益和更糟的结果与这种药物治疗的患者。30.,32
Prourokinase和尿激酶。
PROACT Prourokinase (Pro-UK)是利用(Prolyse急性脑血栓)试验。然而,它不再是可用的和历史的兴趣。
的作用机制。
Pro-UK是单链前体分子转化为尿激酶。尿激酶是一个双链蛋白酶来源于新生儿肾细胞培养。Pro-UK和尿激酶有效激活其自然基质纤溶酶原血纤维蛋白溶酶,物33这是一个自然溶栓。最大的动脉内的随机试验进行溶栓与Pro-UK并有积极的结果,有40%的病人在Pro-UK臂实现改良Rankin量表评分≤2,控制臂(vs 25%p= 0.04)。pro-UK组的死亡率为25%,对照组为27%。31日
副作用。
有一个总体2%的出血风险。神经功能恶化的颅内出血患者在24小时内发生在10%的pro-UK PROACT II的审判。31日
重组组织纤溶酶原激活物物。
重组组织纤溶酶原激活物物(rtPAs)包括溶栓、reteplase tenecteplase, desmoteplase。
的作用机制。
rtPAs是丝氨酸蛋白酶分泌负责催化转化酶原纤溶酶原转化为胞浆素物。
组织纤溶酶原激活物是一种天然的酶中发现人类内皮细胞和由DNA重组技术治疗使用。半衰期约为3.5分钟,这对纤维蛋白有很高的亲和性和特异性。溶栓是有限的活动在等离子体但增加约1000倍的纤维蛋白的存在。有理论关注它无法穿透凝块矩阵,以及可能的神经毒性作用。然而,它已被证明是有效的治疗急性缺血性中风,和它是唯一代理目前用于治疗急性中风的FDA批准的。34溶栓是服用剂量为0.9毫克/公斤,10%作为丸和其他提供给了一个多小时。更低剂量动脉内的用于在血管内溶栓治疗急性中风。
Reteplase tenecteplase修改形式的溶栓,半衰期较长的范围内的15 - 18分钟。30.Desmoteplase最初是一种重组纤溶酶原激活物的孤立的唾液的吸血蝙蝠“蝠。它转换fibrin-bound纤溶酶原活性形式的物血纤维蛋白溶酶,导致纤维蛋白溶解和血栓溶解。Desmoteplase神经毒性低于溶栓。30.这些代理目前不被用于临床实践。
副作用。
出血是更常见的和害怕的并发症。在国家神经疾病和中风研究所(研究所)组织纤溶酶原激活物(tPA)试验,症状性颅内出血发生在tPA组中6.4%的患者。34描述了免疫过敏反应在不到0.02%。舌头的血管性水肿是一种罕见的但危险的反应,引起气道阻塞,可以危及生命。
第四部分:血小板功能测试
抗血小板药物抵抗已经在脑血管疾病的病人,与广泛的个人间的变化。35,36虽然确切的机制并不明确,它可能是多因素的,与临床、细胞、遗传机制影响血小板功能的变化。临床机制包括合规、剂量、吸收和与其他药物相互作用和与其他疾病过程。细胞机制与偏差行为的抗血小板受体,基质和相关通路。受体的多态性遗传因素代表个人和相关的通路。37
有很大的可变性抗血小板抵抗的定义,这也是受到了各种各样的方法用来评估血小板功能。可用多种血小板功能检测,不同机构之间,没有血小板功能抑制交感被推荐的方法。38,39
出血时间的测量是一个简单的床边技术评估血小板功能;然而,它是不敏感,非特异性,不准确,缺乏可复制的。几个半自动的血小板功能分析仪已成为用于诊断或治疗监测血小板功能。直接和间接测量的血小板功能使用不同的方法,如光透射platelet-formed凝,电阻抗,血栓形成agonist-coated膜(表2)。花生四烯酸等多种受体激动剂,阿司匹林,腺苷5′二磷酸与氯吡格雷,IIb,凝血酶受体激动剂肽/ iii A拮抗剂,用于触发血小板聚集和量化血小板功能。39这些技术测量血小板功能代表了生化血小板功能的评估。然而,临床意义可能来自以前的荟萃分析,表明一个协会之间的生化抗性和复发的临床事件。40
由于缺乏共识的方法测量血小板功能和抗血小板抵抗的定义,以及缺乏随机对照试验,血小板功能的测量不能广泛应用于临床实践,并没有证据表明临床影响的基础上修改抗血小板治疗的引导下,这些技巧。尽管如此,它们的使用可能会成为一个有用的辅助抗血小板药物的滴定和修改,具有至关重要的影响与脑血管疾病病人的护理,尤其是血管内手术。39
作者的贡献
Cheng-Ching博士:起草/修订手稿。萨马尼博士:起草/修改手稿,研究或设计概念。Reddy博士Naravetla:起草/修改手稿,研究或设计概念,和写作一章。Zaidat博士:研究概念或设计和监督。侯赛因博士:起草/修改手稿,分析和解释数据。
信息披露
萨马尼,博士和Reddy博士Cheng-Ching博士Naravetla报告没有披露。Zaidat博士是Talecris科学顾问委员会;Stryker送达裁定委员会;收到Stryker议长谢礼;的编辑委员会神经学前沿首页(血管内介入神经学部分);首页作为编辑《Neurointerventional手术;作为副主编和编辑委员会的一员中风和脑血管疾病杂志》上;为Stryker Neurovascular-Commercial担任顾问,科德曼Neurovascular-Commercial,和Microvention Inc-Commercial;,收到社会的研究支持血管和神经学介入(SVIN)授予教育活动。首页侯赛因博士报告没有披露。去Neuro首页logy.org充分披露。
- 收到了2011年6月29日。
- 接受2011年10月26日。
- 版权©2012年长企业公司,。
