文摘
摘要目的:确定之间的关系多发性硬化症(MS)和伯世袭视神经病变(LHON)(被称为“哈丁病”)是一个偶然的发现,从力学上看或2疾病联系在一起。
方法:我们进行一个统一Kingdom-wide前瞻性群组研究普遍情况下的女士LHON线粒体DNA突变(mtDNA)。新病例而发表的情况下,使一个全面的临床描述。我们还进行了荟萃分析的研究筛选女士为LHON患者mtDNA突变基因协会找到证据。
结果:十二个新病人识别来自11个谱系,44例识别在文献中。合并后的群体有以下特点:视力丧失的多个事件,优势对于女性来说,和之前长时间的时间间隔的眼睛是影响(平均1.66年),这是非常典型的LHON;相反,大多数病人提出没有眼睛疼痛,视力预后差,女士来说是不正常的视神经炎与英国LHON-MS病例的数量远远范围内预测的机会发生和mtDNA突变导致LHON女士。没有联系LHON mtDNA突变和女士发表数据的荟萃分析。
结论:尽管女士的同现,LHON mtDNA突变可能是由于机会,由此产生的障碍具有明显的表型,暗示一种机械的相互作用。LHON-MS患者有一个更激进的过程,预测和治疗应谨慎。
术语表
- BNSU=
- 英国神经监测单位;
- LHON=
- 伯世袭视神经病变;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- mtDNA=
- 线粒体DNA;
- 项目组合管理系统=
- 主要进展型多发性硬化症;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化
伯世袭视神经病变(LHON)是一种母体遗传来的失明优惠损失特征的视网膜神经节细胞和随后的视神经变性。视觉预后很差,大部分患者仍注册盲人的生活对他们的生活质量产生重大影响。1
线粒体DNA鉴定后不久(mtDNA)突变导致LHON,病例分析描述了m。11778 > G mtDNA突变的患者特征LHON和多发性硬化症(MS)。2这些病人都是女性,和6是认为临床上明确的女士,而另2视力丧失了MRI暗示脱髓鞘白质异常。进一步的报告和案例与所有相关的女士发表了系列3主要LHON突变(m。11778 > G, m。3460A>G, and m.14484T>C),3,4和这个特定疾病协会被称为“哈丁病”(这里称为LHON-MS)。
鉴于LHON是一种罕见的疾病,影响到大约30000年到50000年的英格兰和其他北欧人群,5−7越来越多的患者所述LHON-MS一直被认为是比预期更大的机会。8这导致了投机之间交互的线粒体功能障碍在女士LHON和新兴的免疫机制。
为了解决这个问题,我们首先进行了前瞻性研究LHON患者的突变和MS-like疾病(LHON-MS例)和比较这些结果的情况下系统地确定出版的文献。发表的病例从临床病例报告和案例系列,和分子遗传筛查的军团。我们的目标是1)定义的临床表型患者群体的重叠LHON-MS表型,2)比较这种表型和“经典”LHON女士,和3)理解潜在的潜在疾病的机制,尤其是协会是否发生纯粹出于偶然。
方法
普遍情况下的调查。
普遍情况下在英国被确定通过英国神经监测单元(BNSU)由英国神经学家协会协调。在2005年至2010年之间,BNSU联系了600多名英国神经学家协会的成员每个月,请求新的或现有的细节LHON疑似病例和成员通知BNSU女士联系了研究小组获得同意并收集1)临床资料描述性别、发病年龄、临床过程,2)相关调查的结果。这些包括大脑核磁共振;CSF细胞计数、蛋白质含量和寡克隆带分析;诱发电位的结果分析;和mtDNA分析。例包括女士如果他们满足目前的诊断标准9存在一个mtDNA突变导致LHON,或存在LHON突变和临床调查与女士相一致。9病人被认为有资格作为注册盲如果他们的最佳矫正视力为3/60 (Snellen)或者更糟。10
系统回顾发表LHON和MS-like疾病病例。
医学文献的系统回顾,没有日期限制,文章的英语或法语进行使用以下搜索条件在MEDLINE 5月28日,2013:(伯利伯氏lhon或线粒体疾病)和(女士或横向脊髓炎或neuromyelitis视德维克德维克的或动或白质病变或髓鞘脱失哈丁或哈丁的)。搜索2进行独立的作者(几何级数和学士)。由2作者独立进行数据收集(几何级数和学士)在任何分歧的情况下,相关的文章被re-reviewed达成共识。我们LHON-MS病例定义为那些主要LHON突变和临床描述兼容女士用适当的诊断测试结果,或病人描述为“临床明确诊断标准基于同生女士。病人没有满足这些标准被排除在外。数据提取包括突变状态、性别、发病年龄、首次症状(视觉或神经),类型的视力丧失(单边、顺序或双边同时),间隔之前参与的眼睛,视力丧失的情节,对皮质激素反应,出现眼部疼痛、亚型女士(复发缓和MS(名RRMS)或主进步[专业])女士,和寡克隆乐队和诊断核磁共振的发现。当表示,研究的作者联系提供更多的临床信息。
在女士mtDNA研究的荟萃分析。
医学文献的系统回顾用英语或法语没有日期限制是使用以下搜索条件进行OvidSP MEDLINE 5月20日,2013:(多发性硬化和(线粒体dna或mtdna)和突变)。我们限制我们的分析已知的致病突变mtDNA发现使用allele-specific化验或mtDNA测序。我们排除了报告描述对常见的多态mtDNA等位基因小等位基因频率(> 1%)或mtDNA haplogroups。收集的数据包括积极的MS患者的数量为每个3主要LHON突变,MS患者的数量和控制筛选,进入标准的病人,女士和种族/民族的参与者。
标准协议的审批、登记和病人同意。
机构研究伦理委员会批准了,和书面知情同意从所有患者参与了这项研究。
结果
普遍情况下的调查。
BNSU 27日收到通知的情况下不是之前报道,其中12来自11谱系LHON-MS(满足我们的标准表1)。1例病人(9)曾女士没有视觉症状或体征与m。11778 g > A突变。所有其他病人的临床情况严重的女士前视觉途径。15个患者被排除在外:我)10位病人在我们无法证实分子基因诊断,2)3 MS患者不符合标准,和iii) 2例为谁没有获得进一步的临床资料。
的12名患者识别BNSU调查,9存在m。11778 G >突变,2 m。3460A>G mutation, and 1 the m.14484A>G mutation. Eleven of the patients were women. All presented in early to mid adulthood (average age 25.6 years, range 18–37 years), with clinical and paraclinical evidence of MS (表1)。九12患者名RRMS, 3本课程是项目组合管理系统。
11个病人的视力丧失,6视力会议标准失明登记。四个病人发病时的眼部疼痛视觉症状。在陈述一个病人举行了双边视力丧失,另9顺序视力丧失了17年的间隔前双眼受到影响(间隔超过1年7例)。五个病人超过2集的视力丧失他们的疾病。四个病人有某种程度的视觉恢复后出现症状,病人4经历了轻微的初步改善皮质类固醇治疗。代表从患者MRI 8所示图1,与宫图像和光学相干断层扫描(图2)。
(A)横向轴T2 fluid-attenuated反转恢复图像的显示多个卵圆形室周的白质高信号病变,juxtacortically。(B)矢状T2图像显示病变的定位类似道森的手指。(C)矢状颈椎的T2图像展示了多个高信号病变,都不到一个脊髓段。综上所述,这些研究结果满足多发性硬化症MRI诊断标准。
(A)双边视神经萎缩了fundoscopic考试(LE = =右眼,左眼)。(B)光学相干断层扫描(OCT)测量得到的高分辨率spectral-domain卷云平台(卡尔蔡司Meditec制造、都柏林、CA)。平均视网膜神经纤维层(RNFL)厚度是70年右眼μm (OD)和66μm左眼(OS)。(C)分析软件自动选择适当的规范范围为病人,和视神经盘旁RNFL测量(深色痕迹)表示在不同颜色分布百分位数:我)红色< 1%,2)黄色的1% - -5%,3)绿色的5% - -95%。10月测量确认重大RNFL稀疏符合视神经盘苍白。TSNIT = temporal-superior-nasal-inferior-temporal。
系统综述发表的病例。
122篇文章确定的搜索策略。阅读摘要之后,39标题选择全文的审查。这些文章的参考文献显示8额外的出版物,它也包括在最终的审查。从这些47的文章中,我们确定了44病人满足我们的入选标准。与引用,这些病人和他们的临床细节,总结在表e 1首页®网站www.首页neurology.org。11个患者被排除在分析基础上,他们没有足够的证据对MS的诊断,尽管LHON突变的存在和paraclinical调查暗示女士(表依照)。我们排除了29名患者报告来自13个出版物,并提供描述和原因排除表e - 3(最常见的理由排斥,在22日的情况下,是没有记录的主LHON突变)。
没有统计上显著的差异确定的12个新病例和44个病人从发表的文献;因此,我们结合两个数据集,以总结所有56个患者的特征。我们现在各种指标在总表2。大多数病人提出了从早期到中期成年的优势影响女性(2.1:1)。大多数名RRMS, m。11778 G>A mutation, and a poor visual prognosis. Many of the patients had features atypical for LHON, such as the presence of ocular pain at presentation (47.6%), a lengthy time interval before involvement of the fellow eye (average of 1.66 years, and up to 17 years in one case), and more than 2 episodes of visual loss (25%).
在女士mtDNA研究的荟萃分析。
搜索策略确定了59的文章,其中18相关,从而纳入本研究。参考搜索这18篇文章产生了4进一步包含文章。我们从这22篇文章总结结果报告的频率致病性mtDNA突变病例女士表3。筛选的1666 MS患者中,5例原发性LHON突变被发现(这些患者也单独表e 1所示)。所有5个突变患者有严重和早期视神经参与(包含一个子群只能从5 209名患者的研究中,3,813、11−虽然缺乏对照组在大多数这些研究使得这一发现很难评估)。没有确定从1436年LHON突变匹配控制,尽管这不是统计不同患者的突变速率(女士p= 0.066)。MS患者的突变速率从荟萃分析无统计学的患病率不同而主要LHON突变(homoplasmic或heteroplasmic)之前报道的人口。14
讨论
在这里,我们描述12 LHON mtDNA突变携带者与临床的前瞻性女士从BNSU调查确定,另外和44例从出版的文献。在这一群体中,有一个广泛的功能,从典型的名RRMS视觉参与患者严重眼部受累和不同程度的神经功能障碍归因于女士从整体来看,大多数病人有严重的视力损害(严重到注册盲人50%)和名RRMS成为主流的表型,在70.2%。尽管我们的研究的局限性,包括选择性偏差的情况下被称为神经学家与BNSU,固有的发表偏倚情况报告,和语言的限制我们的文献综述,我们观察到一个非常一致的我们学习小组之间表型和以前报告病例。
如何报道LHON-MS不同于经典LHON患者,和典型的女士吗?与经典LHON相比,发病年龄和双边连续的视觉控制是典型的,是缺乏视觉的复苏。3的分布主要mtDNA LHON突变也下跌之前报道的范围内以人群为基础的流行病学研究。5−7然而,这些患者LHON-MS显著差异从标准人口LHON关于影响女性的优势(2.1:1),患者的大部分(25%)或超过2视觉事件持续单边视力丧失(8.5%),和长时间间隔在双眼成为影响(平均1.66年,17年)。这些是极不寻常的,LHON通常的性别比例有利于男性的比率是4:1,病人只有2视觉事件,两只眼睛几乎总是受影响的6个月内(最多1年)。15本系列案件表明,略多于一半的LHON-MS LHON情况下表现为非典型表型,基于上述经典LHON不寻常的特性(表2)。
当比较LHON-MS女士,共同特点是发病年龄,偏爱女性,和优势的名RRMS表型(71.1%)。女士重要区别,然而在我们的研究中是视觉参与患者的比例高(96%),缺乏眼部疼痛在大多数病人(只有10位病人眼部疼痛),缺乏视觉恢复的大多数病人(72.1%),和视觉的结果导致可登记的失明在50%。相比,这是更普遍和严重的典型的女士,女士预计,50%的患者有视觉参与整个过程中他们的疾病,其中85%至95%的患者恢复视力比6/9。16此外,视神经炎通常伴随着眼部疼痛超过90%的病人。17似乎LHON-MS,因此,临床表型不同于LHON和MS,暗示一种机械的相互作用2障碍。
在英国,LHON mtDNA突变在1/300的人口(变换的人口homoplasmic状态),14和影响女士2.6/1000。18这表明,大约在115000年的英国人将港口LHON女士偶然变异和发展。但是,如果我们假设只homoplasmic LHON突变与疾病相关联,然后homoplasmic LHON突变重叠与女士在大约400000年的英国人。基于当前的人口大约有6300万来自2011年的人口普查,这相当于150人,远远大于通过我们的全国性调查确定数量。的情况下,我们已经确定了可以代表相对常见的机会找到mtDNA突变和一个相对常见的神经炎症疾病。基于这些观察,是不明智的认为LHON mtDNA突变使女士这是由一些负面研究筛选军团女士为LHON mtDNA突变(表3)。
我们如何调和这一结论的不同表型LHON-MS吗?有几种可能性:1)mtDNA修改女士的表型变异,导致“非典型视神经炎,”这是无痛的,严重的和不可逆的;2)使女士的遗传和环境因素,丰富的女性,引发急性LHON mtDNA突变携带者本来一直无症状;或3)上面的组合。换句话说,有LHON mtDNA突变直接一个巧合炎症反应会影响脆弱的前视觉通路在个人已经容易开发女士在这种情况下,会有相互依存,相互作用导致这种不同寻常的表型。类似的场景也可能存在于线粒体视神经病变由于患者OPA1突变,即患者描述了重合。19理解这种交互的机制可能会提供新的见解的病理生理学紊乱。
LHON mtDNA突变导致缺陷的呼吸链复杂的我,20.鉴于最近的观察呼吸链活动下降两个急性和慢性病变,女士21,22可想而知,两种疾病在生化水平交互,通过ATP(三磷酸腺苷)合成的一个缺陷。然而,LHON mtDNA突变也使敏感细胞凋亡细胞死亡,也许暴露神经元下游炎症侮辱的后果。也有证据表明,母体遗传来的人类白细胞抗原mtDNA代码,23mtDNA本身可以促炎如果释放到血液循环。因此可能潜在的序列变化自己修改炎症反应。有趣的是,2我们相关报告的新病例(母亲和女儿),描述的和5出版情况下附加影响家庭成员与女士LHON-MS提出了一种遗传倾向的可能性,但是在这个阶段很难知道这仅仅反映了共同继承LHON mtDNA突变在高风险核遗传背景,还是其他因素来玩,比如背景mtDNA haplogroup。
有鉴于此,我们应该如何对待LHON-MS患者?有证据表明在LHON患者等可能会限制发展不和谐的视力,可能在疾病早期课程。24还有漫长的经验与疾病修饰剂在女士,尽管这些没有被证明有任何影响长期残疾的进展。25基于我们自己的体验,这是一个困难和感情的问题,目前资料还不足以提供明确的指导。已经说过,在LHON等物质是安全的,可以防止视觉残疾,它导致了视觉的改善26两个用LHON-MS报告病例报道。26,27其他报道使用米托蒽醌,27,28一个病人的改进。28米托蒽醌被认为是严重的女士选择患者的治疗选择,但它的使用很难证明,因为严重的短期和长期的不良反应的环境中更安全的替代方案。29日在任何情况下,存在一个LHON患者的突变女士表示严重的视觉残疾的可能性非常大,因此早期疾病修饰治疗预防复发可能是更可取的,尽管不确定性与长远利益。此外,最近的一项研究表明,部分女士有改善患者视觉诱发电位与4-aminopyridine治疗,30.这LHON-MS视觉预后严重的病人群体可能是一个合适的分组人口研究的女士这个代理。
在这种情况下,在没有任何证据的治疗应该在个案基础上确定一个中心在管理方面有经验的女士有明确需要评估不同治疗方法。她们在一次前瞻性目标。这将是极具挑战性,因为很难罕见疾病的研究治疗效果和规模的研究需要展示女士确定一个可靠的治疗效果,临床相关的生物标志物将提供一个有价值的工具在开发新的治疗LHON-MS,使开放的研究作为这种毁灭性疾病的起点。
作者的贡献
杰拉尔德·菲:数据采集和分析,手稿的作者/修订。Ailbhe伯克:数据采集和分析,手稿修改。帕特里克Yu-Wai-Man:数据采集和分析,手稿修改。d·阿拉斯泰尔·s . Compston:研究概念和设计、数据采集和分析,手稿修改。帕特里克·f·Chinnery:研究概念和设计、数据采集和分析,手稿的作者/修订。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
几何级数的接受者Bisby从加拿大卫生研究院的研究奖学金。他是国家卫生研究所(NIHR)学术临床研究员。P.Y.-W.-M。英国医学研究理事会(MRC)临床医师科学家。P.F.C.名誉顾问是一个神经学家纽卡斯尔医院NHS信托基金会是一个威康信托基金会高级研究员在临床科学(084980 / Z / 08年/ Z),和一个英国NIHR高级调查员。P.F.C.接收来自Wellcome Trust额外支持线粒体研究中心(096919 Z / 11 / Z),英国医学研究理事会(英国)平移肌肉病研究中心,法语协会反对肌病,欧盟FP7 TIRCON之下,NIHR纽卡斯尔生物医学研究中心设在纽卡斯尔医院NHS信托基金会和纽卡斯尔大学。支持D.A.S.C.剑桥NIHR生物医学研究中心。作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部。作者感谢英国神经监测单元和英国神经学家协会与本研究的援助。由于罗杰·巴克博士,西蒙博士前,乔治Bhima博士,欧文博士皮尔逊博士尼尔·罗伯逊博士短剑Constantinescu,和詹姆斯Overell博士提到病人在这项研究中。 With thanks to Dr. Maria A Rocca, Prof. M. Filippi, and Prof. Jacqueline Palace who provided additional information regarding previously published cases.
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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- 收到了2013年7月16日。
- 接受的最终形式2013年9月13日。
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