文摘
摘要目的:遗传病输入常见的神经系统疾病的鉴别诊断,但他们的总体发病率尚不清楚。我们确定最低患病率。
方法:荟萃分析流行病学数据收集来自同一地理区域在英格兰的北部。
结果:单基因神经紊乱影响至少90.9/100000(95%置信区间87.6 - -94.3),或1 1100年在英格兰北部的人口。
结论:作为一个群体,neurogenetic障碍并不罕见。这些研究结果对临床服务产生影响。
术语表
- ADCA=
- 常染色体显性小脑性共济失调;
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ARCA=
- 常染色体隐性小脑性共济失调;
- CI=
- 置信区间;
- CMT=
- Charcot-Marie-Tooth;
- DOA=
- 占主导地位的视神经萎缩;
- 高清=
- 亨廷顿病;
- HNPP=
- 遗传性神经病变与责任压力麻痹;
- HSP=
- 遗传性痉挛性下肢轻瘫;
- LHON=
- 伯世袭视神经病变;
- mtDNA=
- 线粒体DNA
最近的分子诊断的发展扩大了我们对神经系统疾病的遗传基础的理解。一个高度渗透的可能性在一个单一的基因突变进入最常见的神经系统疾病的鉴别诊断。如果遗传疾病提出了晚年,或外显率降低,可能没有亲戚的影响,所以没有家族病史的情况下并不排除基因诊断。廉价的广泛可用性DNA测试已经比以往更容易达到分子诊断疑似neurogenetic障碍患者,但这些疾病的患病率总体尚未建立。本文报导的结果,系统回顾neurogenetic障碍在英格兰的北部,那里的人口提供了一个稳定的遗传流行病学的理想基质。1
方法
我们回顾了neurogenetic障碍的患病率报道,这里定义为神经条件已知造成的高度渗透的单个基因的突变(所谓的“单基因”或“单基因疾病)”。我们数据不包括共同的神经条件,如阿尔茨海默病、帕金森病、运动神经元病(肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)),或继承的肌张力障碍,只有少数的情况下是由一个高度渗透引起的基因缺陷,尽管他们可能的贡献是在本文稍后讨论。
是一个系统的文献回顾搜索PubMed (MEDLINE)从1966年1月至2015年4月上市相关的文章使用以下术语:“共济失调”,“神经病”,“肌肉疾病,”“肌病,”“营养不良”,“亨廷顿,”“线粒体”,“视神经萎缩,”或“遗传性痉挛性下肢轻瘫”结合“流行病学”条款“流行”,或“发病率。“没有语言限制。最后参考列表生成相关性的基础上,本文的主题。是优先考虑研究基于分子基因诊断,而不是那些仅根据临床或生化条件。英格兰北部的文章包含疾病发病率统计数据(见图区域定义)是包括在内。最小值点为每个障碍发生率计算使用生活影响的情况下,英国国家统计局的人口估计英格兰北部(附录e 1首页®网站首页Neurology.org在每个研究)的精确统计日期。2确切的95%置信区间(CIs)被Clopper-Pearson计算方法。
结果
标识的系统回顾最新的发表neurogenetic障碍的发病率数据多数来自英格兰北部的1966年和2015年之间(表)。遗传性痉挛性下肢轻瘫(HSP),没有公布的数据来自英国,所以我们计算患病率估计从英格兰北部neurogenetic数据库,一个最新的人口普查的遗传疾病患者由北方遗传学服务,位于纽卡斯尔和服务中所示的地理区域图。总的来说,最小值点neurogenetic障碍患病率在英格兰的北部是90.9/100000 (95% CI 87.6 - -94.3)。具体研究导致这个结果如下所述。
继承了肌肉疾病。
遗传肌肉疾病的流行的各种原因是由诺伍德et al。3通过专家的调查肌肉疾病诊所在英格兰的北部。从诊所与纽卡斯尔人口登记的1100名病人的神经肌肉团队,所有基因的组合点患病率肌肉疾病的37.0/100000 (95% CI 34.8 - -39.2)成立。5主要条件为代表的10.6/100000人口中,有一点肌强直性营养不良患病率(95% CI 9.6 - -11.6), 8.5/100000 (95% CI 7.6 - -9.4)、facioscapulohumeral肌肉萎缩症的3.9/100000 (95% CI 3.3 - -4.7)、肢带肌萎缩症(95% CI 1.8 - -2.9), 2.3/100000和1.9/100000脊髓性肌萎缩症(95% CI 1.4 - -2.4)。十二进一步肌肉疾病由剩下的诊断包括先天性肌肉萎缩症的患病率的0.90/100000 (95% CI 0.60 - -1.3)和4患者x连锁Emery-Dreifuss给点肌肉萎缩症患病率为0.13 (95% CI 0.04 - -0.34)。3
的患病率斯通(葡萄糖胺[UDP-N-acetyl] 2-epimerase / N-acetylmannosamine激酶)肌病,一种罕见的远端与包涵体肌病的类别下估计“远端肌肉疾病。”3最近在英格兰北部队列分别评估。4病例从转诊记录到纽卡斯尔MRC神经肌肉带有诊断服务,同样位于北部遗传服务。遗传学测试在2010年成为可用的,之后中心收到87推荐- 64%来自英格兰,苏格兰13%,14%来自北爱尔兰,剩下的来自国外的推荐。26例斯通肌病识别,其中7从英格兰(从英格兰南部3来自英格兰北部,4),10来自苏格兰,北爱尔兰8,1从爱尔兰共和国。使用这些人口估计,一个点普遍带有肌病在英格兰北部可以计算为1 /万(95% CI 0.0 - -2.9)和英国的0.4 /百万(95% CI 0.0 - -0.6)。
遗传疾病。
最近英国遗传疾病的流行病学研究于2012年出版。5作者计算出点(CMT)腓骨肌萎缩疾病的患病率和遗传神经病变与责任压力麻痹(HNPP)在英格兰北部队列使用3数据库,确定使用临床情况下,分子诊断和电生理学的标准。从这些,来自275个家庭的352人被确认的临床诊断疾病或HNPP CMT。北部地区的最低CMT疾病的患病率约为9.8/100000的HNPP (95% CI 8.7 - -11.0)和2.0/100000 (95% CI 1.5 - -2.5),给出一个综合最低的11.8/100000 (95% CI 10.6 - -13.1)。
遗传性共济失调。
两项研究在英格兰北部地区普遍存在的计算点SCA6和SCA17突变,都导致常染色体显性小脑性共济失调(ADCA)。第一个评价的患病率SCA6突变,6这导致一个成人进步共济失调综合征,构音障碍,眼球震颤。26例CAG重复被确定的杂合的16个血统的家庭。使用他们的数据,最低ADCA由于患病率SCA6可以估计为1.3/100000 (95% CI 1.0 - -1.8)和45岁以上的成年人中3.2/100000 (95% CI 2.1 - -4.3)。因为SCA6突变ADCA占大约20%的地区,最低ADCA一般人群患病率可以计算为5.2/100000 (95% CI 4.3 - -6.1)。同一组进行了进一步研究评估SCA17的患病率,7主遗传性共济失调与锥体束外的特性和痴呆呈现亨廷顿病(HD)同表型。九十个家庭疑似HD和未确诊的192个家庭共济失调是包括和筛查SCA17突变。的两个192确诊性共济失调患者,但没有HD-like病人,被发现(CAG / CAA)n扩张超过了控制范围。使用这些数据,最低SCA17患病率估计0.12/100000 (95% CI 0.00 - -0.35)。英国没有专门研究常染色体隐性共济失调的患病率的研究,除了关注之一SPG7在英格兰东北部,8报告发病率0.80/100000 (95% CI 0.00 - -0.13)。
运动障碍。
高清的患病率在英国队列估计使用英国全科研究数据库,世界上最大的计算机初级保健医疗记录的数据库。9患者年龄超过21年诊断HD的包括(n = 1136)、和计算患病率每年在1990和2010之间。的患病率与这一时期高清大大增加,患病率为5.4/100000 (95% CI 3.8 - -7.5) 1990年的患病率在2010年12.3/100000 (95% CI 11.2 - -13.5)。这些率随着时间的增加主要体现在患者年龄超过60年,即60到69年龄组的患病率在12.6/100000 (95% CI 9.1 - -17.1)上升到1990年的24.2/100000 (95% CI 21.1 - -27.5)在2010年和70 +组患病率的7.2/100000 (95% CI 4.8 - -10.4)在1990年升至2010年15.6/100000 (95% CI 13.2 - -18.3)。结果是一个地区性的基础上进一步分析表明,北东英格兰和苏格兰患病率最高(18.3/100000:95%可信区间8.4 - -34.6和16.1/100000:95%可信区间10.8 - -22.9,分别)而最低的利率被发现在伦敦(5.4/100000:95%可信区间3.0 - -8.8)。
线粒体疾病。
线粒体疾病的患病率最初估计的2000年,10随后修订,11,12基于推荐全国罕见的线粒体疾病诊断服务在英格兰北部的纽卡斯尔。线粒体疾病的患病率最低通过成立分子遗传学检测线粒体DNA点突变(mtDNA)和删除,和核爆炸遗传导致的线粒体疾病的成年人(定义为16岁以上;SPG7和OPA1包括在这份报告的共济失调和继承了视神经病变部分,分别)。12成人和儿童都包括建立这些线粒体疾病的风险。排除mtDNA突变导致Leber世袭视神经病变(LHON,单独考虑部分下面的“继承了视神经疾病”),non-LHON线粒体疾病的患病率最低突变人口计算7.8/100000 (95% CI 6.8 - -9.0)和最低non-LHON线粒体疾病的患病率为7.6/100000 (95% CI 6.5 - -8.9)。
继承了视神经疾病。
2主要继承了视神经疾病LHON和常染色体显性视神经萎缩(DOA)。
通过前瞻性的患病率LHON成立mtDNA基因检测的患者原因不明的视觉失败或疑似LHON北部遗传服务在21年的时间里(1990年1月至2011年5月)。12在这个人口的流行LHON计算3.7/100000 (95% CI 2.9 - -4.6),虽然mtDNA LHON突变,代表那些人口中的“风险”,是4.4/100000 (95% CI 3.7 - -5.3)。
相同的中心先前建立的患病率DOA使用英格兰北部neurogenetic和眼科临床数据库。13确定了22个科的七十六名患者的临床诊断DOA,和OPA1基因测序进行。这些发现进一步筛查是负的OPA1重组和OPA3突变。绝大多数(14/22,63.6%)和DOA的家庭OPA1突变而OPA1重组只在一个家庭,也没有找到OPA3突变检测的研究群体。计算点患病率临床决定DOA估计从这个数据是2.9/100000 (95% CI 2.3 - -3.5)点患病率分子证实OPA1阳性的DOA 2.1/100000 (95% CI 1.6 - -2.7)。最近的更新从同一组包括进一步8OPA1艾滋病患者和5OPA1负家庭导致修改点患病率估计DOA的4.1/100000 (95% CI 3.7 - -4.5)。14
遗传性痉挛性下肢轻瘫。
我们没有发现英国出版HSP患病率的流行病学数据。我们确定的情况下使用北部英格兰北部的基因遗传学服务数据库来识别可疑患者和确认等。所有患者大脑和脊髓成像排除结构或炎症引起的痉挛性下肢轻瘫,脑脊液检查正常。从人口261万(2013年中期)估计在东北地区,176年55血统不同家庭的个案临床HSP被确定。这组,74例(44.3%)有一个证实基因诊断给确认的时点患病率最低HSP的2.8/100000 (95% CI 2.2 - -3.6)。这并不包括患者SPG7他们被确定通过混乱的表示和包含在上面的共济失调部分。
讨论
在这里,我们表明,大约在1100年的人口是由“单基因”直接影响神经功能障碍。这个数字可能低估了几个原因。首先,大多数的研究包括确定情况下通过医院推荐,而不是系统地调查一个以社区为基础的。这种方法引入了一个倾向更年轻、更高度自我激励的人寻求专家建议一种罕见的诊断。老年患者可能不太倾向于追求精确的诊断专家中心,考虑到可能会有治愈的希望渺茫。这里描述的许多疾病有与年龄相关的外显率,所以老年人的underascertainment是可能的。未来的以社区为基础的研究通常收益率更高的患病率数据,但对于罕见疾病尤其具有挑战性,因为需要非常大的样本量可靠地估计患病率。15第二,一些研究没有包含全面的基因检测,提高的可能性的一些例误诊为noninherited障碍因为没有家族病史,错过了。单基因疾病家族史并不是一个可靠的指南因为积极的家族史取决于相对程度的影响,16甚至高外显率突变经常没有家族病史。17最后,同样重要的是要注意,在这里,我们描述了不同研究的结果在不同的时间点执行。大部分,但不是全部,在同一地理区域进行的研究却巧妙地不同形式的确定和包含不同的年龄组(表)。
我们的结果可以是高估?这是不可能的,因为大多数的研究包括在英格兰北部的执行,定义良好的远系稳定人口的欧洲白人提取。1考虑到有限的血缘关系,不太可能隐性neurogenetic障碍的患病率估计是异常高。因此当综上所述,我们的研究结果可能会有更广泛的相关性为其他类似的人群。相比,患病率研究世界范围内的数据,我们的大多数估计适合舒适之前划定范围内:早期估计的遗传性肌肉疾病的患病率是1在3000年或33.3/100000,18最近估计,全球HSP患病率和ADCA 0.7 0.1 -9.6/100000和-5.6/100000,分别。19患病率估计零星的特发性小脑性共济失调和常染色体隐性小脑性共济失调(ARCA)没有获得本地区,但可以从南威尔士的一项研究估计,英国地区稳定的人口和类似的人口。20.从一组76例晚发性小脑性共济失调从惯例确定,医院和卫生权威数据库,以及通过个人通知顾问神经病学家,4被列为ARCA,患病率估计0.53/100000 (95% CI 0 - 1.38)。我们注意到,当比较这些数据与世界范围的审查,19阿尔卡斯代表了低端的患病率估计全球范围从0.1到7.2/100000。就像威尔士研究的作者所指出的那样,20.这可能是由于方法学的局限性,以防确定患者以及分类的挑战一个待定家族史。进一步限制在只考虑“晚”小脑性共济失调(症状出现在18岁或以上),这可能会大大低估ARCA的总体发病率。以类似的方式,估计线粒体疾病的患病率10,12不包括影响小儿病例。在年龄小于16年,最低线粒体疾病的患病率已经估计5.0/100000 (95% CI 4.0 - -6.2),21表明,这些条件,我们引用数据提供一个低估。同样,几乎指数增加的疾病基因的发现,neurogenetic“单基因疾病的数量在增加,22进一步强调我们报告的数据可能是一个保守的低估。
我们故意不包括遗传形式的常见的神经退行性疾病在我们的审查,因为困难诊断遗传形式的障碍,这可能是临床的散发病例。然而,使用英国主要的神经退行性疾病发病率数据阿尔茨海默病(1100/100000,英国流行∼110/100,000∼1%是单基因23),帕金森病(英国流行300/100,000∼30/100,000∼10%是单基因24,25),运动神经元病(肌萎缩性侧索硬化症,英国流行6/100,000∼∼5%是单基因。0.3/10000026),DYT1肌张力障碍(患病率∼5/100,00027),结合整体最小neurogenetic障碍患病率增加∼234/100,000,或者至少1 423年的英国人。这个数字不包括零星的神经退行性疾病与复杂的遗传结构,涉及许多不同的基因位点,等APOE适度,强烈影响患阿尔茨海默病的风险。它也不能包括遗传形式的神经退行性疾病由于迄今未知的基因。这是重要的认识到,鉴于最近意外发现hexanucleotide重复扩张C9ORF72导致大部分例ALS和其他神经退行性疾病。28,29日由于这些原因,甚至在423年的流行1很可能被低估了。
这些研究结果产生重大的影响。例如,英国普通初级护理实践必须至少16单基因neurogenetic障碍患者记录30.随着人口老龄化,这些数字可能会增加。此外,英国的神经学家将平均80 neurogenetic障碍患者在其推荐区。31日这里讨论的大多数疾病没有治疗和事业进步的障碍,往往几十年来。对家庭的影响、医疗和社会服务将是丰富的。第二,我们的估计不占基因诊断的影响在高危家庭成员,他们可能请求遗传咨询和产前和胚胎植入前的诊断,以防止复发。最后,与主流的外显子组和全基因组测序在临床实践中,意想不到的预测性测试也将增加的数量,将临床服务提供更大的压力,并强调需要开发治疗可以减缓或防止这些疾病。
作者的贡献
大卫Bargiela:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,采集的数据,统计分析。帕特里克Yu-Wai-Man:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,采集的数据。迈克尔·基奥:起草/修订手稿,分析或解释的数据,接受责任进行研究,将最终批准。丽塔霍:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,采集的数据。帕特里克Chinnery:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究,并将给予最后批准,监督学习。
研究资金
P.F.C.名誉顾问是一个神经学家纽卡斯尔医院NHS信托基金会是一个威康信托基金会高级研究员在临床科学(101876 / Z / 13 / Z),和一个英国NIHR高级调查员。P.F.C.接收来自Wellcome Trust额外支持线粒体研究中心(096919 Z / 11 / Z),英国医学研究理事会(英国)平移肌肉病研究中心(G0601943),欧盟FP7 TIRCON之下,美国国家卫生研究所(NIHR)纽卡斯尔生物医学研究中心设在纽卡斯尔医院NHS信托基金会和纽卡斯尔大学。作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费是由威康信托基金会支付。
编辑、页面1191年
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年2月5日。
- 接受的最终形式2015年4月28日。
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