文摘
摘要目的:确定一个预测生物标志物的出现垂直核上的凝视麻痹(VSGP)患者受进行性核上的palsy-parkinsonism (PSP-P)。
方法:24 PSP-P患者参加当前的研究。患者临床随访每6个月直到VSGP的外观或随访结束(4年)。参与者进行了MRI在基线和随访结束时。磁共振帕金森症指数(MRPI)成像测量有助于诊断PSP、计算。
结果:21 PSP-P完成随访患者,3例辍学了。十一21 PSP-P发达后VSGP患者平均随访28.5个月(范围6-48数月),而其余10 PSP-P患者没有出现VSGP四年随访期间。患者在基线,PSP-P后来发达VSGP MRPI值明显高于那些病人不发展VSGP两组之间没有重叠值。MRPI显示精度高(100%)在预测VSGP比垂直眼缓慢(精度33.3%)或姿势不稳定有或没有垂直眼缓慢(精度分别为71.4%和42.9%)。
结论:我们的研究表明,MRPI准确地预测,在个体基础上,出现VSGP PSP-P患者,从而确认临床诊断体内。
术语表
- H-Y=
- Hoehn-Yahr;
- MCP=
- 中间小脑脚;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- MRPI=
- 磁共振帕金森症指数;
- PD=
- 帕金森病;
- PSP=
- 进行性核上的麻痹;
- PSP-P=
- 进行性核上的palsy-parkinsonism;
- RS=
- 理查森综合症;
- SCP=
- 优越的小脑脚;
- UPDRS-ME=
- 统一帕金森病评定Scale-Motor考试;
- VSGP=
- 垂直核上的凝视麻痹
有新兴的证据表明,进行性核上的麻痹(PSP)包括2主要临床表型:经典的理查森综合症(RS)和PSP-parkinsonism (PSP-P)。1,- - - - - -,10RS的特点是姿势不稳定与瀑布和垂直核上的凝视麻痹(VSGP) 2年内发生的疾病发作。1,4,7,- - - - - -,10相比之下,PSP-P特点是主要由震颤麻痹,震颤、休息和适度的左旋多巴反应与瀑布和VSGP之后的过程中可能发生的疾病。1,4,7,8最近在19个定PSP-P患者回顾性研究表明,VSGP出现在7 - 19年(平均10.8年),疾病发作。6证据表明,VSGP是一个更具体的神经信号的区分PSP-P患者患有帕金森病(PD)。8由于这些原因,在缺乏VSGP,诊断PSP-P可能具有挑战性。
目前,没有临床和放射生物标志物可以预测的外观VSGP PSP-P患者。磁共振帕金森症指数(MRPI)已被证明是准确区分PSP从那些PD患者个体的基础上。11,- - - - - -,19此外,MRPI可以预测的进化对PSP表型待定震颤麻痹,从而表明其有效性识别PSP患者在疾病的早期阶段。20.,21在目前的研究中,我们调查的可能用途MRPI在预测的外观VSGP PSP-P患者。
方法
病人。
24临床诊断的患者PSP-P连续招募了来自那些神经病学研究所,大学大希腊Catanzaro,意大利,2009年5月到2014年9月。首页报告的作者之一(M.M.) > 10年经验的运动障碍临床评估所有患者。我们的诊断PSP-P根据国际公认的临床标准和专家指导。1,4PSP-P的诊断标准包括不对称运动徐缓或震颤与至少一个以下临床特点开发从疾病发病后2年:孤立的姿势不稳定与向后摔倒,孤立的缓慢的垂直对准目标,或与向后摔倒姿势不稳定和缓慢的垂直对准目标。1,4对于每一个病人,一个完整的病史、神经系统检查、和临床评估的统一帕金森病评定Scale-Motor考试(UPDRS-ME)22和Hoehn-Yahr (H-Y)评定量表23(药物在一夜之间)。我们使用细微精神状态检查(MMSE)24评估所有患者的认知能力。排除标准是安定的使用在过去6个月的历史,存在血清或尿异常(铁、铁蛋白、转铁蛋白、钙、甲状旁腺素、血浆铜蓝蛋白),正常的纹状体多巴胺转运体吸收的证据123年I-FP-CIT-SPECT或血管病变的MRI扫描的证据在基底神经节。
标准协议的审批、登记和病人同意。
所有的研究过程和伦理方面的机构审查委员会批准。此外,书面知情同意从所有参与者得到检查,作为这项研究的一部分。
核磁共振成像采集和分析。
所有患者的脑部MRI 3 t MR750 GE磁共振扫描仪和摘要头线圈。所有参与者接受了相同的核磁共振成像协议,包括三维t1体积被宠坏的梯度回波(矢状切面;重复时间/回波时间9.2/3.7毫秒;切片厚度1.0毫米;频率和相位编码矩阵256×256;翻转角度12°;视野25.6毫米),t2加权快速自旋回波(轴向截面;重复时间/回波时间5462/85毫秒;切片厚度4.0毫米;频率和相位编码矩阵512×256; field of view 24 mm), and T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (axial section; repetition time/echo time/inversion time 9500/100/2250 milliseconds; slice thickness 4.0 mm; frequency and phase-encoding matrix 512 × 256) sequences. Two independent raters with >10 years of experience in neuroradiology who were blinded to patient diagnoses analyzed the images. Midbrain area, pons area, middle cerebellar peduncle (MCP) width, and superior cerebellar peduncle (SCP) width were measured according to the methods described previously.11,25MRPI是乘以矢计算面积脑桥/矢MCP中脑(P / M)的宽/ SCP宽度:[(P / M)×(MCP / SCP)]。11
研究设计。
在这个队列研究,病人接受神经系统检查和核磁共振在基线和随访。在基线和随访,左旋多巴反应是评估在关闭状态(药物在一夜之间)和2小时后药物管理局的临床改善UPDRS-ME评分≥20%。患者临床随访6个月一次,报告的作者之一(M.M.) MRI测量是不可见的。为每个病人PSP-P,后续计算基线评估日期之间的时间间隔(临床检查和核磁共振测量)和临床证据的外观与正常vestibular-ocular VSGP反射或4年的时间内VSGP的缺失。麻痹自愿向下和向上向下的垂直的目光和麻痹,并标明向上垂直限制凝视是建立了眼部运动VSGP的诊断标准。26
Intrarater和评分者间信评估。
评估intrarater可靠性,每个测量重复(图片以不同的顺序)2周后由同一评定等级被蒙蔽第一MRI评估。两个独立的评级机构进行评分者间信评估MRI评估(基线和随访)。
统计分析。
的差异在性别分布的基线评估,左旋多巴反应,临床特征PSP-P患者发达VSGP之间在随访和那些没有评估Fisher精确检验。在后续,Fisher精确检验也用来比较左旋多巴反应患者之间PSP-P发展VSGP和那些没有VSGP发展。Shapiro-Wilk测试是用来评估数据分布特性来选择最适当的统计检验组比较。患者在基线评估,评估差异PSP-P发展VSGP和那些没有发展VSGP,t测试是用来比较年龄检查、发病年龄、病程、脑桥,中脑区域,MCP宽度,和SCP宽度、MMSE评分的差异,UPDRS-ME得分,H-Y得分,MRPI Mann-Whitney评估通过U测试。在随访中,t测试也用于比较年龄检查,疾病持续时间、脑桥,中脑区域,SCP宽度,MRPI,虽然Mann-Whitney测试是用来比较MMSE得分,UPDRS-ME得分,H-Y得分,MCP宽度。此外,我们计算最优截止值中脑区域,SCP宽度,和MRPI水平的敏感性和特异性的最大和使用接受者操作特征曲线分析。敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值,和诊断精度测定区分PSP-P患者发展VSGP从那些没有开发VSGP使用临床特征和大脑核磁共振测量。McNemar检验法测试是用来比较的诊断准确性PSP-P患者临床特征和MRPI差异化发展中VSGP那些没有VSGP发展。评估MRPI值基线和随访评价之间的差异,一个混合模型进行方差分析,考虑状态(发展,不发展)之间的因素和时间(基线,后续)作为一个内部因素。评估intrarater和评分者间信可靠性,组内相关系数计算。所有测试都是2跟踪,被设定为α水平p< 0.05。与R统计软件进行统计分析(R, Unix / Linux版本2.15.1,R统计计算的基础,维也纳,奥地利,2012)。
结果
人口统计学、临床和放射列出PSP-P患者的数据表1。21岁的患者24 PSP-P研究完成;3例(1患者缓慢的垂直对准目标和2向后摔倒的姿势不稳定患者和缓慢的垂直跳阅)辍学了。特别是,1例死亡,2例患者随访期间的损失。
基线clinicoradiologic数据在整个组患者进行性核上的palsy-parkinsonism (PSP-P)和垂直核上的发展,而不是发展凝视麻痹的病人(VSGP)
十一21例(52.3%)和PSP-P VSGP在后续开发。均值±SD对这些病人的临床随访期间持续时间为28.5±13.6个月(范围6-48个月)。没有剩余的10位病人与PSP-P发达VSGP在48个月的临床观察。患者基线比较clinicoradiologic之间数据PSP-P发展而不是发展VSGP所示表1和图1。超过50%的病人在两组显示左旋多巴反应。值得注意的是发达VSGP PSP-P患者显示基线MRPI值(平均14.77;范围(12.52 - -20.24)显著高于p< 0.001)比在患者没有发现开发VSGP(意思是9.77;范围7.90 - -11.34)之间没有重叠值两组(表1)。后续clinicoradiologic数据之间的比较这两个病人团体所示表2。值得注意的是,大多数病人在两组失去了左旋多巴反应,这个结果是在患者发达VSGP更加突出。对比MRPI值PSP-P患者发展而不是发展VSGP基线和随访所示图2。混合模型的方差分析显示地位的显著影响(发展,不发展;p< 0.001)并无显著的影响时间(基线,后续;p= 0.38),而交互显示的状态和时间稍微显著(p= 0.045),因此建议MRPI值的变化从基线到后续评估PSP-P发展VSGP患者高于那些没有VSGP发展。
矢t1体积被宠坏的中脑、脑桥的核磁共振梯度回波(GE)地区(上面一行)。优越的核磁共振冠状t1体积被宠坏的通用电气小脑脚(SCP)宽度(中间行)。矢小脑脚中间的核磁共振t1体积被宠坏的通用电气(MCP)宽度(底下一行)。(一)患者PSP-P不是VSGP发展;(B)患者PSP-P VSGP发展。(一)中脑区域108毫米2;脑桥面积422毫米2;SCP宽3.65毫米;MCP宽8.95毫米;磁共振帕金森症指数(MRPI) 9.58。(B)中脑区域88毫米2;脑桥面积434毫米2;SCP宽2.7毫米;MCP宽7.8毫米;MRPI 14.25。
Clinicoradiologic比较患者进行性核上的palsy-parkinsonism (PSP-P)发展,而不是发展垂直核上的凝视麻痹(VSGP)随访结束时
箱形图显示增加MRPI价值PSP-P发展VSGP患者相比,那些没有开发VSGP(混合模型方差分析,p= 0.045)。垂直实线(胡须)上下值。盒子从较低的铰链(第25百分位)上(75)。平均在每个箱子显示为一行。
敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值,和诊断精度基线临床特征和MRI测量预测VSGP PSP-P患者进行了总结表3。
有一个很好的intrarater相关性重复MRI测量基线(组内相关系数:脑桥面积0.991;中脑区域0.992;MCP宽度0.988;SCP宽度0.987)和在随访(组内相关系数:脑桥面积0.989;中脑区域0.991;MCP宽度0.992;SCP宽度0.990)。此外,有一个优秀的评分者间信相关同时测量基线(组内相关系数:脑桥面积0.990;中脑区域0.987;MCP宽度0.986; SCP width 0.988) and follow-up (intraclass correlation coefficient: pons area 0.986; midbrain area 0.993; MCP width 0.991; SCP width 0.989).
讨论
我们的研究结果表明,MRPI是一个高度精确的核磁共振测量预测VSGP患者临床表型PSP-P的标准完成。特别是MRPI比临床特征暗示更强大的预测VSGP PSP-P如缓慢的垂直对准目标和姿势不稳定有或没有缓慢的垂直对准目标。
在过去的十年中,一个新的PSP疾病分类学1,- - - - - -,9已经证实了最初的观察吗10但也分离出几个临床亚型,否则不能满足建立共识PSP的标准。26结果显示患者临床病理的一系列的PSP,一些研究者改名为经典的PSP RS和形式提出的术语PSP-P临床表型类似于帕金森病,占到三分之一的PSP的病例。1,4病理学的主要区别与区域分布和由此产生的临床现象学τ负担比PSP-P RS。1,- - - - - -,6在疾病的早期阶段,PSP-P表型相似的临床情况表明,PD患者中观察到的特点是不对称的,静止震颤、僵直,温和的最初反应,左旋多巴后发病年龄,更有利的疾病与RS。1,4事实上,在最近的一项回顾性研究,8没有临床表现杰出PSP-P PD在疾病的早期阶段。VSGP似乎是最具体的临床体征的PSP-P PD和多系统萎缩相比,8但这期间经常出现临床症状后的疾病。最近在19个定PSP-P患者回顾性研究表明,VSGP出现在7 - 19年(平均10.8年),疾病发作。6因此,目前,诊断PSP-P可能挑战在疾病的早期阶段VSGP的缺失。我们所知,不存在生物标志物能够预测的外观VSGP PSP-P患者临床特征满足标准。
在过去的几年里,一些如中脑的比率脑桥核磁共振测量领域27,- - - - - -,32和MRPI11,- - - - - -,19已报告准确地诊断患者PSP。核磁共振测量都被证明是有用的诊断工具PSP,11,- - - - - -,19,27,- - - - - -,32但是中脑比脑桥地区报道是受老化的影响33因此不如MRPI可靠诊断此疾病,通常发生在老年人。此外,据报道MRPI值增加能够预测PSP待定帕金森症患者,诊断这些疾病的发现极大的兴趣在非常早期的阶段。21
在当前的研究中,我们发现患者11 21 PSP-P发达VSGP后平均随访时间28.5个月(范围6-48个月),而其余10 PSP-P患者没有出现VSGP随访期间的4年。这两组基线人口统计学差异不显著或临床变量除了UPDRS-ME和H-Y分数,患者稍高的发展与一个大型的VSGP两组之间的重叠。值得注意的是发达VSGP PSP-P患者在基线明显高于MRPI值(平均14.77;范围12.52 - -20.24)比PSP-P患者中发现没有出现VSGP随访结束时(平均9.77;范围7.90 - -11.34)两组之间没有重叠值。这个结果是按照先前的研究表明在待定帕金森症患者中,基线MRPI在晚的PSP患者有更高的值相比,那些没有这种疾病的发展。最后的随访期间,患者的MRPI值VSGP明显高于检测基线(意思是15.48;范围14.11 - -17.86),而没有基线和随访MRPI值之间的差异(意思是9.76;范围7.37 - -11.57)观察的病人不是发展VSGP (图2)。因此我们的研究结果表明,发达VSGP PSP-P患者,在最后的随访中,恶化MRPI infratentorial萎缩的大脑结构测量,发现发展中VSGP不是PSP-P患者中观察到。
值得注意的是,PSP-P不是发展VSGP显示患者基线MRPI值非常类似于那些在我们最近的研究报道33PD患者相似的马达残疾分数(MRPI平均值9.77和9.85,分别)。虽然基线MRPI这两组之间没有不同,PSP-P中脑区域值小于在PD检测,表明这种大脑结构可能参与早期患者PSP-P不是VSGP发展。为什么患者PSP-P没有发展VSGP基线和随访MRPI值低于发展中VSGP仍然是未知的。患者的临床开发VSGP PSP-P可能需要长达17年,6病人不可能发展VSGP经过4年的后续可能需要更长一段发展VSGP前临床观察。
另外,因为落在老年人和经常发生眼缓慢是一个临床困难评估迹象,可能一些PD患者被误诊为PSP-P。然而,因为绝大多数患者没有发展VSGP 10(7)没有显示出左旋多巴反应在最后的随访中,PD的诊断似乎不太可能。这些患者是否可以认为PSP-P在非常早期的阶段或受到其他形式的帕金森症需要阐明。病理研究在这些患者没有发展VSGP是必要的。
值得注意的是,患者PSP-P发展中VSGP基线MRPI显示更高的敏感性(100%)和特异性(100%)在预测的临床发展比临床特征通常发生在PSP-P VSGP。向后摔倒的姿势不稳定的组合与缓慢的垂直对准目标显示71.4%的准确性,而孤立的姿势不稳定,向后摔倒或孤立的缓慢的垂直对准目标的准确性为42.9%和33.3%,分别。这些结果与我们之前的协议的研究21我们表明,临床特征暗示PSP缓慢等垂直对准目标或一年级较低精度下降(分别为61.9%和73.8%)比MRPI(92.9%)在预测未定义的震颤麻痹的演变对临床表型实现可能或可能的PSP的诊断标准。26
这项研究有一些局限性。我们使用临床疾病的诊断标准,也没有我们的病人进行了尸检。因此,它是可能的,在一些患者中,包括那些与正常MRPI PSP-P,临床诊断可能是错误的。然而,这些临床评估被执行根据运营诊断标准和专家指导1,4,26,34,并由经验丰富的专家运动障碍诊断和管理的PSP。在当前的研究中,核磁共振进行3 t扫描仪,在运动障碍诊所并不总是可用的。然而,我们之前执行一些研究MRPI使用1.5 t扫描仪,11,15,21支持1.5 t扫描仪MRPI测量的可靠性也PSP-P患者。21
患者的小样本大小PSP-P是我们研究的另一个限制;然而,PSP-P是一种罕见的疾病,随着时间的推移和成像数据重复是很难获得。先前的研究的大部分PSP-P注册类似我们的参与人数。然而,与更长的随访时间需要更大规模的研究证实了我们的结论。
我们的研究表明,MRPI是更强大的比预测的临床特征的外观VSGP PSP-P患者个体的基础上。VSPG仍然是诊断PSP-P更具体的迹象之一,但它的出现在一些病人发病后可能需要许多年。因此,基线MRPI是严格的负面预测值VSGP 4年的随访,不一定PSP-P的诊断。我们的研究表明,MRPI准确预测VSGP和其他可能有助于区分PSP-P震颤麻痹在疾病的早期阶段。
作者的贡献
•夸特隆教授:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,研究监督。Morelli博士:起草/修订手稿,分析或解释的数据,采集的数据。威廉姆斯博士:起草/修订手稿,分析或解释的数据。Vescio博士:分析或解释的数据,统计分析。阿拉伯博士:起草/修订手稿,分析或解释的数据。Nigro博士:分析或解释的数据。Nicoletti博士:分析或解释的数据。Salsone博士:分析或解释的数据。诺维利诺博士:分析或解释的数据。尼斯迪克博士:分析或解释的数据。 Dr. Pucci: analysis or interpretation of data. Dr. Chiriaco: acquisition of data. Dr. Pugliese: acquisition of data. Dr. Bosco: acquisition of data. Dr. Caracciolo: acquisition of data.
研究资金
本研究支持的彩球Neuromeasures (PON03PE_00009_1)。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
- 收到了2016年2月16日。
- 接受的最终形式2016年6月7日。
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