文摘
摘要目的:调查的安全性和有效性利妥昔单抗在多发性硬化症(MS)。
方法:在此回顾控制观察多中心研究中,标示外rituximab-treated MS患者通过瑞典女士确认登记。结果数据收集从女士登记和医学图表。不良事件(AEs) 2 - 5年级根据常见术语标准不良事件记录。
结果:共有822名患者rituximab-treated发现女士:557年复发缓和女士(名RRMS), 198次要进步(spm)女士,67主要进步女士(项目组合管理系统)。在基线,26.2%的人充当病变(塞尔)。患者治疗的500或1000毫克利妥昔单抗IV每6 - 12个月,平均21.8(标准差14.3)个月。在治疗期间,年复发率分别为0.044(名RRMS), 0.038 (spm)和0.015(项目组合管理系统),4.6%的患者显示塞尔。中位数扩展残疾状态名RRMS规模保持不变(p= 0.42)和增加了0.5和1.0在spm和项目组合管理系统,分别为(p= 0.10和0.25)。输注相关AEs发生在7.8%的注入和大多数是轻微的。共有89个AEs成绩≥2(其中76感染)被记录在72名患者。任何情况下的渐进多焦点的脑白质病被发现。
结论:这是最大的MS患者接受利妥昔单抗报告到目前为止。安全、临床和MRI发现在这种异构的实际队列不同剂量的利妥昔单抗治疗类似报道在以前的随机对照试验在女士治疗b细胞耗竭。
证据的分类:本研究四级提供证据证明患者MS,美罗华是安全有效的。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- 带通滤波器=
- 脑实质分数;
- 厘米/秒=
- 充当病变;
- CTCAE=
- 常见的术语标准的不良事件;
- DMD=
- 疾病调节药物;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- HACA=
- 人类antichimeric抗体;
- 爱马仕=
- 帮助评估复发缓和多发性硬化的治疗;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- JCV=
- JC病毒;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 奥林匹斯山=
- 安全性和有效性的研究评价利妥昔单抗在成人原发性进行性多发性硬化症;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- 项目组合管理系统=
- 主要进展型多发性硬化症;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化
利妥昔单抗(美罗华;罗氏、巴塞尔、瑞士)嵌合单克隆B-cell-depleting anti-CD20抗体,表明有利影响2随机安慰剂对照第二阶段试验(相关的):帮助评价利妥昔单抗的复发缓和多发性硬化复发缓和多发性硬化(HERMES)试验(名RRMS)和研究的安全性和有效性评价利妥昔单抗在成人原发性进行性多发性硬化症(奥林巴斯)试验主要进展型多发性硬化症(项目组合管理系统)。1,2积极影响anti-CD20抗体治疗的概念在最近的2名RRMS支持相关的2新抗体:ocrelizumab(人性化)和ofatumumab(人类)。3,4三大,未发表的相关ocrelizumab名RRMS (ocrelizumab的研究相比,干扰素β1 (Rebif)患者的复发多发性硬化症(歌剧)I和II)和项目组合管理系统(ocrelizumab的研究主要进展型多发性硬化症患者[清唱剧])在欧盟会议上提出了治疗和研究2015年女士(ECTRIMS)。5在这些研究中,ocrelizumab显示显著的好处在interferon-β-1a名RRMS安慰剂对项目组合管理系统。此外,我们最近提供了证据,美罗华是优于fingolimod关于疾病活化的病人从natalizumab由于转向积极的JC病毒血清学(JCV)。6
可用数据从利妥昔单抗类风湿性关节炎表明高耐受性和低风险严重机会性感染或继发性恶性肿瘤。7渐进多焦点的脑白质病(PML)一直在报道rituximab-treated病人,但通常设置的其他免疫抑制治疗后b细胞淋巴瘤,很少在风湿性疾病。8,9据我们所知,没有报道的PML rituximab-treated多发性硬化(MS)患者之一。
因为爱马仕的出版物1和奥林匹斯山2标示外试验,美罗华已经越来越多地用于治疗在瑞典女士,女士在进步与疾病活动的迹象,而在JCV-positive名RRMS和活动性疾病。
方法
回顾性研究的主要目的在专业中心3大学医院在瑞典女士是研究安全的利妥昔单抗(证据级别(四)女士。次要目的是报告的功效利妥昔单抗在临床和MRI措施女士(证据级别IV)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这项研究是由当地伦理委员会批准于默奥(2013/445-31)和斯德哥尔摩(2009/2107-31/2)。正式的病人同意放弃了伦理委员会。
研究人口。
源人口都是患者曾接受利妥昔单抗在瑞典女士女士注册成立于2001年(neuroreg.se)10在期刊(直到2015年4月12日),卡(哥德堡,直到2015年4月18日),和卡罗琳斯卡(斯德哥尔摩,直到2015年2月24日)大学医院。与利妥昔单抗治疗的患者为其他伴随的条件或没有后续数据被排除在外(图1)。综述了医学图表根据预定的数据收集协议。时间被定义为时间从第一利妥昔单抗治疗输液,直到数据责难。对于那些停止治疗,数据收集在去年利妥昔单抗后延长至1年输液或时间数据责难,哪个是第一位的。
治疗和随访监测。
患者通常处理单一的500或1000毫克利妥昔单抗静脉输液每隔6 - 12个月,在某些情况下在最初高剂量疗程(1000 - 2000 mg分为2内注入给1个月)。临床检查和脑1.5或3 t MRI进行常规临床每6 - 12个月。血液样本安全性和b细胞监测美罗华注入之前立即被吸引。b细胞水平并不用于指导治疗决策。
数据收集结果。
临床和MRI数据从瑞典女士注册和检索医学图表。基线MRI被定义为最近的核磁共振在利妥昔单抗治疗开始。我们记录的存在和数字充当病变(塞尔)核磁共振成像。脑实质分数(瘘)估计在临床常规于默奥大学医院自2009年以来,并可用时被记录。带通滤波器是使用SyMap方法计算。11后处理进行了使用SyMRI BrainStudio version 7.0 (SyntheticMR AB,林雪平,瑞典)与大脑小手动调整自动分割。患者停用利妥昔单抗治疗被认为是直到停药后1年。最近的日期之前复发利妥昔单抗复发治疗记录。扩大残疾状态量表(eds)分数之前,利妥昔单抗和最新eds治疗记录。免疫球蛋白G(免疫球蛋白G, G / L)水平和B细胞的数量,表示为CD19-positive细胞的百分比在CD45-positive细胞群期刊(淋巴细胞)和哥德堡和绝对数字(106/毫升)斯德哥尔摩CD19-positive细胞,流式细胞术,记录时可用。较低的正常免疫球蛋白水平的参考价值为6.2 g / L,和b细胞水平6%或0.09×106/毫升,分别。JCV serostatus和浓度基线记录时可用。
不良事件(AEs)发生在利妥昔单抗治疗注册医疗记录覆盖医院所有医疗附属专业,根据常见的术语和分级标准的不良事件(CTCAE) v 4.03, 2010年6月。以下AEs记录:死亡、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和感染。我们没有记录1级AEs或简单的降低尿或上呼吸道感染,因为我们预期的敏感性较低。出于同样的原因,不具体的症状诊断也被排除在外。疱疹和带状疱疹感染需要抗病毒治疗记录,因为这些可能表明受损细胞免疫。12输注相关AEs(所有CTCAE成绩)积极询问和记录在医学图表的女士在每个输液护士。
统计分析。
23 SPSS版本用于统计分析。正态分布变量被当作意味着(SD),参数变量值(范围)。独立样本t测试或1路的方差分析是用来比较的意思,Mann-WhitneyU测试比较中位数。皮尔森的χ2测试是用来比较比例和Fisher精确检验如果一类少于5观察。核磁共振成像的数字与塞尔每一年的治疗,年复发率(arr),注入的比例使用厄普顿n - 1χ输液反应进行了比较2在Win-pepi软件2.72版。我们计算的萎缩率的变化带通滤波器(ΔBPF)除以年每个MRI之间运行。为患者≥2ΔBPF估计,我们计算平均萎缩率。的α< 0.05。
结果
女士共有822名患者(557名RRMS 198 spm, 67项目组合管理系统)曾接受利妥昔单抗满足入选标准确认(图1)。的557名RRMS病例中,有1146和713患者,分别包含在另外两个最近发表的研究。介绍了基线特征表1。五分之一收到利妥昔单抗作为第一疾病调节药物(DMD),和其余的交换与其他诊断,通常natalizumab和interferon-β(表1)。中位数(范围)冲刷时期为一线和二线治疗0.48(0 - 176.9)和1.22(0 - 65.2)个月,分别。患者接受利妥昔单抗在1490和1580年之后(。均值(SD)治疗持续时间21.8(14.3)个月,平均18.4(范围0 - 88),平均随访时间为23.1(15.3)个月。总共313名患者在治疗> 24个月。美罗华剂量中值为1000毫克每注入(100 - 1000)(表1)。三分之一收到2000毫克在第一疗程(1000 + 1000毫克1月内,表1)。这些患者更有可能有塞尔在基线MRI (32.5 vs 22.9%,p= 0.003),使进一步的分析基于第一个疗程的剂量困难。
基线特征和利妥昔单抗(RTX)治疗822例多发性硬化症(MS)的数据在瑞典女士3中心接受利妥昔单抗(期刊、卡罗琳斯卡和卡大学医院),多发性硬化症亚型
意思是b细胞水平降低并保持较低的观测时间(图2)。免疫球蛋白水平仅略总体下降,但3%(25例)免疫球蛋白水平低于低正常参考值在治疗(n = 1107抽样的场合,图2)。的JCV serostatus基线是在342名患者,其中285(83%)血清反应阳性的。198年平均绝对JCV指数,确定病人,是1.96 (1.22)。
b细胞和免疫球蛋白水平在树苗前利妥昔单抗注入1 - 12。的数量情况下用来评估手段和SDs如下所示的图免疫球蛋白(上面一行)和B细胞(较低的行)。一个于医院和卡大学医院,b细胞水平显示为意味着CD19 +细胞的比例在CD45 +细胞群。b卡罗琳斯卡大学医院,b细胞水平平均绝对数字(×10所示6)的CD19 +细胞/毫升血液。c注入8 - 12是由于一些情况下合并。
临床疗效数据。
共有59复发发生在利妥昔单抗治疗,这对应于以下加勒比海盗:0.044名RRMS, spm的0.038,0.015为项目组合管理系统(图3)。复发发生在中位数为4.7(0.16 - -23.9)个月后最近的注入。的arr利妥昔单抗治疗在前一名RRMS患者不同治疗类别:0.016首次治疗患者(n = 119), 0.033之前对病人一线诊断(干扰素、醋酸glatiramer dimethylfumarate;0.067 n = 180),患者以前在二线诊断(natalizumab阿仑单抗;n = 243) (p= 0.015)(15病人不是可分类的)。基线eds (n = 630)评估平均1.8(2.75)前几个月美罗华启动最新后续eds (n = 613) 22.2(14.5)个月后。在观察期间,中位数eds名RRMS患者保持不变(p= 0.42),增加患者的0.5和1.0 spm和项目组合管理系统,分别为(p= 0.10和0.25)。
磁共振成像效果的数据。
2208核磁共振检查检索数据,包括基线核磁共振成像。每个病人的中位数2(1 - 9)核磁共振成像包括基线。基线MRI表现在99.5%的患者(818 822),和77.3%的患者(635 822)表现至少1美罗华启动后的核磁共振。基线MRI和利妥昔单抗起始之间的平均时间是4.5(8.4),和MRI扫描治疗期间的平均时间间隔是10.6(6.1)个月。在基线,26.2%的患者(214 818)塞尔(塞尔636,意思是塞尔(SD) 0.8(2.3) /核磁共振,表1)。治疗后启动,4.6%(635年的29日)患者塞尔(31日塞尔75核磁共振成像)。当计算所有1390核磁共振成像治疗后开始执行,这产生了塞尔比0.054 /核磁共振,或塞尔在2.2%的核磁共振成像。塞尔出现治疗期间是更常见的在前6个月vs后(p< 0.001)(图3)。塞尔在432名RRMS患者数据美罗华启动后,塞尔的数量/ MRI治疗0.16天真的病人(n = 82), 0.06之前的病人一线诊断系统(n = 138)、和0.23以前的病人在分布式监测诊断系统(n = 198)二线第一第一利妥昔单抗灌注后6个月(p= 0.02)。相应的数据在- 18个月是0.01,0.01,和0.04,分别为(p= 0.12)。
萎缩率。
带通滤波器的年平均变化在利妥昔单抗治疗−0.19% (0.95)。这是在160年评估病人于默奥大学医院曾≥2ΔBPF估计可用(726核磁共振成像)。
美罗华剂量。
2在瑞典最常见的利妥昔单抗的协议是500和1000毫克每6个月单维护后一个初始剂量,剂量可能会有所不同从500到2000毫克,有时分成2 1月内注入。比较这两个治疗方案,我们名RRMS群体细分成那些收到≤750毫克/灌注和那些收到> 750毫克/输液维持剂量。总共有478名RRMS患者已收到至少2输液,包括在分析中。低剂量组(n = 220)收到了中位数500(100 - 750),高剂量组(n = 258) 1000(786 - 2000)毫克利妥昔单抗维持治疗。大多数,78.2%低剂量组和高剂量组的82.2%,已收到500和1000毫克,分别注入/维护。组没有关于差异最重要的基线特征,如比例与塞尔在基线和先前natalizumab治疗。然而,低剂量组在治疗开始时略大,41.1(10.7)和38.6(10.8)年,p= 0.01,随访时间短,17.9(9.6)和28.7(15.7)个月,p< 0.01(表e 1首页Neurology.org)。塞尔早期核磁共振成像中较为常见,随着随访时间两组不同,我们比较MRI数据分别时间< 6 - 18个月。疗效数据显示没有区别的塞尔/ MRI (0.14 vs 0.15;p在< = 0.85)在治疗后6个月开始,或在18个月(0.02 vs 0.02;p= 0.67),500和1000毫克组(表e 1)。同时,整个随访期间的arr类似(0.040 vs 0.047,p= 0.61)。Non-infusion-related AEs /治疗patient-year略不太常见的500和1000毫克组(0.083 vs 0.125),但b细胞和免疫球蛋白水平没有差异(表e 1)。
不良事件。
总共89 non-infusion-related AEs等级2 - 5被检测到。最常见的类型的AE被感染(n = 76);这也适用于严重的AEs (表2)。三年级2恶性肿瘤被发现,4个患者死亡。死因是心律失常、呼吸衰竭、血管手术,分别由中毒和自杀(表依照)。
Non-infusion-related严重不良事件(AEs),类型和频率822年罹患多发性硬化症的病人接受利妥昔单抗3瑞典多发性硬化症中心(期刊、卡和卡罗琳斯卡大学医院)
输液反应(不适、头痛、寒战、恶心)发生在7.8%的注资(234 3002)。这样的反应是更常见的在第一次3注入,10.1%(213 2108),与后续注入相比,2.3%(894)21日(p< 0.001)。输注相关AE成绩3 (n = 3), 2 (n = 72), 1 (n = 159)。
药物的生存。
总的来说,10.3%(85 822)停用利妥昔单抗治疗在研究过程中,其中的43(20名RRMS 16 spm, 7项目组合管理系统)由于AEs或疾病活动。其余,42岁的病人,停止治疗由于病情稳定,二级进步女士,怀孕,或其他原因(图e 1)。药物生存(比例的患者由于疾病活动并没有停止利妥昔单抗或AEs)数据谴责为94.8%(779年的822年,图e 1)。
讨论
我们报告到目前为止最大的回顾性观察研究调查标示外利妥昔单抗治疗虽然女士资料从3 MS检索中心与不同的治疗方案和选择原则,利妥昔单抗治疗,他们添加重要信息的安全性和耐受性利妥昔单抗在异构临床实际样品。由于设计的研究,疗效数据不太可靠但支持那些在前一个随机对照试验研究利妥昔单抗1,2和其他B-cell-depleting疗法,3,- - - - - -,5以及一项观察性研究在高炎症组从natalizumab切换。6
在这项研究中,大部分的决定启动利妥昔单抗治疗是基于核磁共振。虽然我们包括进步患者的比例相对较高,新病变的形成在MRI是高基线。尽管如此,观察到加勒比海盗和MRI在利妥昔单抗治疗疾病活动很低。基于观察到的加勒比海盗在这项研究中,rituximab-treated名RRMS患者可能会经历一个每23年复发。这是低与first-line-agent MS患者治疗相比,14甚至与阿仑单抗15- - - natalizumab16对待病人。此外,药物生存,反映有效性和安全性/耐受性,高与先前的报告。17,18大多数的塞尔发现出现早期(≤6个月内)美罗华启动后,显示挥之不去的疾病活动,最终消失了。然而,与相关的相比,访问和核磁共振扫描的频率较低的在我们的研究中。这可能低估了数量的临床事件和瞬态MRI病灶。虽然不同的维持剂量组,500和1000毫克每6个月,没有相同的关于所有基线参数,包括年龄,这可能会影响研究结果,我们的数据显示无重大差异有关疗效根据这些不同的剂量方案。此外,稍微少了AEs / patient-year治疗发生在500毫克组。因为这些数据的出现,低剂量治疗协议已基本实现3网站。
我们没有记录1级AEs non-infusion-related AEs(温和,不是治疗),预计此类事件的敏感性较低,也可能2级AEs(温和,需要干预)可能被忽视。然而,预期的敏感性严重AEs是高的,因为这些可能是病人的报告或记录在医学图表。4人死亡在这项研究中没有解释为rituximab-related(表依照)。我们发现没有PML的情况下,尽管83.3%的人血清反应阳性的那些已知JCV serostatus。然而,只有不到一半的患者治疗> 24个月,鉴于PML的低风险甚至natalizumab-treated患者在第一次24个月,需要长期随访来定义PML风险患者人群。19至于输注相关AEs的灵敏度将高女士这样的事件被记录的护士,大多数是轻微(1或2级)。此外,输注相关AEs中最常见的第一个1 - 3注入,表明潜在的免疫原性利妥昔单抗是一种轻微的临床问题。这是感兴趣的在人类antichimeric抗体(HACAs)的上下文。这样的抗体被发现在24.6%的rituximab-treated患者48周的在爱马仕试验中,虽然没有联系HACAs和AEs的存在或疗效观察。1一些作者推测人性化的潜在好处或人类anti-CD20抗体对降低免疫原性,3,4但到目前为止没有数据以证实这个。
女士anti-CD20治疗的作用机制不明,但可能包括通过减少B-cell-dependent抗原免疫调制的演讲中,少B-cell-dependent粒细胞巨噬细胞集落刺激因子分泌,或更低水平的autoreactive抗体。20.不同B-cell-depleting代理疗效数据的一致性表明,结果代表一个类的效果,而不是具体的影响由不同的抗原表位结合或之间的平衡不同anti-CD20单克隆抗体之间的不同的效应机制。1,- - - - - -,5
弱点本研究除了这些已经提到包括缺乏一个对照组和回顾性设计,具有固有的方法论问题。这些关心的数据质量,例如,文档在医学图表、不足和低敏感性,结果这阻止了1级AE报告。同时,报告b细胞水平的不同的方法阻止这个变量的完整分析群体作为一个整体,和低数量的患者大脑体积估计以及缺乏对照组这项措施限制数据的有用性萎缩。
这个观察研究第四级别提供证据证明女士美罗华是安全有效的治疗长达2年。阶段3个随机对照试验是动机和可能作为investigator-driven执行工作。这对公共资助机构应给予优先考虑到潜在的病人和社会(低治疗费用)的好处。
作者的贡献
这项研究的构思和设计的,j.s,F.P.,公共广播,一个nd J.L. Data collection was performed by R.S., P.A., L.N., A.B., K.F., P.I.-J., C.M., M.A., A.S., J.S., and F.P. Statistical analyses were performed by J.S. The report, tables, and figures were drafted by J.S., who had full access to all data. All authors provided comments and intellectual input on the tables, figures, analyses, interpretation of data, and manuscript draft. All authors approved the final version for publication.
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
j·沙尔茨已经收到BiogenIdec演讲酬金,梯瓦制药、和Genzyme /赛诺菲,已经收到BiogenIdec旅行的支持,收到Synapsys研究支持。r . Svenningsson和p .高山报告没有披露相关的手稿。l . Novakova受到旅游生原体的支持和/或演讲酬金和诺华和无条件的科研补助金从生原体。a . Bjorck报告没有披露相关的手稿。k·芬克收到了生原体的无限制的研究资助。p . Islam-Jakobsson报告没有披露相关的手稿。c . Malmestrom已收到演讲酬金,旅游费用部分报销从生原体,Merck-Serono,诺华。他已经收到了一个无条件的研究拨款和顾问委员会任职生原体,诺华,罗氏。m . Axelsson受到旅游支持和/或演讲和写作从生原体谢礼,诺华和Genzyme / SanofiAventis,曾在科学顾问委员会生原体,诺华和Genzyme / SanofiAventis,接到生原体无条件的研究资助。m . Vagberg已收到无条件的研究经费来自BiogenIdec AB和神经瑞典,已经收到BiogenIdec AB演讲酬金,收到BiogenIdec AB差旅补助,诺华公司和百特医疗AB,已经收到了写作从制药行业和最佳实践多发性硬化症谢礼。 P. Sundström has received honoraria from Biogen for serving as a member of a stipend committee. J. Lycke has received travel support and/or lecture honoraria from Biogen, Novartis, Teva, and Genzyme/SanofiAventis, has served on scientific advisory boards for Almirall, Teva, Biogen, Novartis, and Genzyme/SanofiAventis, serves on the editorial board ofActa Neurologica Scandinavica从生原体,已收到无条件的研究资助,诺华,和梯瓦。f·圣已经收到了无限制的学术研究资助从生原体和诺华。a . Svenningsson Sanofi-Genzyme供职于一个顾问委员会,已收到旅行资助生原体Idec。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢卡尔圣主数据收集在斯德哥尔摩队列,医生和护士3网站提供临床数据对他们的病人。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本文由作者支付加工费。
补充数据首页Neurology.org
编辑、页面2070年
- 收到了2016年2月8日。
- 接受的最终形式2016年6月2日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。工作不能以任何方式改变或商业使用。
