文摘
摘要目的:丛状纤维瘤(pn)是复杂的,良性神经鞘瘤,发生在大约25% -50%的患者神经纤维瘤病1型(NF1)。pn,引起气道狭窄或肺功能障碍是少见但临床上重要的。因为睡眠质量的改善或气道功能代表了直接的临床效益,睡眠和肺功能可能是更有意义的比肿瘤大小在治疗临床试验针对气道PN端点。
方法:响应评价神经纤维瘤和Schwannomatosis功能结果组审查现有端点对睡眠和肺反应评价结果和发展共识建议NF临床试验。
结果:多导睡眠描记术,患者气道pn脉冲高频指示,应该执行肺量测定法来识别异常的函数,将代理在临床研究的目标。的官能团支持使用睡眠呼吸暂停指数(AHI)作为主要的端点,在10赫兹和肺阻力(R10)或1或0.75秒用力呼气量(FEV1或FEV0.75),主肺动脉端点。定义的组AHI最小变化,R10,FEV1或FEV0.75为响应标准。二次睡眠结果包括稀释和血碳酸过多症在睡眠和觉醒指数。继发性肺结果包括肺电阻和电抗测量在5、10、20赫兹;用力肺活量;最大呼气流量;和用力呼气流。
结论:这些建议的睡眠和肺评估的目的是为研究人员提供一套标准化的临床意义的端点NF1-related气道pn的响应评价试验。
术语表
- 发布=
- 美国睡眠医学学会;
- 你好=
- 呼吸暂停指数;
- CPAP=
- 持续气道正压;
- FEV0.75 =
- 在0.75秒用力呼气量;
- FEV1 =
- 在1秒用力呼气量;
- FVC=
- 用力肺活量;
- NF1=
- 神经纤维瘤病1型;
- 阻塞性睡眠呼吸暂停综合症=
- 阻塞性睡眠呼吸暂停;
- PEF=
- 最大呼气流量;
- PN=
- 丛状神经纤维瘤;
- 巴黎圣日尔曼=
- 多导睡眠描记术;
- 缰绳=
- 反应评估神经纤维瘤和Schwannomatosis
丛状纤维瘤(pn)是复杂的,良性神经鞘瘤,发生在大约25% -50%的患者神经纤维瘤病1型(NF1)。的频率和类型PN-associated发病率影响肿瘤位置和体积(图)。1,- - - - - -,7共有15%的-38%的pn发生在头部和颈部区域和6% - -25%发生在胸腔/纵隔。气道pn pn的子集,出现在靠近气道。pn,引起气道狭窄或肺功能障碍症状并不常见(-7%的儿童与pn报道5%)但临床上重要的。如果不及时治疗,这些病变可以是致命的。手术切除通常不是可行的,并在一些病人气管造口是必需的。3,5
冠状轴向(A)和(B) MRI的脖子/纵隔PN在一个孩子。功能改进将成像相比更具有临床意义的端点响应(定义为整个PN体积下降≥20%),甚至一个小体积变化可能导致临床受益。矢状(C)、轴向(D)和日冕(E)的MRI extrathoracic咽PN在孩子出现打鼾。高频指示应该成为最佳监测肺功能的变化。日冕(F)和轴向(G) MRI主要是胸内的胸部PN的一个孩子。肺量测定法应该成为最佳监测肺功能的变化。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是由重复的崩溃引起的呼吸道导致部分梗阻(呼吸不足)或全部阻塞(窒息)。一般小儿人口,风险因素包括adenotonsillar肥大,肥胖、气道入侵、异常呼吸控制和功能失调的上呼吸道的肌肉。症状包括打鼾、呼吸暂停和过度嗜睡。然而,只有适度的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症症状之间的相关性和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重障碍客观测量参数。8,9夜间多导睡眠图(PSG)是研究疑似阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的首选。10,11使用最广泛的衡量PSG的呼吸暂停指数(AHI),呼吸暂停和呼吸不足的数量/小时的睡眠。美国睡眠医学学会(发布)提供2成人呼吸不足的定义:定义要求应该使用3%稀释或兴奋;这个定义与儿科的定义是一致的。12孩子,正常AHI < 1.5。在成人中,一个正常的AHI < 5;阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的程度可分为轻度(你好为5 - 14),中等(AHI 15 - 30),或严重(你好> 30)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗是针对维持气道的通畅。Adenotonsillectomy是标准治疗儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,11和持续气道正压(CPAP)是标准的治疗如果手术不是一个选择。
肺功能测试是用来评估患者气道和肺部疾病。气道力学的脉冲高频指示措施施加压力振荡,整个呼吸道传播病人潮汐呼吸模式稳定。它是用来测量肺阻力(压力传播所需流量通过呼吸系统)和电抗(压力需要克服呼吸系统的弹性和inertive属性)。13肺量测定法测量量(体积)和速度(流量)可以吸入和呼出的空气。用力肺活量(FVC)是最大体积的空气呼出完整的灵感。
以前,响应评价神经纤维瘤和Schwannomatosis(缰绳)集团发表建议听力和面部功能结果。14在这份报告中,该集团提出共识建议睡眠和肺气道pn结果在临床试验这一目标。近年来,收缩pn的观察与长效干扰素治疗后,伊马替尼,selumetinib。15,- - - - - -,17因为临床益处可能发生以最小的体积变化,睡眠和肺的结果可能比影像学变化更敏感检测有意义的对治疗的反应。我们的目标是定义可再生的和临床有意义的措施的睡眠和肺功能,可作为主要针对气道pn端点在临床试验中。
方法
缰绳功能结果集团有大约20活跃的参与者包括专业人士从不同学科参与NF护理。该集团从事睡眠医学和肺(C.L.M.专家,S.D.D.,J。一个。) to help draft these recommendations, which represent expert consensus based on review of the literature.
结果
患者气道pn,隔夜PSG,脉冲高频指示,在筛选识别异常和肺功能应该执行函数。基于性能的这些研究,调查人员应该选择一个主要措施,将作为对每个病人的功能性端点。一次测量已被选为主要功能的端点,它应该被测试一直在临床试验参照基准。
推荐PSG结果。
临床试验结果,考虑以下措施作为主要或次要端点:你好,血氧饱和度,潮汐有限公司2、觉醒指数(表1)。集团推荐使用AHI主要结果,因为它(1)是一种临床有意义的衡量上呼吸道的功能;(2)是广泛使用在最中心;(3)是最常用的端点在儿童和成人睡眠研究,包括增殖腺扁桃体切除术的影响、上呼吸道刺激,和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的减肥手术18,- - - - - -,20.;和(4)验证与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的神经认知和心血管结果。21,22到目前为止,没有研究使用AHI NF1患者气道pn已经出版。
可行性。
PSG是广泛使用在大多数发达国家和整晚的研究应该在睡眠实验室进行。23,24详细的参数设置,过滤器,技术规格和事件得分应该按照指南的发布手册睡眠的得分和相关事件。12注意,儿童阻塞性呼吸暂停的评分标准不同于成年人。
病人的特点。
PSG已经验证在成人和儿童,儿童可以使用标准化的规范。体检应该执行记录肥胖和上呼吸道狭窄的迹象如扁桃体肥大、缩颌,巨舌,扩大小舌,异常硬腭,鼻畸形。潜在参与者应该由一个合格的医生评估可能导致接受入学之前确定腺样扁桃体切除术充分改善气道功能。病人满足以下标准基线AHI指出可能是试验合格;患者将无资格AHI < 5改进的基于定义的标准。气管造口患者不适合试验主要睡眠结果但可能适合试验主要成像结果。
目前,集团并不支持使用家里睡眠研究的临床试验。这个建议是基于儿童验证研究的缺乏,数量有限的脑电图渠道在国内的研究中,缺乏可靠的公司2监控(这是很重要的对于识别患者肺换气不足)。这个建议应该重新考虑额外的数据在家里睡眠研究儿童变得可用。
睡眠效率(总睡眠时间占总记录时间),快速眼动睡眠的数量占总睡眠时间,和身体的位置应该被测量评估PSG的充分性。如果病人睡觉很差在实验室设置和减少总睡眠时间或快速眼动睡眠时间,AHI可能出现人为压低。体位可能影响阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度。虽然这是通常在儿童比成年人更少的问题,25气管肿瘤患者可能是很重要的。系列研究的时间百分比之间存在较大的差异在不同的身体部位进行解释时应特别谨慎。协议应该评估充足的睡眠研究提供明确的指导临床试验。一般来说,PSG被认为是足够的,如果至少有6个小时的总睡眠时间(以脑电图,而不是总记录时间)和至少一个小时的快速眼动睡眠(因为大多数发生在REM睡眠呼吸)。
反应的标准。
AHI响应标准中定义的参考基准AHI在研究起始。每晚AHI变化的研究表明,具有高的个体在基线展示比你好较低的个体差异性。26,27因此,该组织建议更大的绝对变化AHI患者高基线AHI为了减少假阳性或假阴性反应的速率。26,27来看每晚额外的研究变量在AHI NF1患者气道PN需要完善这些反应条件。这些研究完成之前,官能团建议使用标准基于专家意见(表2)。
功能改善的定义是一个绝对减少AHI≥5事件/ h(患者基线AHI≤20)或绝对AHI下降≥10事件/ h(患者基线你好≥25)。功能衰退的定义是绝对增加AHI≥5事件/ h(患者基线AHI≤20)或绝对增加AHI≥10事件/ h(患者基线你好≥25)。看到表2当基线AHI 21 - 24日的建议。稳定的函数被定义为所有其他反应。表2轮廓的改变AHI代表反应或基于基线AHI进展。
你好特别指出。
你好是一个有界变量:它是一个事件的平均数量在一夜的睡眠研究(通常是8个小时甚至更多),变量范围从0(无事件)> 100事件/ h。上下边界的存在介绍患者的天花板和地板效应值区间的顶部和底部附近。作为表2显示,患者一个AHI≤5 /小时都没有资格获得响应因为这些病人不能提高足以满足标准功能改进。官能团建议患者一个AHI≥50 /小时不应该这个时候参加临床试验替代治疗的可用性非常严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。
CPAP患者应该接受PSG CPAP如果临床稳定,根据他们的医疗团队。PSG第一晚关闭CPAP可能比在随后的夜晚展示温和的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。28,- - - - - -,30.由于这种瞬态改善,CPAP应该停止48小时前巴黎圣日耳曼。在此期间,患者应监测临床发作。研究polysomnogram应该停止任何研究小组认为不安全的事件,如病理心律失常在睡眠中窦性心律不齐。
确保病人的安全在随后的睡眠研究中,该组织建议病人满足以下参数在研究应该声明为功能下降和CPAP应该重新制定满足安全需要:任何条件,研究小组认为病人医学上不稳定,如治疗诱发的窦性心律不齐以外的病理心律失常在睡眠中不解释电解质异常。
辅助睡眠的研究结果。
睡眠功能的替代措施可从一个标准的巴黎圣日耳曼。这些措施包括(1)氧饱和度的变化(热点2)测量的意思或最低点热点2,或与热点总睡眠时间的百分比2< 90%;(2)潮汐有限公司2测量的意思或峰有限公司2,或者与有限公司总睡眠时间的百分比2> 50托;和(3)兴奋指数,定义为每小时微觉醒了脑电图的数量。虽然小组委员会并不支持这些变量的变化作为主要结果措施,我们建议所有这些变量,可能还有其他措施如神经认知、成像、patient-reported,或生活质量的措施,被记录为次要结果提供额外的数据的有效性干预。
建议对肺功能结果。
对病人的肺功能的主要终点是兴趣,调查人员应该选择高频指示或肺量测定法作为主要衡量基于生理发现。一般来说,功能组肺研究支持使用高频指示extrathoracic /上呼吸道病变和肺肺量测定法研究胸内的/外围气道病变。高频指示已被用来作为主要或次要端点在腺样体切除术研究运动性支气管收缩,在多方面的干预减少哮喘发作的前瞻性试验或严重程度,并在一项研究中评估肺囊性纤维化恶化反应。31日,- - - - - -,33以下措施视为潜在的端点为脉冲高频指示:R5,R10,R20.,X5,X10,X20.在共振频率和电阻的变化(表1)。推荐的阻力在10赫兹(R10)作为主要结果示波测量法测量。肺阻力测量(R)在肺首选电抗测量(X)因为气道pn更有可能影响比弹性阻力特性和inertive航空公司的性质。此外,R10被选中的抵抗措施自R10是一个更好的衡量中央航空公司与R5,已被应用到更多的试验测量结果相比,R20.。
肺量测定法,在0.75秒用力呼气量(FEV0.75在学龄前儿童)(),在1秒用力呼气量(FEV1)(其他所有人),FVC、最大呼气流量(PEF)被认为是潜在的端点(表1)。FEV1已被用来作为主要终点或二次端点在许多临床试验哮喘34和囊性纤维化。35该组织建议FEV0.75学龄前儿童和FEV1对于所有其他主要结果为肺量测定法测量。FEV0.75和FEV1是首选的,因为这些措施反映气道阻塞,低变异性重复测试,广泛接受作为研究的主要结果与呼吸道疾病的孩子。
可行性。
脉冲示波测量法可在许多大型医疗中心,但不是标准的医疗中心。孩子应该指示测试期间的正常呼吸,避免交叉双腿这个职位可以合同腹壁和呼气末休息导致减少肺卷。此外,脸颊必须坚定支持的手来弥补脸颊合规。一般来说,执行的测试是一个30秒的间隔,平均3 - 5测量获得进行分析。肺量测定法被广泛用于临床试验。研究应该由受过训练的人员参加为了监控技术充分性和病人的依从性。肺量测定法和脉冲高频指示、设备质量控制和校准准确、有效的检测至关重要。应该执行的详细参数和技术规范中所描述的标准化的肺量测定法由美国胸科学会出版。36额外的指导方针,小孩子也可以。37
病人的特点。
脉冲示波测量法通常用于儿童,因为它只需要病人的被动合作(与肺量测定法,这就需要积极参与病人的)。成人和儿童的标准化规范值降至2岁已经出版。37,38肺量测定法是高度依赖于病人的合作和努力,只能用于儿童能够可靠地遵循指令。在一般情况下,肺量测定法可以在孩子6岁或以上;然而,合作学龄前儿童能够产生可接受的结果。36,37FEV规范值0.75和FEV1可用于个人3 - 90岁。39,- - - - - -,41
反应的标准。
响应R标准10定义在参考基线R10在研究起始。功能改善的定义是降低R≥20%10增加、功能下降被定义为≥20%10,稳定函数被定义为所有其他反应。根据数据显示20%的阈值选择电阻≤10%的平均变异系数之间的测试。37
FEV反应标准0.75/ FEV1定义在参考基线FEV吗0.75/ FEV1在研究起始。功能改进提高FEV定义为≥12%0.75(学龄前儿童)或在FEV1(其他所有人)。FEV下降功能下降被定义为≥12%0.75(学龄前儿童)或在FEV1(其他所有人)。稳定的函数被定义为所有其他反应。工作组采取这些阈值的基础上推荐的美国胸科学会/欧洲呼吸学会工作组。42
特别指出R10FEV。
在临床实践中,R10是一个无界的变量。临床试验,建议患者排除R10年龄≤120%的预测来允许足够的改善临床试验满足响应标准。没有推荐为最大R10审判参与价值缺乏关于这个主题发表的数据。同样,FEV在临床实践是一个无限的变量的范围可以从< 10% > 100%的预测在年龄、性别、和高度。临床试验,该组织建议包括FEV患者0.75或1≥40%,≤80%的预测年龄,性别,和身高来允许足够的改进或临床试验满足响应标准下降。
二级为肺功能结果。
肺功能的替代措施可从示波测量法和肺量测定法。对于高频指示,这些措施可能包括改变在电阻测量5到20赫兹(R5,R20.),改变电抗测量共振频率(频率的电抗= 0),和电抗变化在5、10和20 Hz。肺量测定法,这些措施可能包括改变FVC、PEF、用力呼气流量。委员会建议,所有这些变量,可能还有其他措施如成像,patient-reported,或生活质量的措施,被记录为次要结果提供额外的数据下的干预研究的有效性。
额外的建议。
双基线评估。
集团不建议使用双基线研究所有临床试验,由于所需的大量资源和时间获得这些评价,以及由此产生的病人的负担。然而,考虑到未知的结果测量的可变性患者气道PN和向均数回归的可能性,该组织建议,这些措施的基线变化确定选择组患者中提炼提议的反应条件。
重新评估的频率。
没有以证据为基础的指导方针,以帮助确定最优间隔评估。小组建议重新评估初级端点(黄鳍金枪鱼,R10,或者FEV0.75/ FEV1)每3 - 6个月期间长期治疗,尽管该集团认识到,重新评价的时机可能受到每个特定研究的设计和代理被测试。一般来说,评价主要端点应该执行在同一区间的成像研究,以促进相关功能变化与成像pn症状的变化。
确认测量。
确认功能反应在非随机试验是可取的反应是主要的端点和PN试验中,重点是降低长期发病率而不是延长生存。此外,确认反应会增加信心,测量的响应是干预的结果而不是由于基线的变化。确认反应可能不是必要的随机试验或试验时间进展是主要终点的地方。
反应时间和稳定的疾病。
功能性反应的持续时间的计算日期的主要终点的第一个符合标准功能响应与基线相比,直到第一次约会,主要终点不再符合标准功能响应(表2)。稳定函数计算从治疗开始到主要终点的时间符合标准功能下降。为了声明稳定函数在任何研究,测试必须文档建立的稳定时间的最小函数研究协议(一般6个月)。无后续评估患者基线评估应考虑nonevaluable。重要的是,响应时间的估计和时间间隔的影响评估进展。出于这个原因,协议应该指定评估之间的时间间隔。
比例不受功能下降。
NF1患者日益增长的PN涉及气道阻塞性睡眠呼吸暂停综合症或肺功能恶化的风险。在本试验设计,自由从功能下降在指定的时间点会是一个可以接受的端点提供毒品活动的证据。因为自由下降容易偏见在不受控制的第二阶段试验中,这个变量是最好的随机试验评估。
报告最好的回应。
第二阶段研究响应评估应该包括所有病人的试验,包括nonevaluable病人和治疗那些偏离研究协议。反应,应归于功能改进、稳定功能,功能下降,或nonevaluable(举例来说,由于死亡、毒性或缺乏评估)。第三阶段研究功能性反应可能是一个主要或次要端点。功能性反应是主要的端点时,研究必须包括只有患者功能改进的能力和所有登记病人必须进行分析。功能的响应是一个次要端点时,这项研究可能包括病人无论睡眠或肺功能。在这个设计中,功能反应也可能使用一个预定义的亚组分析报告(只有病人能够响应分母)。研究方案应包括的计划报告的反应,包括任何子群分析。
讨论
这些建议的目的是向调查人员提供一个共享群功能端点气道PN NF1患者的临床试验。希望这些端点的使用将提高能力来识别活跃代理和便于比较研究不同代理。推荐结果没有预期用于NF1 PN试验到目前为止,和缰绳国际合作预计将重新审视这些建议从气道PN发表的试验数据。
作者的贡献
中一段马卡斯:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。美国戴维斯:概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。·罗伯逊:概念化的研究中,修改手稿。美国Akshintala:解释数据,修改手稿。j·艾伦:解释的数据,修改手稿。Fisher M.J.:设计和研究的概念,解释数据,修改手稿。J.O.布莱克利正在:概念化的研究,解读数据,修改手稿。公元前Widemann:概念化的研究,解读数据,修改手稿。右眼蕨:概念化的研究中,起草和修改手稿。共和国普罗金:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,起草和修改手稿。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
美国普罗金:研究儿童肿瘤基金会的支持下,国家卫生研究院,国防部神经纤维瘤的临床试验财团。美国戴维斯:由国家卫生研究院的研究支持,囊性纤维化基金会;在顾问委员会任职顶点通过ABCOMM制药和作为一个演讲者,Inc .(由教育拨款支持基列)。k·罗伯逊:接收研究诺华的支持,国家卫生研究院,国防部和白血病淋巴瘤协会转化研究项目;和服务于医疗咨询委员会一般BioTechnology-Cook生物医学。美国Akshintala:通过NCI CCR校内研究项目研究的支持。j·艾伦:编辑器,美国胸科学会上;问题的作家,美国儿科委员会。m·费舍尔:研究儿童肿瘤基金会的支持下,国防部神经纤维瘤临床试验财团,脱粒机的研究基金,和Dana基金会;酬金在穆尔/阿尔弗雷德儿童医院和彩虹的婴儿和儿童医院;报销出席/说/主持会议在会议上从儿童肿瘤基金会和美国奥地利基金会。j·布莱克利正在:Abbvie顾问;研究支持通过NCI-CTEP,儿童肿瘤基金会,葛兰素史克。b . Widemann:通过NCI CCR校内研究项目研究的支持。r .蕨:接收来自儿童肿瘤基金会基金,欧洲神经纤维瘤协会,施普林格出版集团。从飞利浦Respironics c·马卡斯:研究支持。 Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢李艾伯特博士提供数据用于写作的手稿和以下合作者参与缰绳功能结果工作组:伊丽莎白·Schorry d·布拉德利湿润,大卫·史蒂文森Dusica Babovic-Vuksanovic, d . Gareth Evans詹姆斯Tonsgard,特伦特无角的。
脚注
在列出缰绳国际合作成员首页®网站首页Neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年11月19日。
- 接受的最终形式2016年5月6日。
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