文摘
1型神经纤维瘤病(NF1)与神经认知赤字影响日常运作的儿童,青少年,成年人与这种疾病。然而,几乎没有协议有关措施作为认知端点在临床试验中。本文描述了神经认知响应评估委员会的工作在神经纤维瘤和Schwannomatosis(控制)的国际合作。该委员会的目标是识别标准和具体的认知评估工具用于NF临床试验。委员会首次发现认知领域相关NF1作为第一重点领域和优先关注之前,目前的趋势在NF1认知的临床试验。综述了绩效指标和行为评价问卷的关注由集团通过建立标准来评估病人特点、心理属性,和可行性。评价最高的测试进行了对比。韦氏量表的数字广度分析给出了最高评级的性能措施由于其良好的心理测验学,可行性、效用在年龄范围广,广泛使用在先前的研究。康纳斯尺度达到的最高评级行为问卷出于类似的原因。以后的文章将集中在其他认知域,实现协议的最终目标认知端点,可以使用在NF临床试验。
术语表
- ADHD-RS=
- 多动症评定量表;
- caar=
- 康纳斯成人ADHD评定量表;
- 我看=
- 临床结果评估;
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- 数字广度;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- FSIQ=
- 全面的智商;
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- 测量和治疗研究改善精神分裂症的认知;
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- 神经纤维瘤病1型;
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- 观察报道结果;
- 性能=
- 性能结果;
- 缰绳=
- 反应评估神经纤维瘤和Schwannomatosis;
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- 日常关注的测试;
- TEA-Ch=
- 日常注意儿童的测试
神经认知后遗症在1型神经纤维瘤病(NF1)已经证据确凿的,导致重大的发病率和功能障碍的儿童,青少年和成年人的疾病。1,- - - - - -,7研究记录了NF1表型模式的认知功能障碍,以及功能影响这些赤字对个人在自然环境中,如学校和工作。8,- - - - - -,11
尽管认知障碍患病率和重大的发病率高,很少有干预试验目标认知功能障碍为主要终点。是至关重要的制定标准,以评估治疗认知障碍的治疗,和努力的接受认知作为治疗目标。行为干预来预防或纠正认知赤字将受益于共识认知端点。记住这些目标,响应评价神经纤维瘤和Schwannomatosis(缰绳)神经认知识别标准化委员会成立,临床试验的具体认知端点。
而人类临床试验针对NF1的认知相对缓慢出现,认知功能障碍的小鼠模型已经持续自席尔瓦原创作品等。12动物模型提供了指导发展的临床试验,为翻译提供通路水平假设人体试验。13然而,翻译从鼠标行为一直在挑战人类认知模型由于人类认知的范围和复杂性和缺乏共识关于如何最好地为临床试验测量认知端点。
测量方法的多样性的认知结果说明当回顾认知已完成或正在进行的临床试验。截至2016年,已经有9个临床试验针对NF1的认知结果,每个使用不同的认知能力的测试,尽管针对相同的主结构的关注,工作记忆、视觉记忆、智力和情绪/行为功能(表1)。缺少评价和分析的一致性和标准大大阻碍我们充分评估治疗效果的能力,结合小样本收益率更高的功率检测的影响,限制了研究结果的普遍性。
其他疾病群体发展的共识和标准评估认知结果来支持新疗法的发展。14,15也许最成功的工作在这个领域已经工作的测量和治疗研究改善精神分裂症的认知(矩阵)的合作。15,- - - - - -,17矩阵组织提出,缺乏批准治疗精神分裂症认知功能障碍是直接关系到临床试验使用不同的评估方法。这个问题极大地限制了能力充分评估药物治疗认知障碍的有效性,尤其是对政府组织负责监管。15矩阵组织确定具体标准为端点确定适当的评估工具的关键在精神分裂症的临床试验,包括(1)两次试验法的可靠性好,(2)高实用程序重复评估,(3)与功能结果,(4)敏感药物代理,(5)实用性。15Co-primary端点评估认知功能的影响也强调在日常生活技能。这些措施补充认知能力的主要结果,并提供治疗效用的重要证据。
的其他特定疾病群体,本文是第一的为认知结果提供建议NF1的临床试验。这将支持促进认知干预的目标NF1和鼓励新化合物的开发和行为疗法针对这些障碍。
问题和挑战
有挑战与高效和有效地开发一个标准认知测试电池在临床试验中使用。首先,有许多认知领域,可能适合临床试验端点和许多这些域的子域内的技能,每一个都有可能是一个特定的治疗目标(表2)。例如,全面智商(FSIQ)是由多个不同的功能区域,包括语言和非语言推理、工作记忆、注意和处理速度。鉴于智力的多因子的性质,全球FSIQ等措施可能会缺乏敏感性主要是理想的端点,特别是当有差异的各种功能评估,在NF1很常见。
第二,有许多测试来评估每一个认知域。每个测试不同的特定人群的信度和效度,以及在临床试验中使用的可行性,包括使用较短的两次试验法的时间。发展的因素是认知研究的另一个重大挑战。一些认知测试或症状清单旨在跨越广泛的年龄范围,与大多数意味着特定使用的学龄前儿童,学龄儿童/青少年或成人。这将是重要的儿童纳入临床试验;然而,学前教育措施可供其他年龄段稀疏相比,,需要仔细考虑。最后,几乎没有文献对NF1认知老化的影响,这样还不清楚哪些措施最有效地描述认知功能在年长的成年。基于这些考虑,我们优先关注的领域,NF1的一个非常普遍的问题,已经在最近或持续的临床和临床前试验评估。此外,目前的工作重点是学龄儿童通过成人(≥6年)。我们将幼儿年龄段进行审查并提出建议,以及提供方法学和统计学方法纵向设计跨年龄组(例如,幼儿园入学年龄,和学校年龄到成年),在未来的出版物。
方法
缰绳神经认知委员会的目标。
这个工作小组的目标是(1)批判性和科学审查标准认知评估工具用于NF1临床试验,(2)为核心神经认知测试银行提供建议措施在认知领域中利用NF1增强一致性试验和临床试验站点,和(3)函数作为研究人员的资源认知发展的协议。通过提供指导,我们希望支持的开发和评价的新疗法的治疗认知障碍与NF1儿童和成人。
食品和药物管理局(FDA)临床结果评估(COA)。
选择临床有用的认知端点,我们一直遵循关于推广的建议。18这些弱点必须适当地定义和评估可靠感兴趣的一个特定的条件在一个特定环境中使用,基于现有证据。资格作为辅酶a表明一个工具可以依靠测量一个截然不同的概念,有一个特定的解释和在药物开发中的应用。FDA认为2地区特定的相关性:性能结果(性能),并观察报道结果(ObsRO)评估。性能分为2类:(1)paper-pencil测试和(2)计算机任务/电池。ObsRO包括行为评定问卷完成的监护人(父母,监护人)和教师,评估孩子的行为/情感功能或认知功能包括注意力、冲动性,执行功能,和自适应功能,在日常的环境中。在每个被评估的认知领域,我们提供的建议对性能和观测措施,这可以作为co-primary结果工具NF1的临床试验来评估影响日常功能,已被美国食品药品管理局推荐的。19
当前的临床试验。
我们完成了一个文学寻找过去和目前的临床试验药物认知NF1为了总结文献和文档的多样性评估工具用于相同或非常相似的主要结果结构。包括我们执行几个搜索PubMed.gov和ClinicalTrials.gov。使用搜索词“神经纤维瘤病1型认知临床试验”和“神经纤维瘤病1型哌醋甲酯”确定8当前或完成/发表的试验。我们都意识到九分之一药理学试验发表,但在打印之前,这是包括在内。
识别的认知领域和工具进行审查。
因为大量的认知领域和相关的评估工具,它将禁止完成一份详尽的审查所有发布测试。为了增加实现目标的可行性的工作小组,一个两步过程实现的。第一阶段涉及识别所有认知领域相关NF1和优先领域,最高的重要性与已知或可能的目标认知相关的临床试验,在不久的将来。第二阶段包括测量经验NF1认知研究者和临床医生,他们要求列出每个认知域内的评估工具,他们使用最稳定和认为是可靠的和敏感的工具NF1人口。列表中潜在的评估工具进行了综述和讨论了建立一个最终的仪器来审查为了建立一组核心的测试仪器。这个手稿提供了建议paper-pencil测试(性能)和行为问卷(ObsRO) NF1的关注。因为电脑测试电池评估一系列的认知领域,建议计算机测试电池,包括测试的关注将包括在以后的一篇文章。
结果
我们回顾了基于绩效的措施和5观察措施可供学龄儿童的注意力通过成人(6岁及以上;表4)。5的性能措施考虑2任务,空间跨度从韦氏量表和空间跨度从斯坦福-比奈,不仍在考虑给他们的有限使用前NF1临床研究在特异性和局限性。21,22
三个措施充分评价仍在考虑:数字广度(DS)韦氏量表(韦氏儿童智力量表和韦氏成人智力量表),日常关注的测试(茶),儿童和茶(TEA-Ch)。23,- - - - - -,26TEA-Ch和DS都被用在先前发表的临床试验NF1和展示足够的心理属性。随着TEA-Ch包括9个子测试,我们评估这个措施在几个方面:作为一个完整的电池包括所有9单项成绩,作为筛查工具的4子(天空搜索,得分!、生物计算和天空搜索双重任务),以及个人单项成绩。我们回顾了茶作为一个完整的电池以及个人单项成绩,尤其是当他们与TEA-Ch与连续性。这些措施主要评价因素之间进行比较。
虽然TEA-Ch(茶,成人版本的测试)是一个可行的和敏感的评估的注意,它缺乏规范个人16和17岁的数据。在先前的研究中,这种差距导致任意截断的入选标准与年龄有关。27此外,缺乏平行TEA-Ch和茶之间的单项成绩,极大地限制了使用这些工具,在年龄范围在临床试验中。由于这些原因,该委员会不可能推荐的工具在NF1临床试验主要结果的措施。
DS可以作为综合绩效得分,或分为向前,向后,测序组件。委员会最终选择了DS的推荐性能测量关注其效用广泛的年龄(通过成人6年),良好的可行性(轻松管理网站,韦氏仪器),以及良好的心理属性,尤其是两次试验法的可靠性。因为DS落后和测序执行功能包括工作记忆的利用方面,委员会建议的具体使用DS向前测量的关注。当使用任何绩效测试preintervention postintervention设计,实践效果必须考虑的风险。以前的干预试验使用DS发现有限的实践效果在短6周两次试验法的时间跨度,这表明DS甚至可以在很短的间隔。28,29日然而,实践效果应该是通过研究管理方法(例如,包含一个对照组)或统计方法,使用可靠的变化等指标,考虑到心理问题,实践效果,和其他来源的方差来确保变化对测试证明是有意义的。30.此外,DS,像许多测试,截断范围的成绩,可能会限制个人的能力检测变化不受损的基线。研究人员将需要考虑这些因素在使用这一指标作为临床试验端点。
综述了五个观察注意尺度(表5)。2措施评级最高的是康纳斯尺度和ADHD评定量表(ADHD-RS)。31日康纳斯量表包括2版本:康纳斯的父母评级Scale-3(6到18岁)和康纳斯成人ADHD评定量表(caar;18岁以上)。32,33同样,ADHD-RS有儿童和成人评级形式。范德比尔特ADHD评定量表,也是可以考虑的,但是相关的限制严重截断年龄范围,通常用于研究有限,区域规范数据有限,缺乏年龄的标准分数将仪器从进一步考虑。
在康纳斯尺度和ADHD-RS相比,都收到类似的评级。然而,委员会认为,优越的心理信息的广泛使用之前版本的康纳斯量表在临床试验中显著的优势,因此,康纳斯尺度选择的建议。此外,康纳斯尺度选择多个线人为孩子和成人尺度,增加他们的可靠性在多个设置。对学龄儿童来说,选项包括一个家长,老师,和自我报告问卷。对于成年人来说,选项包括一个自我报告和一个观察者报告。此外,康纳斯尺度有着广泛的心理数据并提供分量表以外的注意力的兴趣和重要性NF的症状,包括学习问题、执行功能和同伴关系(表4)。然而,谨慎是必要的在使用执行功能子量表作为一个主要的结果变量,因为它只有显著相关的计划/组织规模执行功能的行为评定量表。33
讨论和未来的发展方向
建立严格的审查建议的核心认知测试用于测试银行NF临床试验是至关重要的考虑到这些赤字导致发病率与NF1和个人增加重点从科学界对靶向治疗的发展来改善这些缺陷。到目前为止,还没有系统回顾可用的心理属性的认知评估工具在NF1专门用于临床试验。当我们努力发展新的治疗方法针对认知在这个人口,当务之急是我们优先考虑这一步。为此,缰绳神经认知委员会系统,详细的认知评估可用的测试方法能够使性能,建议observer-based仪器在临床试验中针对认知缺陷。我们采取了FDA的指导方法,鉴定和监管批准NF1的认知增强剂。在本文中,我们专注于paper-pencil工具评估的注意,和广泛的评论让我们推荐的DS韦氏量表作为绩效结果措施,和康纳斯量表(康纳斯3儿童;caar成人)作为observer-rated测量结果。被建议建立一组核心的测试用于临床试验,但并不意味着排除个别研究者的能力包括其他测试相关的具体研究假设电池措施对于任何给定的试验结果。后续文章将提供建议电脑电池(包括测试的关注)和测试在其他关键领域,包括执行功能、记忆、学术技能等等。
没有单一的仪器将捕获的所有方面一个复杂域或功能理想的试验设计。然而,DS和康纳斯天平代表ObsRO和性能工具,回顾了迄今为止最好的心理属性的组合,病人的特点,目前NF1临床试验的可行性。在临床试验中采用这些措施的认知结果NF1将支持小说在NF1疗法对认知功能障碍的发展和改善影响通过使用一致的、可靠的和敏感的认知结果的措施。
作者的贡献
卡琳·沃尔什:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,起草和修改手稿。詹妮弗Janusz:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,起草和修改手稿。帕梅拉Wolters:学习概念,收集和解释数据,起草和修改手稿。Staci马丁:研究概念,收集和解释数据,起草和修改手稿。Bonita Klein-Tasman:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。玛丽安妮Toledo-Tamula:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,起草和修改手稿。希瑟·汤普森:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。乔纳森·佩恩:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。克里斯蒂娜哈代:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。彼得德空白:设计和概念化的研究中,收集和解释数据,修改手稿。 Claire Semerjian: design and conceptualization of the study, collection and interpretation of the data. Laura Schaffer Gray: design and conceptualization of the study, collection and interpretation of the data. Sondra Solomon: design and conceptualization of the study, collection and interpretation of the data, revising the manuscript. Nicole Ullrich: design and conceptualization of the study, collection and interpretation of the data, revising the manuscript.
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
k·沃尔什收到孩子们的研究支持肿瘤基金会和吉尔伯特神经纤维瘤。j . Janusz报告没有披露相关的手稿。p . Wolters收到了来自儿童脑肿瘤的资金基础和神经纤维瘤治疗加速程序并在Bristol-Meyers-Squibb持有股票。美国马丁收到资金从儿童肿瘤的基础。b . Klein-Tasman NF中西部和东北部NF获得资金。m . Toledo-Tamula收到了来自联邦基金的资金来自国家癌症研究所,国家卫生研究所,号合同下。HHSN261200800001E。该出版物的内容并不一定反映的观点或政策卫生和人类服务部的部门,也没有提及贸易名称、商业产品,或组织意味着美国政府支持的。h·汤普森收到通过加拿大卫生研究院研究的博士研究的资助奖励计划和安大略Barbershoppers演讲的协调基金。她也收到了来自不列颠哥伦比亚省神经纤维瘤基金会的资金(BCNF)前往BCNF的年度会议。 J. Payne received research support from the Children's Tumor Foundation, the Department of Defense, and the Murdoch Children's Research Institute. K. Hardy received research support from the Children's Tumor Foundation and the Gilbert Neurofibromatosis Institute. P. de Blank received support from the Neurofibromatosis Therapeutic Acceleration Program. C. Semerjian and L. Schaffer Gray report no disclosures relevant to the manuscript. S. Solomon is deceased; she reported no disclosures prior to her death. N. Ullrich received research support from the Department of Defense, NIH/National Cancer Institute, Neurofibromatosis Inc., and the Children's Tumor Foundation. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
↵__已经死去的。
在列出缰绳国际合作成员首页®网站首页Neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年11月18日。
- 接受的最终形式2016年4月6日。
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