文摘
在过去的20年里,已经有显著的多发性硬化症(MS)治疗的进步,与监管机构批准了13治疗成人的欧洲药品局(EMA)和食品和药物管理局。然而,只有有限的批准interferon-β和醋酸glatiramer使用EMA在孩子12岁及以上。可用性疾病修饰治疗儿童和青少年和女士是由区域变量,并在世界的一些地区极其有限。多达30%的儿童体验突破疾病需要治疗除了传统的一线药物。最近在美国和欧洲已经立法规定所有新疗法的临床研究适用于儿童。一些儿童临床试验正在进行中,将提供重要的信息关于新药的有效性和安全性。这个疾病知识,突破现状作一综述,升级,与女士和归纳儿童治疗方法,特别是有关疾病和残疾的结果在这组病人。此外,正在进行的临床试验和方法和挑战在儿科人口进行临床试验。
术语表
- 急性中耳炎=
- 成人多发性硬化症;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- CI=
- 置信区间;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 教育津贴=
- 欧洲药品局;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- 遗传算法=
- glatiramer醋酸;
- 干扰素=
- 干扰素;
- IPMSSG=
- 国际儿科女士学习小组;
- JCV=
- JC病毒;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- NEDA=
- 没有明显的疾病活动;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- 皮普=
- 儿童调查计划;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病;
- 酸盐=
- pediatric-onset多发性硬化症;
- 策=
- 儿科研究股票行为
在过去的20年里,已经有显著的多发性硬化症(MS)治疗的进步,与监管机构批准了13治疗成人的欧洲药品局(EMA)和食品和药物管理局(FDA)。1批准有限干扰素(IFN) -β和glatiramer醋酸(GA)使用EMA≥12岁的儿童。安全数据IFN-β-1a SC TIW (Rebif) > 2岁的儿童包括在欧洲标签。可用性疾病修饰治疗儿童和青少年和女士是由区域变量,并在世界的一些地区极其有限。一些儿童临床试验正在进行中,将重要的信息关于新药的有效性和安全性表1)。这个疾病知识,突破现状作一综述,升级,与女士和归纳儿童治疗方法,特别是有关疾病和残疾的结果在这组病人。
目前介入小儿多发性硬化症(MS)的临床试验(上市clinicaltrials.gov搜索词儿科女士,2015年6月)
概念上的方法治疗儿童和女士
没有明显的疾病活动(NEDA)。
在MS治疗的最终目标是防止复发和停止残疾权责发生制。零疾病活动的概念被称为NEDA,衡量缺乏临床和MRI的疾病,2,3和正日益被视为治疗的总体目标。然而,低亚临床疾病活动的影响(例如,罕见的新病变MRI)女士长期结果还不清楚。尽管MS治疗的进步,没有人NEDA治疗效果100%,女士和NEDA达到大约50%的成年患者随访2年女士在任何治疗试验。4纵向数据表明,只有7%的成人患者保持NEDA女士在7年的随访。4NEDA尚未系统地评估与女士的孩子,特别是正式的临床试验在这个人口才刚刚开始,有有限的纵向数据集可以回答这个问题。虽然难以实现人口或群体水平,NEDA的最终目标是个体治疗儿科女士然而,鉴于目前在儿科女士治疗选择和可用的数据,这可能是一个挑战,实现在所有患者。
个性化的治疗。
识别高和低风险患者的疾病活动和残疾权责发生制分为个性化或个性化医学的整体概念,也应该考虑在儿科女士,尤其是随着越来越多的疗法。验证结果预测在成人和儿童不存在是有限的。
感应vs升级治疗。
另一个相关概念在考虑治疗方法治疗小儿女士是逐步升级和起始与强大的代理,,如果降级,可以称为诱导治疗。目前有足够的证据在成人和儿科女士偏爱的一种方法,并考虑整个疾病过程,安全,和各种药物的疗效目前指导治疗决策。一线和二线治疗的术语消失在学术文献和被取代的概念升级/感应和个性化的治疗;然而,条款一/二线治疗仍常常被纳税人和监管机构。
儿科的短期和长期后果
总结了“小儿多发性硬化症:临床特征和结果”(p。S74),小儿女士似乎总比成人女士炎性疾病,更频繁的复发5,6和MRI病灶权责发生制。7矛盾的是,长期残疾权责发生制以扩大残疾状态规模是慢pediatric-onset女士(盐)比成人女士(急性中耳炎);然而,患者酸盐会更年轻比急性中耳炎患者禁用。830%至50%的女士的孩子经历重要的认知问题(参见“小儿多发性硬化症:认知和情绪,”p。S82与酸盐),成年人可能会有更多的困难比急性中耳炎患者处理速度。9鉴于儿童经验在大脑整体女士在一个关键时刻,认知、社会和教育发展,结果应该考虑女士适合儿童。因此,在评估治疗效果与女士的孩子,这些因素,尤其是认知,应该考虑。
治疗反应初始治疗不足
当前知识与干扰素治疗和GA的孩子,是最常用的疗法在儿科,在过去的10年中,总结了“小儿多发性硬化症:传统的一线治疗和一般管理”(p。S97)。干扰素和GA降低成人患者的复发率约30%。在没有安慰剂对照双盲治疗研究中,几个回顾或非盲孩子用干扰素治疗或研究GA展示了相似或更大的减少复发率。然而,正如在成人患者MS,许多孩子体验突破疾病。
治疗反应不足的定义各不相同,必须考虑年龄(在儿科复发率高于成人患者MS),疾病复发率下降随着时间的推移,持续时间和疾病治疗开始前的活动。国际儿科女士最近的一项研究集团(IPMSSG)共识声明提出以下小儿女士治疗反应不足的定义:如果病人已完全兼容的治疗至少6个月和演示(1)没有减少复发率或新的T2或充当病变(比预处理);或(2)2个或更多证实复发(临床或MRI) 12个月内。10这个定义可能是保守与复发相关的活动,和另一个审查建议每年的前2年复发率> 0.6疾病或2 - 5 > 0.35年,第一年新病灶或≥3 > 2病变年2和3,表明治疗反应不足。11
这些定义已正式应用于儿科军团女士和儿童的比例不足因此治疗反应是未知的。回顾性分析258治疗儿科患者女士透露,28%的人认为他们的卫生保健专业人员在第一次治疗难治性疾病(主要是干扰素和GA),因此转向第二次治疗后平均1.3年。药物包括横向变化干扰素和GA疗法之间的切换,以及使用natalizumab daclizumab和环磷酰胺等。
当前的知识在儿科女士二线治疗
目前所有的免疫调节和免疫抑制疗法用于成人患者高度活跃的复发缓和女士已经完成随机对照试验在儿科人口。然而,越来越多的二线代理使用的报告发表在儿童和青少年和女士证实了在这个年龄段需要额外的治疗。
Natalizumab。
Natalizumab,人源化单克隆抗体针对α4α4β1整合素亚单位,于2004年首次引入。关键随机对照的三期临床试验,它演示了一个减少68%的年率化复发率(ARR) (p< 0.001),减少了42%的12周的持续发展残疾(p< 0.001),并减少83%的新T2病灶MRI相比安慰剂(p< 0.001)。16然而,3个月后首次批准,natalizumab暂时退出市场,3例发生后的渐进多焦点的脑白质病(PML)。17,- - - - - -,19Natalizumab第二次重新进入美国市场,欧盟在2006年,全球风险管理计划的规定,规定在美国(触摸:TYSABRI外联:统一健康)承诺,自愿在世界其他地区(TYGRIS: TYSABRI全球观测项目安全)。三个风险因素PML与natalizumab使用已确定:(1)积极serostatus anti-JC病毒(JCV)抗体;(2)之前使用免疫抑制剂;(3)natalizumab治疗的持续时间。20.总体发病率PML, 6月3日,2015年,在natalizumab-treated患者为3.96情况下/ 1000名患者(95%可信区间[CI] 3.64 - -4.30每1000名患者),风险最高的JCV-positive病人收到之前的免疫抑制和治疗持续时间> 24个月(11.2/1000;95%可信区间8.6 - -14.3)。21最近出版的长期研究(安全TYSABRI Redosing和治疗,TYSABRI观测程序)确认没有额外的严重不良事件,除了PML。22,23
Natalizumab用于小儿女士在几个回顾性系列报道。24,- - - - - -,28在一个意大利的报告55例,natalizumab开始的平均年龄为14.4±2.6年之后意味着疾病持续时间为25.5±19.2个月。24ARR减少从2.4±1.6年natalizumab治疗前0.1±0.2的治疗时期(p= 0.001)。中间扩大残疾状态量表(eds)从2.5下降(范围1 - 6.5)在治疗开始至1.5(范围0 - 5)。百分之六十的患者无临床和MRI活动后30个月的治疗。德国/奥地利队列包括20儿科患者26对待natalizumab ARR的减少导致深刻的(3.7 vs 0.4;p< 0.004)和eds得分中值(2对1;p< 0.024)。anti-JCV抗体的频率为39%24和38%,26较低的报道相比,患病率在57%的成年人。副作用是轻度至中度系列和由感染和过敏。中和抗体被发现在2的16个病人。17在这两种情况下,natalizumab被撤回由于严重的复发或过敏反应。有趣的是,德国的一项研究发现,50%的小儿患者整体女士是JCV抗体阳性,这是大大高于在其他的研究报道。25
中止natalizumab常与返回的临床和MRI的活动。6 8儿科病人停止natalizumab,≥1复发发生在接下来的6个月。26
米托蒽醌。
米托蒽醌批准成人患者复发缓和和二次快速发展的进步女士根据mim项目试验。29日然而,米托蒽醌与风险增加有关的心肌病在12%的患者中,30.therapy-related急性白血病(高达2.8%31日)、肝毒性和闭经,因此很少使用。一份报告在4米托蒽醌使用的文件儿科患者3.8女士-18年的随访。32实验室异常包括贫血、白血球减少症和海拔的肝酶停止治疗后恢复正常水平。一个病人发达瞬态无症状的左心室功能障碍治疗期间。白血病没有在这种情况下报道系列;然而,心肌病和白血病可能发生多年后停止治疗。30.
环磷酰胺。
环磷酰胺一直主要用作第二或三线代理非常活跃的女士虽然还未达到正式批准,环磷酰胺可有效地降低临床和MRI的活动。环磷酰胺治疗与重大安全问题,其中包括增加患膀胱癌的风险以及继发性白血病和不孕的风险。回顾17多中心研究报告治疗小儿复发患者严重的复发或持续的活动,尽管传统的疗法。33环磷酰胺治疗,发病前的14个病人平均每年3.8复发,下降到1.1在环磷酰胺治疗的第一年。七个病人仍无复发。eds保持稳定或下降10 12例。停止治疗后,50%的患者随访1年多经验丰富的复发,需要进一步的二线治疗。15/17患者短期副作用包括恶心和呕吐,脱发在10/17的患者中,5例月经不规则,以及贫血和血小板减少。淋巴细胞减少是实现所有儿童,根据治疗的目标。长期的副作用包括膀胱癌的发展一个病人,在3个女孩闭经,不孕患者。继发性白血病不是报道在这些情况下。
利妥昔单抗。
美罗华是一个已被证明的anti-CD20嵌合单克隆抗体抑制临床和MRI活动和视neuromyelitis女士(动)。回顾性研究文档美罗华使用144年儿童和青少年儿童中枢神经系统自身免疫和炎症性疾病:门冬氨酸受体脑炎(n = 39),斜视眼阵挛肌阵挛性共济失调综合征(n = 32),动(n = 20),女士(n = 4),神经系统性红斑狼疮(18),和其他神经炎症疾病(n = 35)。34一个明确的、可能或可能的好处是在125年报道的144例(87%)患者。美罗华改善神经结果以7.6%的瞬态传染性不良事件的风险。一个单独的回顾性研究报道利妥昔单抗治疗11儿科患者,包括8个病人动和3 MS患者。35两个三个孩子的女士仍无复发病人在随访1继续经历复发。治疗耐受良好,没有发生严重的感染。另一份报告14瑞典儿科医学患者(平均年龄16.5岁)发现利妥昔单抗治疗是安全的,同时。没有一个新患者中治疗后复发时间23.6个月。36ocrelizumab相关代理,全人源化单克隆抗体CD20,完成三期试验在成人复发缓和女士于2015年。
概念在新兴的临床试验在儿科女士小说特工
所有的儿科医学迄今发表的治疗研究是观察性研究。但是,联邦要求美国国会在2003年推出,并于2007年修订和类似的规定从2008年欧盟需要执行儿科研究新疗法。在美国,儿科研究权益法案》(PREA)于2003年通过要求儿科评估对于某些应用程序,除非放弃或推迟。策在2007年修订适用于任何新的活性成分,迹象,剂型,养生,或路线。豁免授予如果药物不会大幅用于孩子,如果无效的或不安全的儿童,或如果配方不能。立法上的一个伴随称为最好的儿童药品法案于2002年通过并于2007年修订,并允许自愿提交一份书面请求是否需要研究在儿科人口,允许赞助商6个月额外的市场独占权。同样,EMA和儿科委员会PDCO,建议儿童调查计划(pip)。截至2008年7月,注册一个新药的条件是一个商定的皮普。类似于请求书,遵守PIP是由6个月的额外奖励市场排他性。
考虑到这些要求,需要随机临床试验在儿科,是公认的。IPMSSG发表2共识声明在这个话题。第一,2012年出版,10总结共识从50 IPMSSG成员和得出的结论如下:
女士的儿科患者新的治疗药物应该发生在精心设计的临床试验。
安慰剂对照试验在儿科女士应该简短的时间,应该有严格的监控,以确保儿童的救助策略而安慰剂的经验快速收益的身体、认知、或MRI的疾病负担。
发展和增长参数应该被包括在所有的研究,以及长期对生育能力的影响。
避孕怀孕和密切监测应该考虑女性患者的生育潜力。
第二篇文章是一个概述从2012年1月举行的一次会议1来自FDA的代表,EMA,加拿大卫生部、学术神经病学家,代表从制药公司。额外的主要结论如下:
随机对照试验是必要的药物的批准,从监管的角度来看,将提供可靠的数据来指导临床护理。
病人研究人群应该包括< 10岁的参与者。
复发是试验的临床有意义的测量结果满足监管要求。
包含国际适用女士为小儿神经心理电池敏感认知缺陷的儿童和女士适合检测可靠的改变是必要的。
未来的注册表需要获取的数据安全性和临床结果暴露疗法在儿童时期女士来评估患者的长期影响。
临床试验设计的各个方面进行了讨论,包括使用安慰剂与积极的比较器和ARR vs复发时间设计,以及估计各种设计所需样本量。自那时以来,一些儿科临床试验已经启动,女士和他们的设计和细节进行了总结表1。
为了未来治疗方法与现有和新兴的疗法在儿科,知识
除了这些中列出表1,额外的治疗或已经完成了后期试验在成人女士这些更新的代理需要儿科研究。列出了一些注意事项等推进研究表3。
出现的新类的药物正在开发对女士来说,包括remyelinating疗法,38神经保护治疗,39和对症治疗,40带来了新的机遇和挑战在考虑使用这些女士在儿科类将适用于儿童,儿童研究和考虑的结果测量有效评估这些治疗是至关重要的。
要记住的最重要的因素在考虑长期治疗是治疗如何影响儿科患者和他们的家庭在短期和长期。主要需要的是一种手段来评估物理疗法的长期结果,发展,认知,和心理结果儿童到成年女士,患者可能通过注册中心的实现长期结果。国际合作中医生,病人和他们的家属,监管机构和制药行业需要在上面讨论的所有方面。
作者的贡献
所有作者的起草、修订和本文的评论。
研究资金
这个补充通过女士治疗基金的资助下,丹麦社会女士,女士德国社会,意大利女士协会国际联合会女士,女士研究基金会(荷兰)、国家社会女士(美国)和瑞士女士的社会。
信息披露
t . Chitnis已收到个人顾问/咨询Biogen-Idec补偿,Merck-Serono,诺华,已收到Merck-Serono和诺华制药的研究支持。她是儿科临床试验Genzyme-Sanofi和诺华的顾问委员会。a Ghezzi已收到在Biogen-Idec谢礼,Merck-Serono,诺华公司Genzyme, Teva,爱力根,从Merck-Serono和咨询公司,Teva,诺华和Biogen-Idec;和接收支持参与国家和国际代表大会从先灵葆雅,Biogen-Idec, Merck-Serono,诺华公司Genzyme, Teva。b . Bajer-Kornek已收到在Genzyme谢礼,Biogen-Idec, Teva, Merck-Serono,诺华,拜耳,Merck-Serono Genzyme的咨询公司,Merck-Serono,拜耳。a . Boyko已收到个人赔偿顾问/咨询和参与临床试验由Biogen-Idec, Merck-Serono TEVA, Genzyme-Sanofi,诺华。g . Giovannoni参与以下:AbbVie: Daclizumab审判指导委员会成员;Biogen-Idec:指导委员会成员BG12 Daclizumab试验;已收到咨询费用咨询委员会会议,酬金为医生峰会上发表讲话时,葛兰素史克女士咨询费用与他们的第三阶段试验程序,从Merck-Serono和咨询费用咨询委员会会议;是一个指导委员会成员对诺华fingolimod siponimod试验; received consultancy fees for advisory board meetings; and was a steering committee member for Teva. D. Pohl has received compensation for consulting or conference presentations from Bayer, Biogen-Idec, Merck-Serono, and Teva. Go to首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2015年8月19日。
- 接受的最终形式2016年2月18日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
