文摘
多发性硬化(MS)在孩子表现复发缓和多发性硬化(名RRMS)疾病。急性复发由新的神经赤字持续大于24小时,在缺乏并发疾病,在疾病的早期发生频率更高比成人名RRMS。大多数儿童患者恢复小姐从这些早期复发和累积身体残疾是罕见的在第一个10年的疾病。脑干的攻击,可怜的复苏从单一攻击,和更高的频率袭击预示着未来的残疾的可能性更大。尽管潜在pediatric-onset女士军团近年来已建立,仍非常有限的潜在数据详细的长期临床结果pediatric-onset女士到成年。是否女士疗法的出现,很大程度上标示外使用这种疗法在儿科女士,改善了预后不详。女士出现在关键的学术年,并发与积极认知成熟,是一个重要的决定因素的长期结果,是在另一篇文章中详细讨论补充。最后,全球越来越认可的儿科女士,最近推出的三期试验的新药物在儿童人口,女士,显然迫切需要更充分地欣赏与健康有关的生活质量在儿科通过成年女士强调标准化的必要性,验证,和健壮的结果的措施。
术语表
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- 获得性脱髓鞘综合症;
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- 国际儿童多发性硬化症研究小组;
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- 继发型多发性硬化;
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- 躯体感觉诱发电位;
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- 视觉诱发电位
国际小儿多发性硬化症研究组织(IPMSSG)提出了一个工作定义为多发性硬化症(MS)的诊断小儿年龄1,2结合2010年麦当劳标准,女士3和次要的修改这个定义详细的“共识定义儿科女士和其他脱髓鞘疾病在童年”(p。S8)。报道的发病率儿科女士是可变的,可能继发于方法学和地区差异(表1)。每100000名儿童发生率范围从0.07到2.9。4,e1-e18
早期准确诊断女士的童年对身体的整体管理很重要,认知,和生活质量问题。女士仍是诊断基于临床发现,支持通过核磁共振,CSF,和其他实验室结果,是基于排除其他疾病。“小儿炎性脱髓鞘疾病的鉴别诊断和评估”(p。S28)划定障碍考虑微分的儿童和女士描述了关键的临床特征,应该促使我们考虑障碍除了MRI特征女士障碍可能模仿了女士的“小儿多发性硬化症的MRI评估”(p。S88)。
本文着重于女士在儿童和青少年的临床特征,总结了现有文献对短期和长期的神经系统的结果,并描述了结果的措施可以作为价值的指标量化在儿童年龄段的女士。
人口统计学特征
出现最频繁的在青春期,但许多女士系列的儿科患者女士报告症状出现低于10岁,有时低至2岁。女士发病前10 - 12岁很少见,占< 1%的病例在几乎所有女士以人群为基础的系列(表2)。5,- - - - - -,8,e1-e18
未来的儿童系列、女士自2007年在英国出版IPMSSG共识定义1首次发表,总结了吗表3。研究包括> 1100名患者来自威尔士,北美、伊朗、法国、比利时和德国2国家监测的研究儿科女士获得了12年。5,6,9,10,e1-e18
值得注意的是女性的优势,整体比例4.5:1,平均年龄在12到16年。女:男性比例较低的年轻女士发病患者(< 10 - 12岁)均匀分布或男性优势在一些研究中,尽管其他的研究仍然报告更多的女性患者在年轻的年龄组。5,11,e1-e18潜在的激素状态来解释女性患者的比例显著上升正在探讨12岁之后,虽然分析挑战需要测量循环激素在定义的时间点。激素的作用影响女士发病和疾病在年龄跨度他处。12前瞻性纵向研究加拿大的孩子提供一个获得性脱髓鞘综合症(广告),与后来的年龄女孩月经不太可能被诊断为女士即使纠正老年的广告出现。13在美国的女性儿科患者女士之前,期间,月经初潮后,个人复发率高在月经初潮的时代(定义为6个月月经初潮之前和之后)相比复发率postmenarche。14年轻女孩初潮前(至少6个月)相比有较低的复发率月经初潮的女孩在6个月内未经调整的模型;然而,在调整了没有区别疾病修饰治疗。
临床特征的初始脱髓鞘的事件
女士的广告可能会第一次袭击,可能发生单相疾病,或者其他中枢神经系统脱髓鞘疾病的最初表现。在本文中,我们只关注儿童的女士的呈现特点。
最初的女士和儿童高度可变的临床表现在几个研究报告。表3概述中描述的临床表现前瞻性研究自2007年以来,和表4总结了儿童和成人之间的差异。5,6,9,10,e1-e18现在大多数孩子与成人正畸患者类似的症状复发缓和多发性硬化症,包括视力丧失,感觉异常,弱点,共济失调,复视,或尿症状,视神经通路本地化,脑干、小脑、脊髓、单独或组合。最初的攻击通常是单聚焦的女士在儿科临床事件:最初的症状攻击中枢神经系统的定位到一个区域在儿科人群的54% - -90%。e1-e18年幼的儿童(未满10年)更有可能与脑干参与清单,5,11,15可能会出现polyfocal赤字和脑病。4区分第一攻击女士的急性播散性脑脊髓炎(综述“急性播散性脑脊髓炎:更新一个中枢神经系统炎症综合征,”p。S38在这些患者)是具有挑战性的,值得注意的是,应用程序的2010麦当劳MS诊断标准诊断明确排除了能力女士第一次攻击时患者的急性播散性脑脊髓炎表型。3
在过去的十年中,几个小的研究报道的发生在小儿癫痫患者MS,各种频率(5% - -16%),有时已经发生的疾病发作。5,16癫痫发作的应用都是口头较多、笔头polysymptomatic演示。头痛、发热、呕吐、嗜睡,精神状态改变,和癫痫发作被认为在7.4%的394名儿童。5
疾病过程
回顾性和前瞻性收集的人群展示疾病复发缓和课程>女士儿科病例的98%。主要进步,据报道,女士组成女士∼15%的成年人口,但只有不到2%的小儿患者女士最近系列。5孩子进步的课程从MS-like疾病发作应该进行广泛的评估替代诊断,如线粒体、肿瘤、神经退行性疾病。详细讨论鉴别诊断的小儿女士在“小儿炎性脱髓鞘疾病的鉴别诊断和评估”(p。S28)。
复发率
儿科特点是频繁复发女士在发病后的头几年(定义为第一个攻击)相比,成人女士在21岁小儿的前瞻性研究——和110年成人MS患者的复发年率1.1 (ARR)后3年儿科患者相比0.4成人MS组(p< 0.001)。17pediatric-onset组复发率越高持续评估发病后6年时间在一个更大的群体(0.8 vs 0.3女士84年儿科患者成人MS患者,p< 0.001)。9此外,第一和第二之间有较短的间隔84儿科患者复发女士比258年成人患者女士(风险比为1.74,95%置信区间1.32 - -2.29),即使考虑疾病修饰治疗使用。9
复发严重程度和恢复
成人女士相比,儿童和青少年与女士可能会经历更严重的复发也更充分地恢复。在一项回顾性队列单中心研究总部设在旧金山,18以下评分系统是用于确定攻击的严重程度:轻度(定义为一个功能系统的分数(fs)的0 - 1在3或更少的领域,视力比20/40,或扩大残疾状态量表(eds) 0 - 1.5),中等(FSS的2 2或更少的领域或一个FSS的1比3域,视力20/40-20/190,或eds 2 - 2.5),或严重(超过适度的参数)。使用这些标准,105年最初的脱髓鞘袭击儿童MS患者分为轻度16%,温和的32%,和严重的53%。相比之下,只有17%的初始攻击是严重的在前面的成年女士群体来自同一个中心。19完全恢复(定义为fs和eds 0)获得在三分之二的儿童患者,但只有46%的成年人。相比之下,波士顿的儿童和成人的研究MS患者视神经炎(上)作为他们的第一次攻击没有发现成年患者之间差异的严重性(n = 253)女士和儿童患者女士(n = 38)。20.然而,视觉恢复1年后在儿科患者更好的女士与成年人相比。
广告标识和前瞻性,患者在加拿大所有的59岁的儿童被证实女士从第一脱髓鞘事件完全康复并继续恢复正常神经考试尽管1 - 2额外的4年随访期间复发在50%。21三个额外的研究也表明完全恢复后的第一次袭击女士236年儿科患者女士来自英国和伊拉克包含在这三个研究中,176例(75%)完全康复后第一个事件。6,10,22
非洲血统往往增加严重性女士在北美成人患者类似的观察是在底特律女士儿科患者队列中女士一个美国黑人遗产(n = 24, 83%女性)有较高的ARR 1.8相比,42个月的随访中,白色的ARR 1.1 38个月随访患者(n = 19)。7提高ARR不是解释发病年龄或缺乏女士疗法。
结果
到目前为止,eds评分被用来量化物理结果军团女士在儿童和成人。最大的pediatric-onset女士从欧洲数据库结果数据抽象为女士(EDMUS),其中包括成人女士来自法国和比利时。分析的结果进行了394例年龄女士发病前16年,参加这项研究在1976年和1997年之间(因此诊断为女士使用不易处理的标准23),之后到2003年。近60%的患者这些pediatric-onset女士已经暴露于一个或多个药物包括interferon-βglatiramer乙酸,硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤在他们的疾病。时间达成eds 4(定义为有能力有限但至少能走500米没有援助或其他)发生大约20年后的第一个攻击pediatric-onset患者MS, MS患者与成人相比,只需要8年达到这一结果。一旦获得了eds得分为4,随后在儿童和成人患者疾病进展期类似,女士的两组进展eds 4 - 7(无法走> 10米而不休息)在平均12.2岁儿童和成人MS。5
另一项以人群为基础的研究在英国10女士1188金宝慱官网下载11年儿科患者(第一次袭击< 18年)显示类似次eds得分为4,6,8 EDMUS研究。不完全恢复后第一个临床发作早期预测中值时间达成eds 4(13.5年那些残残疾25.4年相比那些从第一次攻击完全恢复)在英国队列,发现还描述了在另一个EDMUS研究。24
开发二次进步的女士(spm;EDMUS数据库中定义为进行性神经功能障碍,有或没有离散复发)还在儿科女士花了10年时间,发生在一个平均28.1年的儿科女士第一次袭击后18.8年成人病人相比,虽然人在spm发病的平均年龄是10年前在儿科患者MS(41岁)与成人MS(52年)。5这个研究和其他8,e1-e18证明疾病持续时间更长的儿科女士需要达到不可逆转的残疾定义使用eds或secondary-progressive疾病课程;然而,结果按时间顺序的年龄比成人MS患者更穷。
预后因素对临床疾病的严重程度
短的时间间隔(小于1年)之间的第一个2脱髓鞘集24与风险增加有关的第三攻击或达到残疾状态量表评分≥4。不完全恢复后的第一次袭击18也是一个不利预后因素与风险更大的额外攻击与不完全恢复,因此随着时间的推移增加累积残疾的风险。脑干参与发病预示着预后不良8与二次进步的疾病的风险在未来超过5倍的孩子最初的攻击影响其他大脑区域(p= 0.01)。25
测量在儿科临床疾病严重程度
到目前为止,没有评价工具量化全球疾病严重程度验证具体女士在儿科人口。如前所述,eds为儿科女士是一个特别不敏感指标评估,考虑到身体残疾的权责发生制儿科患者发生很少在第一年postonset女士。EDSS-specifically的其他限制,它是一个非线性的、等级分类权重的措施gait-are盛典成人女士的研究。26动态的物理措施、视觉和认知功能可能更敏感的细微损伤描述儿童MS。
多发性硬化功能复合(所有)是作为成人的临床试验的结果的工具开发的,旨在捕获相关的临床维女士(胳膊,腿和认知功能)使用量化尺度,即定时25英尺走路,能钉测试,和节奏的听觉连环任务(PASAT的),分别。27然而,所有没有在儿科女士学习,和在这些个体尺度上还不知道成绩会在儿童不同年龄-女士和sex-matched健康的孩子。虽然能盯住测试儿童和儿童版本的PASAT(仅对数字增加到10)已经完成了健康的孩子,28,29日规范数据定时25英尺走在儿童和青少年缺乏和短的距离可能不够敏感区分儿童与健康对照组。更要求活动任务,如6分钟行走,可能需要检测早期运动损伤在儿科患者,但需要验证。此外,纵使用所有的孩子进一步挑战变化可能发生在这些尺度的单个组件,随着年龄增长和能力。
敏感的检测识别工具的微妙的残疾儿童女士和捕获随时间变化也需要女士儿科治疗试验。ARR IPMSSG建议时间下复发或作为主要结果为随机对照试验的措施。30.次要结果措施可能包括eds、认知测试(如数字象征模式测试[SDMT]),光学相干断层扫描(OCT)和生活质量量表。
SDMT已被建议作为认知障碍的筛查工具检测在儿科(n = 31)女士和女士健康对照组(n = 32)zSDMT得分(比较原始分数年龄和sex-matched健康儿童)与神经心理电池相关指数z分数(平均z单个测试的分数一般智力、注意力、语言学习和记忆,visuomotor技能,执行功能,语言,和成就)(r=−0.47,p< 0.0001)。31日儿科女士的认知缺陷是更详细地描述“小儿多发性硬化症:认知和情绪”(p。S82)。
愿景是经常影响女士,和视觉结果措施纳入成人的研究和临床试验。32前视觉通路女士一直在审问儿科使用功能尺度(如低对比度的信敏度)和结构成像(10月)。而减少低对比度信敏度得分和视网膜神经纤维层(RNFL)证实了稀疏的儿科患者的女士,33有冲突的数据关于赤字之间的关系在低对比度视觉功能和视网膜病理女士在孩子们的眼睛不受临床攻击(non-ON女士的眼睛)。34,35一项研究表明保存RNFL non-ON女士的眼睛,33建议10月只能捕捉当地后变薄。然而,另外两个研究显示减少RNFL儿科non-ON女士的眼睛,这表明10月可能捕获更多的全球女士的退行性组成部分。34,3510月的进一步验证的结果儿科女士是必要的。
另一个工具用来审问视觉通路是神经生理测试,视觉诱发电位(VEP)。,以及躯体感觉诱发电位(SSEP)和脑干听觉诱发电位(BAEP),一直主要用来确定无症状的髓鞘脱失领域。儿科MS患者的前瞻性研究接受眼科评估症状出现之日起2个月内,确定单方面在38%(47)18但P100潜伏期延长(> 110毫秒)在58%(47)27日,包括两国参与21% (10)。36三分之一的患者VEP异常(9 27)没有一个正常的眼睛检查和视觉上的困难。这些发现符合一个更大的回顾性研究85年的儿科患者与女士,SSEP, BAEP进行第二个临床前攻击。37诱发电位异常(超过平均引用值> 2.5 SDs)被发现在19日的20名患者(95%)与视觉症状,20 35例(57%)患者感觉症状,和13 28例(46%)患者脑干症状。病理VEP测定34%尽管没有可识别的历史和正常的视力。SSEP和BAEP异常被发现在9%和6%,分别为这些地区的患者没有症状可以定位的。总体而言,至少有一个病理诱发电位被发现在82%的儿科患者在疾病早期的课程。而临床恢复通常是完成或接近基线,这些数据表明,异常持续存在,可检测病理仍然可以被测量。诱发电位异常的预后影响小儿女士是未知的。在随后28前瞻性成人MS患者,结合VEP和运动诱发电位(MEP),外展digiti中枢运动传导时间最小的和前胫骨肌肉)建立残疾,以eds,二十年后疾病持续时间、年龄和治疗状态(占p= 0.01)。38事实上,VEP和议员预测58%的变异性在eds 20年,而基线eds或核磁共振特性(钆增强病变T2 hyperintense或)没有改善预测模型。相似的研究尚未在儿科女士。
儿科女士的两项研究报告与健康有关的生活质量较低,使用衡量儿童生活质量量表(PedsQL)问卷,在早期儿童女士(平均或中位数疾病持续时间< 2年的研究)。39,40最大的减少在学校生活质量检测领域,尽管身体和心理社会功能也下降相比,控制。摘要PedsQL得分是16分低一群小儿患者(n = 37)女士和临床孤立综合征患者(CIS, n = 13)相比,兄弟姐妹控件(n = 12,p= 0.004)。40更高的eds预测低PedsQL评分:1点增加eds与生活质量总分下降了4.5分(p= 0.014)。父母也报告与健康有关的生活质量降低使用PedsQL母公司代理与女士或独联体相比,他们的子女健康儿童(22点的差异,调整年龄和性别,p= 0.001)。
一个常见的抱怨在儿童和成人女士疲劳。在51女士儿科患者的一项研究中,一般使用PedsQL多维疲劳疲劳评分量表是温和的(1 - 2 SDs低于同龄规范数据)在24%,严重(≥2 SDs小于参考标准范围)的32%。39轻微或严重的认知疲劳患者的比例(52%)的两倍比例有轻微或严重的睡眠疲劳(26%),尽管可能会导致糟糕的学习成绩。父母发现分数更高比例的认知疲劳(76%)相比,他们的孩子一般睡眠相关疲劳(63%),和父母进孩子的疲劳更糟(更多> 2 SDs比同龄人)相比,孩子的自我报告。孩子应该在常规筛选神经疲劳,因为它是一个访问禁用,但往往可以治疗的症状。
讨论
女士在儿童或青少年时期发病之前复发缓和频繁但通常在疾病的早期恢复的复发。然而,由于早期发作的疾病,儿童MS患者在成年早期风险成为残疾。目前的治疗是否会减轻这一结果是一个活跃的研究领域。创建健壮的工具来测量儿童的疾病严重度女士是一个关键的当务之急。重要的是,跨国网络协作是必不可少的更充分地欣赏女士儿科临床严重程度的频谱,并展示结果通过治疗免疫调节和改善神经保护策略,认知和身体康复,心理和情绪上的支持。
作者的贡献
艾米·沃尔德曼:起草和修订后的手稿的最后文本。杰恩洛克:起草和最终的修订手稿。丹妮拉波尔:广泛的修改和编辑的部分手稿。伊莎贝拉·l·西蒙:起草和修改手稿。Banu Anlar:起草和最终的修订手稿。玛丽亚Pia阿马托:起草和修改手稿。安吉洛Ghezzi:起草和修改手稿。
研究资金
这个补充通过女士治疗基金的资助下,丹麦社会女士,女士德国社会,意大利女士协会国际联合会女士,女士研究基金会(荷兰)、国家社会女士(美国)和瑞士女士的社会。
信息披露
Waldman:从美国国立卫生研究院研究资助,研究经费从Idec,咨询委员会的成员,和站点研究员女士儿科试验由诺华制药公司赞助。j·洛克:网站调查儿科女士试验由诺华制药公司赞助的。d·波尔报告没有披露相关的手稿。即西蒙:酬金作为演讲者和顾问委员会成员Genzyme-Sanofi安内特,Teva,生原体和诺华。b . Anlar:谢礼Biogen-Idec和Merck-Serono说话。m·阿马托:研究资助和酬金作为一个演讲者和拜耳的顾问委员会成员,生原体,默克公司Serono,诺华赛诺菲Genzyme, Teva, Almirall。答:(Ghezzi在Biogen-Idec谢礼,Merck-Serono,诺华公司Genzyme, Teva,爱力根;对于从Merck-Serono咨询,Teva,诺华和Biogen-Idec;和支持参与国家和国际代表大会从先灵葆雅,Biogen-Idec, Merck-Serono,诺华公司Genzyme, Teva。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
↵*这些作者的贡献同样co-first作家这个工作。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2016年3月13日。
- 接受的最终形式2016年7月1日。
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