Sjogren-Larsson综合征(SLS),一个常染色体隐性障碍的脂质代谢,是Vasterbotten县第一次描述了瑞典。1全球发病率尚不清楚,但在瑞典,估计每100000人口患病率只有0.4。1缺乏脂肪酸醛脱氢酶(FALDH)引起脂类的积累和脂肪醛,导致改变细胞膜的完整性和生物活性脂质增加,主要影响皮肤,眼睛,中枢神经系统。2临床三合会由先天性鱼鳞癣、痉挛性双侧瘫痪,智力障碍。2集中研究避开了生化途径和基因异常潜在的这种疾病的发病机制,为新的治疗策略铺平了道路。2我们描述一个婴儿基因建立SLS和讨论临床,放射,这种罕见疾病的遗传和生化特征。
临床病例
这从印度南部喀拉拉邦的4岁男孩,出生nonconsanguineous父母面对全球发展迟缓。产前、劳动受到威胁在妊娠24周。然而,继续怀孕,他出生在34周正常阴道分娩。他的出生体重是2.8公斤,新生儿黄疸和败血症。皮肤干燥、鳞状从出生。10个月至3岁,他有4个发热性癫痫的发作。从3岁的时候,他无缘无故的广义tonic-clonic癫痫每1到2个月。他在4年的里程碑包括站在支持,牙牙学语,并认识到父母。
考试,他是有意识的,无聊的,断断续续的微笑,流口水,广义鱼鳞癣(图中,得了)。头发和指甲是正常的。他有畏光但可以解决和跟踪光和回应的声音。眼手艺人和眼外运动正常。广义痉挛状态,夸张的牵张反射,和伸肌足底指出。在6岁的时候,他发明了膝盖和脚踝发生痉挛状态和挛缩,成为卧床。广义tonic-clonic癫痫发作的频率减少了钠丙戊酸钠,但他经常肌肉阵挛性抽搐。
临床特征在6岁(a - c)。病人的卧床,广义鱼鳞癣抽出,膝盖和脚踝发生痉挛状态,挛缩(A)。注意褐色鳞片状病变在主干(B)和远端肢体(C),轴向大脑的部分(D-M)。轻度hyperintensity在幕上的白色物质在t2加权序列1岁(D和E)。增加白质参与在4岁hyperintensity涉及的内部纤维胼胝体和内囊后肢(F)和室周的白质和大叶性白质(F和G) fluid-attenuated反转恢复序列。这些地区在轴向hypointense t1序列(H和I)和不提高postcontrast序列(J和K)。表观扩散系数(左)和diffusion-weighted成像(M)显示易化扩散受影响的地区。磁共振光谱学(N)揭示了一个著名的脂质峰值为1.3 ppm(实心箭头)和另一个小峰的脂质在0.9 ppm(开放箭头)。
血像、肝、肾和甲状腺功能测试;血脂;和钙、磷、碱性磷酸酶、肌酸激酶、乳酸、尿酸、同型半胱氨酸是正常的。串联质谱筛查氨基酸血症、有机酸血症,脂肪酸氧化障碍是正常的。尿液筛查并没有揭示异常代谢物。超声心动图、心电图和神经传导研究都是正常的。脑电图显示放缓的背景。脑部核磁共振在1岁显示轻度弥漫性脑白质病(图中,D和E)。重复脑部MRI在4年显示白质的变化没有增强或限制(图中,F-M)。脑干和小脑。核磁共振光谱(夫人)显示突出的脂质峰值为1.3 ppm,另一个较小的脂质峰值为0.9 ppm (图中,N)。
有针对性的外显子组测序ALDH3A2显示杂合的无义突变的外显子4 (c.529C > T),导致终止密码子和过早截断的蛋白质在177密码子,和另一个杂合的单一碱基对缺失外显子1 (c.126delG),导致转移和过早截断下游蛋白质和64个氨基酸的密码子43。这是由Sanger测序验证。他的父亲是一个c的杂合的载体。529C>T variant, while his mother was heterozygous for c.126delG. The clinical features and course were consistent with SLS and are further supported by compound heterozygous mutation inALDH3A2。
讨论
我们的病人的特征是早产,鱼鳞癣,发育迟缓,畏光,癫痫、痉挛状态,进步运动功能丧失,和复合杂合的突变ALDH3A2。各种各样的突变,如错义,删除和插入突变,很少ALDH3A2在SLS已报告。突变纯合子或复合杂合的影响的两个等位基因ALDH3A2并导致酶活性的损失。1欧洲血统的患者中,943 c→T和1297 - 1298 delga患病率最高。1,3我们的病人复合杂合的突变ALDH3A2;其中一个突变,c。529C>T, has previously been reported,4而另一个突变,c。126 delg小说。临床表型遗传异质性与相当均匀。
突变ALDH3A2导致缺乏FALDH,醛脱氢酶家族的一员,这是一组酶参与相应的羧酸氧化醛,取决于他们的亚细胞位置和组织分布。FALDH位于人类微粒体中期和长链脂肪醛的催化氧化。FALDH高度保守的区域在人类和其他物种。所有的临床表现,如鱼鳞癣,视网膜变化,和对脑部MRI异常与异常积累和脂肪醛二次FALDH脂肪醇的缺乏。此外,FALDH还在代谢过程中发挥作用的白三烯B4 (LTB4)。假设,增加尿排泄LTB4的胎儿在羊水可能会引发早产诱导炎症反应;然而,同样的缺乏明确的证据。2LTB4积累在皮肤被认为引起瘙痒。然而,与白三烯拮抗剂,不持续改善瘙痒,瘙痒的实际原因是未知的。5
正常的脂质代谢是角质层的正常结构和功能的必要条件。在SLS,皮肤变得ichthyotic为了恢复正常的屏障功能。2皮肤组织学显示角化过度、棘皮症和乳头瘤样增生。鉴别诊断先天性鱼鳞癣trichothiodystrophy,中性脂质存储疾病,Conradi-Hunermann-Happle综合症,戈谢病,keratitis-ichthyosis-deafness综合症,和Netherton综合症等。6鱼鳞癣在SLS是扩散和发生在出生时,在新生儿期和皮肤出现红皮病型。皮肤出现lichenified yellowish-dark布朗,特别是在弯曲。2Hypohidrosis可能导致热不宽容。2
视网膜异常是常见的,清单3岁后,并包括perifoveal闪闪发光的水晶存款神经节细胞层和内网状层,黄斑色素小囊太小不会窝,明显减少。7这些变化,次要穆勒细胞变性,视网膜类胡萝卜素不足,与受损和畏光。2
中枢神经系统的参与表现为痉挛状态和智力残疾。正如我们的病人,进步的痉挛状态限制运动机能并导致挛缩和失去独立的移动。1,8认知功能是稳定的,不像其他neurometabolic紊乱。1,2Pseudobulbar构音障碍严重程度足以导致口吃。9Orofacial功能障碍发生,但严重的吞咽困难是罕见的。9癫痫是指出,只有一小部分患者。2我们的病人最初发热性癫痫,但随后的无端发作。脑电图显示放缓的背景记录在间歇期的时候。1
大脑MRI变化包括髓鞘化延迟和脑白质病。皮层下白质无髓鞘的即使在成年。室周的白质hyperintense在t2加权和isointense或略hypointense t1序列。这些变化可能是不完整的,但更多的支流。parieto-occipital地区是最常见的影响,尽管偶尔病人可能主要参与的额叶白质。胼胝体是参与一些病人。不影响皮层下白质,幸免区明显不同于美国无髓鞘的纤维。这些变化发展在第一个2或3年的生活,髓鞘形成相适应的过程,不进步。脑干和小脑总是幸免。10
室周的白色演示了一个突出的问题,在质子夫人窄峰值为1.3 ppm回波时间(20、30和135毫秒)和另一个小峰在0.8到0.9 ppm。10这些脂质峰异常脂质积累的反映可能富含脂类和脂肪醛;然而,生化研究大脑实质SLS的缺乏。脂质异常峰也在多发性硬化症,尼曼疾病类型C,二羟丙酮磷酸酰基转移酶缺乏症,酶和其他障碍。在这些条件下,脂质峰广泛和那么激烈,只有短暂的回声,SLS相比。t2加权序列的信号强度变化在SLS并不与年龄、神经功能缺损的严重程度,或在夫人脂质峰的高度。10
诊断过程始于早发性神经皮肤障碍的临床表型的识别。它必须记住的临床特征与时代发展。早产和先天性鱼鳞癣是最初的表现。智障运动机能、智力障碍和视网膜异常发展之后。1,2诊断怀疑是进一步加强大脑MRI变化特征,证实了目标的排序ALDH3A2基因。生化缺陷可以被直接估计FALDH展示活动在白细胞和培养皮肤成纤维细胞。患者的SLS, FALDH降低0%到25%的控制的意思。LTB4降解能力的新鲜白细胞也反映了FALDH活动。1增加自由脂肪酸醇、十八醇、十六醇在血浆和尿LTB4或其代谢物的排泄增加其他有用的诊断测试。1
影响患者是由一个多学科小组的神经病学家,眼科医生,皮肤科医生和康复专家等。饮食减少总脂肪摄入量和改性,提高亚麻油酸和亚麻酸比例受益有限。鱼鳞癣的症状治疗包括应用润肤剂,角质层分离的,局部calcipotriol。苯扎贝特已经从患者潜在的生化培养的成纤维细胞的好处SLS与某些错义突变。类胡萝卜素已经试过但没有发现有任何疗效。2基因治疗在管道。与块白三烯的合成,减少瘙痒在SLS标示外使用。然而,没有令人信服的证据发现与改善瘙痒。5病人有轻微的表型的一个子集。1是否饮食习惯或其他遗传因素调节内源性脂肪生成管理临床严重程度还有待建立。
作者的贡献
m . Nagappa:写了初稿,数据分析和解释,和关键的修订手稿的重要知识内容。注:宾度:研究概念和设计,数据分析和解释,研究监督重要的修订手稿的重要知识内容,并批准了最终稿。美国Chiplunkar:数据收集和解释。n·古普塔:临床数据收集。美国Sinha:研究监督重要的修订手稿的重要知识内容。注:Mathuranath:重要的修订手稿的重要知识内容。r Bharath:核磁共振成像分析和解释数据。A.B.故事:研究监督重要的修订手稿的重要知识内容。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- ©2016美国神经病学学会的首页
