文摘
摘要目的:评估安全性(主要目标)和有效性增加剂量(400 U 800 U) incobotulinumtoxinA (Xeomin,梅尔兹医药GmbH)患者肢体痉挛状态。
方法:在这个前瞻性随访时间,dose-titration研究(NCT01603459),患者(18 - 80年)由于大脑强直状态原因,临床的人认为需要总剂量的800 U incobotulinumtoxinA连续收到3注射周期与400 U (ICs), 600 U,和600 - 800 U incobotulinumtoxinA分别,每12到16周的观察。结果包括不良事件(AEs),抗体检测,抵抗被动运动规模(REPAS;基于Ashworth)规模,规模和目标实现。
结果:总共155名患者。IncobotulinumtoxinA剂量升级并没有导致发病率增加治疗相关的AEs (IC1: 4.5%;IC2: 5.3%;IC3: 2.9%)。没有治疗相关的严重的AEs发生。最常见的AEs总体是下降(7.7%)、鼻咽炎、关节痛、腹泻(6.5%)。五个病人(3.2%)由于AEs停止。没有病人开发二级nonresponse由于中和抗体。意味着(SD) REPAS评分改善从每个注射4周接受增加整个研究(IC1:−4.6 (3.9);IC2:−5.9 (4.2); IC3: −7.1 [4.8];p< 0.0001)。患者的比例达到≥3(4)的治疗目标也增加(IC1: 25.2%;IC2: 50.7%;IC3: 68.6%)。
结论:升级incobotulinumtoxinA剂量(400 U 800 U)没有妥协的安全或耐受性,使治疗更多的肌肉/痉挛状态模式,并增加治疗效果,提高肌肉张力,实现目标。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT01603459。
证据的分类:这项研究提供了四级的证据,对于患者肢体痉挛状态,升级incobotulinumtoxinA剂量(400 U 800 U)增加治疗疗效不危及安全或耐受性。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- AESI=
- 不良事件的特殊利益;
- 作为=
- Ashworth规模;
- BoNT-A=
- A型肉毒毒素;
- CI=
- 置信区间;
- FEV1 =
- 在1秒用力呼气量;
- 气体=
- 目标实现规模;
- HDA=
- 偏侧膈化验;
- 米兰理工大学管理学院=
- 最大吸气压力;
- REPAS=
- 抵抗被动运动的规模;
- SES=
- 安全性评价集;
- 塔=
- 滴定研究上下肢体痉挛状态
指南建议注射肉毒杆菌毒素A型(BoNT-A)作为慢性病灶的治疗选择上、下肢痉挛状态。1,- - - - - -,4不同BoNT-A配方的有效性和安全性的痉挛状态已经证明了剂量的标签。5,- - - - - -,11然而,在多病灶的禁用上或下肢痉挛状态,总剂量需要满足目标成就和患者的需求可能超过目前批准。12,- - - - - -,17因此,医生必须优先治疗模式的响应将有最大的影响总体目标的成就,但是一个更全面的治疗方法可以改善成果,更好地支持neurorehabilitation程序实现。最近的一项调查的医生治疗痉挛状态与任何BoNT-A配方显示> 75%的医生认为,使用更高的总剂量可能提高治疗效果和患者满意度。18
的安全使用高于标签BoNT-A剂量已报道,19,- - - - - -,24但不是在大型前瞻性临床试验研究有足够的样本容量。此外,增加免疫原性和耐药性的感知风险与高于标签BoNT-A剂量长期没有解决。III期试验中,剂量≤400 U incobotulinumtoxinA (Xeomin,梅尔兹医药GmbH,法兰克福,德国)是有效的,同时患者上肢痉挛状态。6,8,- - - - - -,10由于证明耐受性,缺乏二级nonresponse在这些临床试验中,高纯度,25incobotulinumtoxinA BoNT-A配方是一个适合研究调查高于常用剂量(400 U 800 U)患者严重的上、下肢痉挛状态。
滴定研究上下肢体痉挛状态(塔)的安全性和有效性调查incobotulinumtoxinA痉挛状态由于脑损伤患者认为需要全身剂量的800 U /注塑周期。
方法
研究设计。
塔的研究是前瞻性,非随机,随访时间,多中心、非盲、dose-titration研究。的主要目标是调查安全通过评估不良事件(AEs)和调查人员的全球评估的耐受性。主要功效数据(肌肉张力和抵抗被动运动规模(REPAS);目标达到情况量表(气体);调查人员和病人的全球评估的有效性)也在这里。这项研究提供了四级的证据,对于患者肢体痉挛状态,升级incobotulinumtoxinA剂量(400 U 800 U)增加治疗疗效不危及安全或耐受性,因为病人由自己控制。注射周期1中的安全性和有效性的研究结果,所有的病人接受治疗时的最高剂量(400 U)批准,比较与周期2和3,当高于标记疫苗接种。此外,在没有安慰剂控制的情况下,所有AEs必须归因于药物,对incobotulinumtoxinA的偏见。由于字数限制,额外的疗效数据(包括残疾评估规模、功能移动分类、和生活质量)将分别报告。
研究由3注射周期升级固定全身剂量的incobotulinumtoxinA注入生理盐水(50 U / mL)在同一个身体侧(图1):
400 U的上肢,下肢,或两者兼而有之
600 U的上肢,下肢,或两者兼而有之
800 U上和下肢(最大剂量600 U /肢体)
如果一个剂量的800 U incobotulinumtoxinA临床上没有表示或安全隐患的情况下,较低剂量(≥600 U)可以作为例外管理周期3。个人剂量范围内的每个临床模式灵活通常推荐/使用/批准(表e 1首页Neurology.org)。患者意识到他们将获得3种不同剂量在研究过程中,但他们不知道他们将获得的剂量在每个访问。
每个治疗之后,12 - 16周观察期和电话联系人在天7和14日和诊所访问在周4,8,12日至16日后处理对安全性和有效性进行评估。计划中的常规治疗期间36-48周。
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究注册clinicaltrials.gov(NCT01603459),按照道德原则进行《赫尔辛基宣言》。研究方案、知情同意的形式,和其他适当的进一步研究综述了文件和批准的当地独立的伦理委员会和机构审查委员会。所有的病人提供书面知情同意。
病人。
男性和女性(18 - 80岁)慢性(≥12周自去年事件导致痉挛状态)上、下肢痉挛状态相同的身体一侧由于脑损伤都有资格列入,如果它们被调查者认为需要全身剂量的800 U incobotulinumtoxinA在审判。双边患者症状是合格的,如果他们同意治疗身体的一侧。
在筛选,调查人员选择一个目标痉挛状态的临床模式(见表模式e 1)在每个周期治疗。患者有肌肉张力≥2 (Ashworth规模[是])为选定的目标模式和残疾评估量表评分≥2在预定义的主要目标域基线(如果上肢注入)。改变antispastic /抗抑郁药物,或物理/职业疗法或其他康复治疗,不允许从筛选前2周。e-Methods列出主要的排除标准。
安全评估。
不良事件。
在每个研究访问和电话联系(图1AEs),患者提示报告并积极使用特定的质疑,广泛5-item问卷(30问题全面;问卷e 1)任何特殊利益的AEs (AESI),定义了基于AEs的指定列表可能表明毒素蔓延,无论一个AE被认为是治疗相关。
调查人员的全球评估的耐受性。
耐受性是评估使用四点李克特量表得分在每个周期终结访问(1 =非常好;4 =可怜)。
肺功能。
在1秒用力呼气量(FEV1在筛选)评估。FEV1和最大吸气压(MIP)也以注射访问和在四周控制访问周期2和3。
Anti-botulinum毒素抗体检测、实验室评估,和生命体征。
血液样本被抗体测试(在筛选,每次注射后4周,在每一个周期结束访问)和实验室评估(在筛查和周期末访问)。的细节检查化验中列出e-Methods执行的。
疗效评估。
肌肉张力和REPAS。
肌肉是评估使用。26治疗身体一侧肌肉群都是评估获得的REPAS分数方面,验证总结26-item测试(16项上、下肢的10项)。27每个项目从0到4级使用。这里,13 REPAS项治疗身体方面进行评估,导致分数从0到52岁。和REPAS评估在每个注入访问,四周控制访问,研究结束时,访问相同的调查员对任何病人。
目标达到情况。
在每个注入访问,病人和卫生保健团队确认了2个人,现实的目标/肢体(1主动和被动的允许长达4目标)。实现每一个目标的重要性和难度也定义。调查人员认为气体分数为每个周期在研究结束下一个注射或访问使用潜油电泵规模从−2(比预期的少很多)+ 2(比预期的好很多)。28得分为0的预期水平应该达到的成就,如果目标是现实的选择。
调查人员和病人的全球评估的有效性。
全球评估前一周期的有效性是由调查人员和病人使用四点李克特量表(1 =非常好;4 =可怜)在下次注射访问或在研究结束时,访问周期3。
统计分析。
在这种探索性试验,主要和次要变量之间没有区别。安全分析进行安全性评价集(SES;所有患者接受≥1研究药物的剂量)。AEs根据医学字典编码的监管活动15.0版。只有治疗诱发的AEs分析,即。,AEs with onset/worsening after the first study drug administration up to and including 16 weeks after the last incobotulinumtoxinA injection or the end of study visit, whichever was later. Efficacy variables were analyzed in the full analysis set (identical to the SES in this study) using descriptive summary statistics. Continuous variables were summarized by number of nonmissing observations, mean, SD, median, quartiles, minimum, and maximum. For qualitative variables, absolute and percent frequencies were calculated. Where applicable, exploratory 95% confidence intervals (CIs) were calculated.
结果
耐心的性格。
2012年5月24日,第一个病人登记,最后病人完成了研究9月12日,2014年。筛选193例,155人有资格参与和处理incobotulinumtoxinA;137名患者(88.4%)完成了研究和18(11.6%)停止(周期1,n = 3;周期2 n = 12;周期3 n = 3)。中止的原因是:同意撤回(n = 7), AEs (n = 5),预定义的停药标准(n = 3),追踪损失(n = 3),不服从(n = 1),和行政原因(n = 1)。对一些病人来说,多个中断因素了。
病人的人口统计数据和基线特征。
(SD)患者的平均年龄为53.7(13.1)年;大约三分之二是男性(67.1%)和大多数人痉挛状态由于中风(85.2%)或创伤性脑损伤(7.1%)(表1)。
治疗方法。
大多数病人收到预定剂量:91.0%(141/155)收到了400 U的周期1;90.8%(138/152)收到600 U在周期2;和82.9%(116/140)收到800 U周期3。在周期3中,93.6%(131/140)的患者接受的剂量≥700 U。
安全(主要研究客观)。
不良事件。
总共36.1%(56/155),37.5%(57/152),25.7%(36/140)的患者报告周期1中AEs, 2和3,分别。AEs的发生率没有增加,治疗相关的AEs,严重的AEs,或AESIs增加剂量或重复注射(表2)。
报告的最常见的AEs(≥5(3.2%)患者总体)进行了总结表3。最常见的治疗相关的AEs肢体疼痛(n(病人)= 3;1.9%(周期1,n = 1;周期2 n = 2]),吞咽困难(n = 2;1.3%(周期1,n = 1;周期3 n = 1])和肌肉无力(n = 2;1.3%(周期2 n = 1;周期3 n = 1]),即。,weakness clearly exceeding the expected size of treatment effect (the investigator terms were left upper and lower limb weakness and muscle weakness of right leg and both patients had received treatment in the upper and lower limbs). These AEs resolved 4–6 weeks after the injection. All other treatment-related AEs were reported only by 1 patient. No serious AEs were related to incobotulinumtoxinA.
患者的数量报告AESIs稳定在注塑周期(表2)。AESIs记录被吞咽困难(n(病人)= 5,3.2%)、便秘(n = 2, 1.3%),口干(n = 1, 0.6%)、言语障碍(n = 2, 1.3%),呼吸困难(n = 2, 1.3%),肺炎愿望(n = 1, 0.6%),肌肉无力(n = 3, 1.9%),心动过缓(n = 2, 1.3%),复视(n = 1, 0.6%),视力模糊(n = 1, 0.6%)和构音障碍(n = 1, 0.6%)。这些AESIs被调查人员认为是治疗相关的2吞咽困难患者,1便秘患者,1口干患者,2例肌肉无力,1心动过缓患者,1患者复视。
调查员的全球评估的耐受性。
incobotulinumtoxinA治疗的耐受性被评为非常好或好为96.8%(150/155)的患者在周期1,周期2中90.1%(137/152),97.9%(137/140)周期3。相比之下,耐受性被评为差为0%(0/155),1.3%(2/152)和0%(0/140)的患者在周期1、2和3,分别。
肺功能。
FEV1评估值> 50%,均值和中位数的值从82.5%降至85.1%。均值和中位数的值H MIP范围从46.0到57.2厘米2o .不安全信号来自FEV1或MIP结果。
Anti-botulinum毒素抗体。
抗体测试显示没有病人开发二级nonresponse中和抗体:没有患者有积极的偏侧膈化验()注重科技进步的研究结果,以及整个研究所有病人继续对incobotulinumtoxinA治疗反应在临床上,基于REPAS分数的变化(见e-Results进一步细节)。
实验室评估和生命体征。
在基线和在整个研究中,均值和中位数实验室值都在各自的正常范围。整个研究生命体征保持稳定(见e-Results进一步细节)。
功效。
肌肉张力和REPAS。
总体而言,608年155例临床模式治疗周期1,周期2 743年152例模式,和811年140例循环模式3。改进≥1点之间规模注入和四周控制访问观察364年(59.9%)临床治疗模式周期1,周期2,和537年431(58.0%)(66.2%)周期3。
意味着(SD)[95%可信区间]改善REPAS分数从每个注射治疗身体的一侧到各自的四周控制访问如下:周期1−4.6 (3.9)(−5.2−4.0);周期2−5.9 (4.2)(−6.6−5.2);周期3−7.1 (4.8)(−7.9−6.3)(p< 0.0001;配对样本t测试)。
目标达到情况。
在周期1中,25.2% (39/155;95%可信区间(19.0%、32.5%))的患者达到≥3(4)治疗目标(气体分数≥0),相比之下,50.7% (77/152;95%可信区间(42.8%、58.5%))在循环2和68.6% (96/140;95%可信区间(60.5%、75.7%))在循环3 (图2一个)。总的来说,意味着(95% CI)的目标通过每个病人数量1.81(1.59,2.02)周期1 (n = 155), 2.41(2.18, 2.64)周期2 (n = 152),和3.03(2.81,3.24)周期3 (n = 140)。
调查人员和病人的全球评估的有效性。
调查员的百分比的评估非常好或好从55.5%上升(86/155;95%可信区间(47.6%、63.1%))在循环1 - 72.4% (110/152;95%可信区间(64.8%、78.9%))在循环2中,和89.3% (125/140;95%可信区间(83.1%、93.4%))周期3。同样的,病人的评估非常好或好从59.4%上升(92/155;95%可信区间(51.5%、66.8%))在循环1 - 63.8% (97/152;95%可信区间(55.9%、71.0%))在循环2中,和76.4% (107/140;95%可信区间(68.8%、82.7%))在循环3 (图2 b)。
讨论
多病灶的患者痉挛状态可能受益于BoNT-A治疗总剂量高于目前建议不同剂型的处方信息。23,- - - - - -,25然而,前瞻性临床试验的数据样本大小合适的评价高于标签剂量不足。到目前为止,我们的多中心研究是最大的前瞻性试验旨在评估综合治疗方法的安全性和有效性incobotulinumtoxinA严重和禁用多病灶的痉挛状态。总剂量的逐步升级从400 U 800 U incobotulinumtoxinA允许医生增加剂量每推荐范围内肌肉和肌肉的数量和痉挛状态模式根据病人的治疗目标和需求。
逐步升高的总剂量,更多的痉挛状态模式是成功治疗,导致改善肌张力增加,由一致表示减少REPAS得分,得分之和为不同的肌肉群。此外,更高的目标达到情况incobotulinumtoxinA剂量导致利率增加,约有三分之二的患者达到≥3的4预定义的目标600 - 800 U剂量。此外,改善全球功效被调查人员和病人报告,加强的临床相关性incobotulinumtoxinA剂量增加的好处。
用800 U incobotulinumtoxinA治疗耐受良好,证实了先前的报道。19,- - - - - -,21,23重要的是,没有新的安全问题被确定为incobotulinumtoxinA更高剂量的600 - 800 U和一些患者由于AEs (n = 5)停止。促使报告为AEs和广泛积极质疑AESIs在整个研究中,我们的研究并没有发现有意义的AEs的发病率增加或AESIs增加剂量或重复注射,注射每隔12到16周时,没有累积效应。
感知风险高于标签肉毒毒素剂量免疫原性和抵抗治疗的发展。没有以前提升装置首次治疗病人有一个积极的结果在任何时候进行中和抗体注重科技进步。此外,有些患者预处理瞬态积极的结果在不同的研究中,注重科技进步这不是与停止响应incobotulinumtoxinA在任何治疗周期(定义为缺乏响应基于REPAS分数),支持incobotulinumtoxinA的低免疫原性。25中和抗体的识别之间的一些差异和二级nonresponse前面描述的。29日没有持久的免疫原性随着incobotulinumtoxinA剂量记录在整个研究期间(48周)和高于标记疫苗接种周期2和3。还需要进一步的研究来调查长期治疗的效果与高剂量的incobotulinumtoxinA免疫原性的发展。
的剂量升级设计研究主要选择评估安全。这个设计的强项是这种类型的治疗方案可以被认为是反映现实世界的临床实践,即。基于病人,医生将逐步增加剂量需要优化治疗结果。安慰剂控制的开放式设计和缺乏是主要研究设计的限制。安慰剂的手臂不包括BoNT-A注射被认为是标准的照顾上肢痉挛状态1,- - - - - -,4的疗效和耐受性incobotulinumtoxinA为上肢痉挛状态的治疗剂量高达400 U已在之前的临床试验。6,8,- - - - - -,10因此,伦理性考量禁止引进安慰剂的胳膊进入本研究。最小化潜在的偏见的患者自我评分结果,患者失明的剂量他们接收期间周期。
本研究解决以前未满足的需要前瞻性获得治疗的安全性和有效性数据增加incobotulinumtoxinA剂量慢性患者脑损伤后上、下肢痉挛状态。IncobotulinumtoxinA剂量升级从400 U 800 U启用更多的肌肉和临床治疗痉挛状态模式,导致增加肌肉张力的改善,目标达到情况,和全球功效,在不影响病人的安全性和耐受性。因为只有incobotulinumtoxinA调查,我们发现特定于incobotulinumtoxinA,不与其他肉毒毒素配方可互换。
IncobotulinumtoxinA 800 U潜力提供了全面、耐受良好,和更多的临床有效的痉挛状态的治疗模式,它允许更多地关注病人的需求和目标与以前相比BoNT-A低剂量治疗的研究发表在慢性痉挛状态。
作者的贡献
j . Wissel:研究或设计概念,采集的数据,研究监督协调,分析或解释的数据,起草的手稿内容。d . Bensmail J.J.费雷拉:研究或设计概念,采集的数据,修改手稿的内容。f . Molteni l . Satkunam s Moraleda t . Rekand麦圭尔:采集的数据,修改手稿的内容。答:(Scheschonka研究或设计概念,统计分析,分析或解释的数据,修改手稿的内容。b . Flatau-Baque:统计分析,分析或解释的数据,修改手稿的内容。o .西蒙:研究或设计概念,统计分析,分析或解释的数据,修改手稿的内容。E.T.J. Rochford:起草的手稿内容。d·杜丝勒:研究或设计概念,分析或解释的数据,修改手稿的内容。D.M.辛普森:采集的数据,分析或解释的数据,修改手稿的内容。
研究资金
由梅尔兹制药GmbH德国法兰克福。医学写作完成医疗通讯和提供的支持是由梅尔兹制药GmbH是一家。这篇文章所支付的加工费是梅尔兹制药GmbH是一家。
信息披露
j . Wissel获得研究资助和默茨担任顾问的支持,爱力根,美敦力公司,日常。爱力根d Bensmail担任顾问,伊普森,梅尔兹,美敦力公司,Almirall。j·费雷拉收到葛兰素史克研究资助、Grunenthal Fundacao MSD(葡萄牙),TEVA,默沙东,爱力根,诺华。他担任顾问和顾问委员会对诺华,Lundbeck公司,它是一家苏威,Abbvie,比亚尔,Merck-Serono,梅尔兹,易普森和生原体为诺华提供专家证词。f . Molteni得到梅尔兹的资助支持研究项目和日常。l . Satkunam收到拨款支持,在顾问委员会任职梅尔兹和爱力根。美国Moraleda收到格兰特梅尔兹的支持,爱力根,日常,美敦力公司。爱力根t Rekand担任顾问,伊普森,梅尔兹,美敦力公司,Almirall。麦圭尔接受教育和研究的支持和梅尔兹担任顾问,爱力根,美敦力公司。答:Scheschonka是梅尔兹制药的一名员工。 B. Flatau-Baqué is an employee of Merz Pharmaceuticals. Olivier Simon is an employee of Merz Pharmaceuticals. E. Rochford is an employee of Complete Medical Communications. D. Dressler received payments from Allergan, Ipsen, Merz, Syntaxin, Bayer, UCB, Abbvie, IAB-Interdisciplinary Working Group for Movement Disorders, Sintetica, and Medtronic. He holds patents on botulinum toxin and botulinum toxin therapy and he is a shareholder of Allergan. D. Simpson received research grant support from and served as a consultant for Merz, Allergan, and Ipsen. Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢所有参与塔研究调查人员和病人。加拿大:斯蒂芬•麦克尼尔Lalith Satkunam。法国:Djamel Bensmail,伊莎贝尔《弗雷德里克斗篷。德国:Manuel Dafotakis马库斯Ebke,马丁•赫克特彼得•Kossmehl大卫•Liebetanz Friedemann穆勒,虹膜路透社,沃尔特·Raffauf Tobias韦希特尔,Jorg Wissel。意大利:塞尔吉奥•巴比里塞Baricich,马里奥•Basciani吉安卡洛中,弗朗哥Molteni,莫里吉奥Osio, Francesco Sciarrini尼古拉Smania。挪威:Tiina Rekand Tiina阿德。葡萄牙:乔奎姆费雷拉,路易莎Medeiros。西班牙:蒙特塞拉特Abenoza瓜迪奥拉,Josefina Junyent削减,卢尔德洛佩兹de Munain苏珊娜Moraleda,玛丽娜Tirado。美国:弗朗索瓦•Bethoux威廉•Bockenek Shashank戴夫,约翰•麦奎尔布鲁斯·鲁宾,大卫·m·辛普森。
脚注
↵*这些作者的贡献同样co-first作家这个工作。
↵‡这些作者的贡献同样co-last作家这个工作。
Coinvestigators列出在首页Neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由英国心脏基金会资助。
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- 收到了2016年7月8日。
- 接受的最终形式2017年1月17日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会首页
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