文摘
客观的描述的分布τ肌萎缩性脊髓侧索硬化症/震颤麻痹痴呆患者病理复杂纪伊半岛(ALS冢/ PDC)τ宠物使用(11C] PBB3作为配体。
方法这是一个横断面研究5 ALS患者/ PDC和一个无症状的参与者一个密集的家族史的ALS / PDC纪伊半岛参加本研究。都是男性,他们的年龄是76±8(平均数±标准差)年。十三岁健康男性(69±6年)参与作为健康对照组(高碳钢)。动态PET扫描后进行注射的11C] PBB3, PET图像参数被voxel-by-voxel计算生成绑定潜力(英国石油(BP) *ND使用多重线性参考组织模型)。(11C]匹兹堡化合物B(加以宠物,MRI和认知测试也被执行。
结果一个分布的比较11C] PBB3英国石油(BP) *ND说明PET-detectableτ沉积在大脑皮质和白质,和桥的基础包括皮质脊髓束在ALS冢/ PDC病人与高碳钢(未修正的p< 0.05)。Group-wise体积感兴趣的分析(11C] PBB3英国石油(BP) *ND画面显示增加英国石油(BP) *ND在海马和额叶和顶叶白冢ALS的问题/ PDC患者相对于高碳钢(p< 0.05,Holm-Sidak多个对比测试)。英国石油(BP) *ND在额叶、颞叶和顶叶灰色问题细微精神状态检查与分数在ALS冢/ PDC患者(p< 0.05)。所有ALS冢/ PDC患者为阴性(11C]加以(β-amyloid)除了一个边际积极性。
结论(11C] PBB3宠物可视化的τ病理学特征地形冢ALS / PDC,对应于该疾病的临床表型。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- (11C] PBB3=
- 2 - ([1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[d]thiazol-6-ol;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- 工厂=
- 额评估电池;
- HC=
- 健康的控制;
- 缺氧=
- 单胺氧化酶B;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 非功能性测试=
- 神经原纤维缠结;
- NPI=
- 神经心理学量表;
- PDC=
- 震颤麻痹痴呆复杂;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- 发出呜咽声=
- 笔盒;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表;
- VOI=
- 体积感兴趣的
日本纪伊半岛是一种高发病率的肌萎缩性脊髓侧索硬化症灶/震颤麻痹痴呆复杂(ALS / PDC),类似于关岛。1ALS和PDC临床分别或者同时发生,大多数研究者认为ALS和PDC是一个单一的疾病实体的不同表现形式。1,- - - - - -,3neuropathologic ALS的标志/ PDC冢普遍存在神经原纤维缠结(非功能性测试)和神经纤维网线程,最主要是在内侧颞和额叶皮质,和更少的在其他皮层,皮层下原子核,脑干和脊髓。1,- - - - - -,3肿物Tau-positive星形胶质细胞也出现在白质。3非功能性测试在ALS冢/ PDC超微结构的特点是螺旋细丝组成的所有6τ亚型,类似阿尔茨海默病(AD)和Guamanian ALS / PDC。1,4,5冢ALS / PDC不同于广告,因为不同的非功能性测试分布和大脑缺乏丰富的老人斑。1,- - - - - -,3
遗传和环境因素与ALS冢/ PDC发病机理。6ALS的高发病率疫源地/ PDC纪伊半岛可能提供线索和其他相关神经退行性疾病的发病机理。是特别重要的明确的数量和空间范围τ病理学中生活冢ALS患者/ PDC识别τ原纤维形成和传播的修饰符。
我们开发了2 - ([1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[d]thiazol-6-ol ([11C] PBB3)作为病理τ病变,PET显像剂和AD患者成功成像τ总量和corticobasal综合症患者(11C] PBB3宠物。7,8基于此体内成像技术,本研究旨在描述τ总量的分布与ALS /冢PDC的临床表型的关系。
方法
五ALS患者/ PDC9和一个无症状的参与者与密集的家族史ALS / PDC从纪伊半岛参加了这项研究。十三岁健康男性(69±6岁)参加健康对照组(老高碳钢)。所有的参与者接受神经心理学评估、MRI和PET扫描与11与[C] PBB3τ成像,11C]匹兹堡化合物B(加以β-amyloid (Aβ)成像。提出的方法的细节附录1。
结果
人口统计资料
人口的ALS患者/ PDC冢老高碳钢中进行了总结表。六纪伊ALS / PD患者由1无症状的参与者,4 ALS / PDC患者和1 PDC病人。没有纯粹的ALS患者。没有明显的年龄差异6 ALS冢/ PD患者和13个旧高碳钢。多年的教育冢ALS / PDC患者少比旧的高碳钢(p< 0.01)。冢ALS / PDC细微精神状态检查病人呈现低(MMSE)10和额评估电池(FAB)分数,11和更高的临床痴呆评定(CDR)笔盒(抽泣),12神经心理学量表(NPI),13和统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动成绩,14比旧的高碳钢(p< 0.01)。
PET成像
(11C] PBB3绑定增加大脑区域特征的ALS患者/ PDC冢与老高碳钢(数字1 - 4)。SPM12 (Wellcome认知神经学部门,伦敦,英国)无症状的分析参与者(病首页人1)和13个旧高碳钢显示增加的地区(11C] PBB3绑定潜力(英国石油(BP) *ND)在脑灰色和皮层下白质和这个人的桥的基础(图2)。在病人2中,(11C] PBB3英国石油(BP) *ND增加在深脑白质、脑干,包括皮质脊髓束,15而不是皮层灰质区域。明显的增加11C] PBB3英国石油(BP) *ND更广泛观察到脑灰质和白质区域,脑干、小脑和病人的3、5、6。有增加的趋势英国石油(BP) *ND在大脑中与更高的CDR呜咽,但病人4是一个离群值只有适度增加的11C] PBB3英国石油(BP) *ND的患者相比,在大脑中3、5、6。高英国石油(BP) *ND是另外的纹状体的患者3和6 (图2)。Group-wise 2-samplet测试SPM证明增加(11C] PBB3英国石油(BP) *ND大脑的灰色和皮层下白质深部白质包括皮质脊髓束,小脑脑桥的基础,纪伊ALS / PDC患者相比老高碳钢(图3)。
宠物图片上一行的78岁的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) /冢震颤麻痹痴呆复杂(PDC)患者(4例)和下一行的76岁健康控制(HC)。两个trans-axial和一个日冕宠物图像显示在上部和下部的行。广泛的地区高英国石油公司*ND被认为在大脑皮层冢ALS患者/ PDC而HC。有压高英国石油公司*ND上矢状窦的纪伊ALS患者/ PDC和HC,这被认为是不相干的绑定到静脉窦。7(112 - ([C] PBB3 = 1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[dthiazol-6-ol。
两个轴向图像(z= 76,108),冠状图像(y = 120),矢状图像(x = 91) MRI上显示模板(ch2bet.nii。广州MRIcron)在每一个病人。黄色表示压在p< 0.05(未修正的,> 50像素点)和红色代表体素p< 0.01(未修正的,> 50像素点)。112 - ([C] PBB3 = 1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[d]thiazol-6-ol;CDR =临床痴呆评定;呜咽=笔盒。
七个trans-axial片(z= 43岁,55岁,67,79,91,103,115毫米)显示。黄色表示压在p< 0.05(未修正的,> 50像素点)和红色代表体素p< 0.01(未修正的,> 50像素点)。112 - ([C] PBB3 = 1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[dthiazol-6-ol。
*p< 0.05,* *p< 0.005通过Holm-Sidak多个比较测试。以粗体突出显示区域显示那些差异英国石油(BP) *ND老高碳钢和ALS / PDC患者。[冢112 - ([C] PBB3 = 1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[d]thiazol-6-ol;通用=灰质;WM =白质。
在group-wise体积感兴趣的(VOI)的分析11C] PBB3宠物数据,英国石油(BP) *ND这个高放射性配体是在海马和额叶和顶叶白质ALS冢/ PDC病人比旧的高碳钢(图4)。在ALS患者/ PDC冢MMSE得分呈正相关英国石油(BP) *ND在额叶(r年代=−0.886,p< 0.05)、时间(r年代=−0.943,p< 0.05)和顶叶脑灰质(r年代= 0.943,p< 0.05)的斯皮尔曼相关分析。NPI分数也相关英国石油(BP) *ND在额叶灰质(r年代= 0.886,p< 0.05)。CDR-SOB之间没有相关性,FAB分数,UPDRS运动成绩英国石油(BP) *ND这些患者在任何地区。
(11C]加以PET图像-在6 ALS / PDC病人除了病人4冢了边际积极性。所有高碳钢PiB-negative,在没有区别11C]之间加以冢ALS / PDC病人和老高碳钢(表)。
t1加权磁共振成像的病人1是正常的。t1加权磁共振成像的患者2 - 6显示轻度至中度额叶,颞,壁萎缩(图5)。
冢ALS / PDC脑组织染色
许多非功能性测试和神经纤维网线程在海马的CA1部门发现阳性PBB3 Gallyas-Braak银染色组织化学分析的第一个系列的大脑部分来源于3冢ALS患者/ PDC (CA1 65所示图6)。然而,这一领域的大多数非功能性测试为阴性AT8,和相应的构思是细胞外鬼缠结。16,17此外,τ聚集在神经元soma和假定的轴突在运动皮层观察到夹杂物与PBB3三重标记,AT8, Gallyas-Braak银染色(病态的运动皮层63 f所示图6 b)。轴突线程三重染色的皮质白质相邻2例(77 m和63 f;图6中,C和D)。免疫反应性的神经突神经元soma和τ总量也指出在纹状体(染色后63 f所示的背壳图6 e),但大多数这些τ总量只有适度贴上PBB3 Gallyas-Braak银染色,表明这些纤丝的组件的组装密度相对较低。17
第一个系列的样品,无数神经原纤维缠结(非功能性测试)阳性PBB3和GB染色在海马的CA1部门,尽管这一领域的大多数非功能性测试为阴性AT8 (A),同意细胞外鬼缠结的病理特征。τ聚集在神经元soma和假定的轴突在运动皮层观察到夹杂物与PBB3标记,AT8,和GB染色(B)。轴突线程的皮质白质相邻2例上注明PBB3 AT8,和GB染色(C, D)。在背壳后,神经元soma和探明有τ总量明显标有AT8但只有部分贴上PBB3和GB染色(E),τ的存款与pretangles类似包装密度相对较低。第二系列样品,星形plaque-like夹杂物上注明PBB3 AT8,和GB染色前运动皮层(F)。轴突的线程上注明PBB3 AT8,和GB染色前运动皮层附近白质(G),τ聚合类似oligodendrocytic盘绕的身体旁轴突线程上注明PBB3 AT8, GB染色的内囊后肢(白质)(H),红色箭头指示τ总量。(112 - ([C] PBB3 = 1E3E)4 - (6 - ((11C] methylamino) pyridin-3-yl] buta-1 3-dienyl)苯并[dthiazol-6-ol。
第二系列标本,PBB3, AT8和Gallyas-Braak-positiveτ骨料被发现为星形plaque-like夹杂物运动前区皮层的灰质(病态71 f所示图6 f)和轴突的线程在白质(病态的皮层下白质70 f所示图6克)。三重τ病态的标签也发现病变类似oligodendrocytic盘绕尸体旁轴突的线程在白质(染色的内囊后肢71 f所示图6 h)。这些发现表明,增加放射性保留在11C] PBB3宠物可归因于放射性配体结合4-repeatτ存款在灰色和白色的一个小子集冢ALS病人/ PDC。
讨论
(11C] PBB3宠物证明增加放射性配体英国石油(BP) *ND表明τ积累,在大脑中所有6 ALS患者/ PDC而冢13旧高碳钢。即使在无症状的病人(病人1),(11C] PBB3绑定是增强大脑皮层的灰质包括内侧颞叶皮层下白质,桥的基础。有趣的是,纪伊ALS / PDC病人(病人2),表现出突出的上运动神经元信号,增加了τ积累在深白质包含皮质脊髓束和桥的基础。有更广泛的地区增加τ积累包括大脑皮层和皮层下灰质、白质、脑干和ALS冢/ PDC痴呆患者(患者3、5、6)。这些研究表明,亲密关系的拓扑τ口供和损伤区域功能在ALS冢/ PDC大脑,这意味着tau-induced局部神经元的神经毒性导致恶化。支持这个概念现在neuropathologic检查展示丰富的鬼魂缠结在海马体的病人。
有增加的趋势τALS冢/ PDC患者的大脑中积累与CDR-SOB协会。然而,病人4是局外人,只有适度增加τ在大脑中积累,并略微Aβ阳性。患者出生在纪伊半岛的南部,搬到其他地方3岁,73年后出现症状。18相对较低的τ积累在这个病人的大脑尽管CDR-SOB 3可以归因于最短停留在流行地区,和最长的孵化发展的疾病,在这个病人的大脑功能赤字也可能由于其他致病的蛋白质包括Aβ积累。
τ积累相当分散的分布和变量冢ALS病人/ PDC。先前neuropathologic研究表明,非功能性测试往往出现间断地和nonsystematically冢ALS / PDC。3这是在广告的neuropathologic特性相比,非功能性测试的局限于灰质,传播系统根据Braak病理阶段。7,8,19VOI的分析(11C] PBB3宠物优先显示,τ总量积累在海马和额叶和顶叶白质6 ALS冢/ PDC患者和13个旧高碳钢相比,虽然voxel-wise SPM分析并未揭露τ积累这些患者的海马。VOI和voxel-wise分析之间的差异可以解释为τ聚集的分区域分布的多样性在海马体中6例。
先前的病理研究建立,非功能性测试的主要病理学和神经纤维网线程冢ALS / PDC。1,- - - - - -,3此外,tau-positive星形胶质细胞也发现主要在单纯和血管周的地区和局部的白质的纪伊ALS患者/ PDC。3大脑组织染色法研究表明,tau-positive线程在白质沾PBB3检查病人,尽管tau-positive星形胶质细胞只沾PBB3族群的ALS患者/ PDC冢corticobasal degeneration-like口供类似星形斑块等结果。现在的宠物研究显示高(11C] PBB3绑定在白质的ALS患者/ PDC冢VOI分析。分布的分析11C] PBB3参数画面显示增加[11C] PBB3绑定不仅皮层下白质也深陷白质。综上所述,高(11C] PBB3绑定在白质应该至少在一定程度上反映τ病态的白质冢ALS / PDC病人,虽然它也可以归因于τ病态的皮层灰质在沟的深度和灰白色边界在当前图像分析,由于宠物数据的空间分辨率相对较低。我们的大脑部分的初步组织化学评估显示,τ聚集在灰质密度附近的白质超过10倍高于在白质tau-positive线程的密度。因此,(11C] PBB3-PET在肤浅的白质信号可能会很大程度上影响τ存款深陷灰质。另一个潜在的技术问题可能的绑定放射性配体在白质非目标组件,以大的厚度与单胺氧化酶B - 5351(缺氧)激活星形胶质细胞表达。20.然而,我们最近的数据证明,PBB3不绑定到缺氧。21因此,PET成像与(11C] PBB3可能提供了一个获取广告的体内技术和异构τCBD-like病态冢ALS / PDC。
目前的结果表明,增加τ灰质的积累额叶,颞,和顶叶导致认知障碍在ALS / PDC冢MMSE的评估。有相关性τ积累在额叶灰质和NPI得分,表明τ积累也可能导致神经精神症状,如冷漠在ALS患者/ PDC冢和易怒。
Neuropathologic ALS冢/ PDC患者的研究表明,有各种类型的磷酸化α-synuclein-positive病变包括神经元胞质内含物、瘠薄探明,胶质细胞质内含物。3,22磷酸化α-synuclein主要分布在ALS冢/ PDC的大脑边缘系统和脑干,3,22而τ病理学更为普遍比α-synuclein病理学在受影响最严重的地区。22此外,我们之前的研究表明,PBB3绑定α-synuclein存款比τ存款少10 - 50倍。23因此,增加的11C] PBB3绑定在本研究主要归因于τALS冢/ PDC患者的病理。
只有2(例3和6)5冢ALS / PDC帕金森症患者显示高放射性配体结合在黑质纹状体和中脑包括相比,老高碳钢。帕金森症可能导致从黑质神经元损失引起的τ总量有或没有α-synuclein存款在这些ALS患者/ PDC冢路易体病理是经常发现在黑质冢ALS / PDC的大脑。3然而,应该注意的是,路易小体,和路易路易体痴呆的神经突,被认为是无法觉察的体内,11C] PBB3宠物根据我们之前的数据。23
除了τ和α-synuclein口供,TDP-43病理学指出在大脑和脊髓的纪伊ALS患者/ PDC,类似于零星的肌萎缩性侧索硬化症。3据报道,进行性核上的麻痹患者表型相关DCTN1变异显示增加(11C] PBB3绑定在基底神经节和顶叶。24突变的DCTN1基因大多与ALS和佩里综合征有关,和佩里综合症的neuropathologic特性之一是积累ubiquitinated TDP-43-positive神经元夹杂物,无营养,神经突胶质细胞质内含物,轴突球状体。然而,没有报告记录的组织病理学进行性核上的麻痹表型相关DCTN1的突变,因此大11C] PBB3 TDP-43损伤还有待确定。
有几个技术因素量化放射性配体结合的相关研究。SUVR,目标参考组织放射性比这个示踪动力学的状态,通常是用作体内的淀粉样蛋白和τ积累指数。我们计算英国石油(BP) *ND(11C] PBB3与SUVR动力学模型代替,25虽然这需要动态PET扫描数10分钟的时间。的优势英国石油(BP) *ND随着SUVR放射性配体结合的索引英国石油(BP) *ND是最低限度影响脑血流量的变化。此外,小脑组织通常用作参考,因为这个领域缺乏淀粉样蛋白和τ病态广告。相比之下,neuropathologic最近的一项研究表明,磷酸化τ病理各种类型出现在齿状核和小脑浦肯野和神经胶质细胞的纪伊ALS患者/ PDC。26因此,我们使用灰质体素,轴承τ病理学的可能性很低,作为参考,而不是小脑。27英国石油(BP) *ND白质措施可能是偏见由于nondisplaceable绑定可能不同PBB3灰质和白质之间。然而,当前参考组织决定在灰质并不引起明显的偏见影响的解释结果,当病人和对照组相比,自偏压问题应该不断ALS / PDC冢患者和旧的高碳钢,不应导致更大的白质区域相对于灰质区域的差异。另一个选项来量化特定绑定的11C] PBB3白质将生成参考组织数据从白质中提取像素点只在白质频率直方图的基础。然而,信噪比在白质参考组织可能不是高达比例在灰质参考组织,由于低nondisplaceable放射性配体结合在白质相对于灰质。因此,这将导致减少量化的准确性在白质τ病态。
这项研究的局限是,只有少量的雄性冢ALS / PDC患者PET成像检测中。因为纪伊ALS的发生/ PDC不是性别,宠物研究与大量的ALS冢/ PDC病人包括女性患者需要进一步验证当前的结果。此外,神经影像之间的关系的追求和neuropathologic数据在同一冢ALS患者/ PDC将确定的效用11C] PBB3宠物评估τ住患者的病变。
(11C] PBB3宠物可视化的τ病理学特征地形冢ALS / PDC,对应于该疾病的临床表型。
研究资金
本研究在一定程度上支持的补助金从中枢神经系统退化性疾病的研究委员会(h26 - nanchi ippan - 085, 2014 - 2016)和Muro疾病的研究委员会(ALS冢/ PDC) (21210301, 2009 - 2014) y Kokubo来自卫生部、劳动和福利(MHLW),日本;科学研究(25305030)y Kokubo从教育部,文化,体育,科学和技术(下边了),日本;纪伊ALS的研究财团/ PDC (17 ek0109139h0003, 2015 - 2017)的y Kokubo日本医学研究和开发署(艾湄湾);疾病研究大脑映射由集成公司成员(大脑/思想;15653129)t . Suhara和m . Higuchi艾湄湾;研发赠款为痴呆(16768966)m . Higuchi艾湄湾;科学研究创新地区m . Higuchi撒哈拉(“大脑环境”23111009)和n(“脑蛋白老化”26117001)从下边了;188金宝慱官网下载米氏医疗基金和日本y Kokubo神经科学和心理健康的基础,日本;年轻的科学家(A) (26713031) h .岛田从下边了,日本。h .岛田由Mochida纪念基金会医学医药研究和生命科学的基础,日本。
信息披露
h . Shinotoh报告没有披露相关的手稿。h .岛田持有专利相关化合物目前报告(JP 884 / EP 12 5422782 742.3)。y Kokubo k . Tagai f .羽,s . Kitamura h . Endo m .小野y .木村,s . Hirano m . Mimuro m . Ichise, n .撒哈拉报告没有披露相关的手稿。m .张持有专利相关化合物目前报告(JP 884 / EP 12 5422782 742.3)。t . Suhara持有专利相关化合物目前报告(JP 884 / EP 12 5422782 742.3)。m . Higuchi持有专利相关化合物目前报告(JP 884 / EP 12 5422782 742.3)。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢员工的放射性药物的开发和临床神经影像团队,功能性大脑成像的部门,国家放射科学研究所、国立量子科技和放射性,千叶,日本,支持与放射性配体合成和PET扫描,博士Shigeki Kuzuhara,护理学系查访医学大学支持的研究项目与ALS冢/ PDC。
附录1的方法
参与者
五个病人当前或之前的纪伊半岛南部的居民,满足了临床标准可能冢ALS / PDC9被招募三重大学附属医院,日本冈山大学,千叶大学在2014年和2017年之间。一个无症状的参与者从纪伊半岛南部和密集的家族史的ALS / PDC也参加了这项研究。十三岁健康男性年龄在54到76年参加了年龄,sex-matched健康对照组(老高碳钢)。十一个年轻健康对照组(5男6女,年轻的高碳钢)年龄在24 - 45年参加了这项研究优化宠物数据分析。高碳钢是没有任何的历史精神和神经系统疾病,脑外伤,酗酒,滥用药物,是认知和神经正常。
所有患者和高碳钢评估MMSE,工厂,CDR,和NPI统一UPDRS运动评分时的研究。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究经伦理委员会批准的国家放射科学研究所、国立量子和放射科学和技术,并在大学医学信息网络注册临床试验注册中心(UMIN 000015453)。书面知情同意了所有的参与者和亲密的家庭成员的纪伊ALS患者/ PDC和广告。
图像采集
所有的受试者都接受核磁共振,PET扫描(11与[C] PBB3,11C]加以连续一天或2天在国家放射科学研究所,千叶。
(11C] PBB3被反应其radio-synthesized desmethyl前体(甘松研究所,神户,日本)与(11C] CH3我在氢氧化钾,紧随其后的是去保护水如前所述。28(11C]加以生产记录的其他地方。29日
宠物获得图像西门子ECAT具体人力资源+扫描仪(CTI的宠物系统,公司,诺克斯维尔,TN)的轴向的视野(FOV) 155毫米,为63的2.5毫米片提供5.6毫米transaxial和5.4毫米的轴向分辨率。传输扫描进行衰减校正。七十分钟的动态PET扫描三维模式进行静脉注射后的11C] PBB3(450±80兆贝可注射剂量;摩尔活动注入时,82±36 GBq /μmol),11C]加以(436±73兆贝可注射剂量;摩尔活动注入时,74±34 GBq /μmol)。动态发射扫描由6×10秒,3×20秒,6×1分钟,4×3分钟和10×5分钟帧(11C] PBB3——[11C] PiB-PET。纪伊ALS / PDC的一个病人(6例)不能躺了70分钟,所以扫描进行50分钟后(11C] PBB3注入,从50到70分钟后11C]加以注入。
先生获得的图像3.0 t标记HDx(22高碳钢,通用电气医疗集团,WI)和3.0 t MAGNETOM Verio(德国西门子医疗、埃朗根)6 ALS冢/ PDC患者和2高碳钢。t1加权图像被分割共同注册和口口相传的PET图像(标记HDxt:轴向定位为1毫米厚的部分,TE 2.85毫秒,TR 7.00毫秒,翻转角度8.0度,TI 900 ms, FOV 260毫米,矩阵大小256×256×166;MAGNETOM Verio:矢状定位为1毫米厚的部分,TE 1.95毫秒,TR 2300 ms,翻转角度9.0度,TI 900 ms, FOV 250毫米,矩阵大小512×512×176)。
图像分析
所有宠物重建图像过滤投影方法和纠正衰减和散射。定量的估计(11C] PBB3绑定,英国石油(BP) *ND在体元的基础上,计算了用多重线性参考模型(MRTM组织O)50分钟的连续运动后PET扫描数据校正生成参数宠物图像。25因为τ病理可能存在于小脑的纪伊ALS患者/ PDC,26小脑组织并不是用作参考。相反,一个参考组织优化方法被用来减少tau-positive地区纳入组织如前所述的引用。27参数英国石油(BP) *ND最初使用参考组织生成图像手动定义在小脑皮层。频率直方图英国石油(BP) *ND价值观是获得这些参数的图像,大脑皮层灰质体素在一定范围的直方图的可能性较低11C] PBB3特定绑定提取组织体素作为优化的参考。在目前的研究中,的范围英国石油(BP) *ND柱状图供参考组织被设定为0.36,这个范围的下限是设定在−2 SD阈值噪声压数据可以从森林女神(图e-1a,doi.org/10.5061/dryad.241d1fs)。的英国石油(BP) *ND0.36确定半峰的意思是宽屏英国石油(BP) *ND直方图在11个年轻高碳钢是缺乏τ病理学。参考像素点被相交体素与提取英国石油(BP) *ND值高于0.36意味着一系列−2 SD皮质和小脑皮层灰质核磁共振在每个参与者的数据可以从森林女神(图e-1b)。Time-radioactivity曲线中提取参考体素平均,和一个英国石油(BP) *ND参数使用MRTM生成图像O这平均参考曲线。
自动分析看到了使用PMOD PNEURO模块的软件(版本。3.8,PMOD技术,苏黎世瑞士)。这个软件允许标准的位置看到个人本地宠物空间使用先生个人t1加权图像。部分体积校正不执行。看到被定义在以下区域:额叶,颞叶,顶叶、枕和灰色问题,海马体,白质,脑桥使用自动化的解剖标记合并地图集和个人分段磁共振成像数据。脑白质分为额叶,颞叶,顶叶和枕白色事项使用看到WFU-Pickatlas (fmri.wfubmc.edu/software/PickAtlas)。分布分析,11C] PBB3英国石油(BP) *ND图像归一化到蒙特利尔神经学研究所的立体空间,并在半峰各向同性高斯平滑使用8 mm宽屏内核上运行使用SPM12 MATLAB R2015b (Sherborn Mathworks公司,MA)。(11C] PBB3英国石油(BP) *ND镜像冢ALS / PDC病人相比13旧高碳钢2-sample voxel-by-voxel的方式t测试在一个单一大小写SPM分析。由2-sample组比较t测试SPM12也执行6 ALS冢/ PDC患者和13之间的旧高碳钢。结果显示在MRI在MRIcron模板(people.cas.sc.edu/rorden/mricron/index.html)。
参数(11C]加以图像生成的β淀粉样蛋白的分布比率的计算标准吸收值(SUVR) 50 - 70分钟目标体素和小脑皮层VOI之间。整个大脑皮层SUVR计算空间归一化参数(11C]加以图片。(11C]加以保留被SUVR图像目视检查,评估和分类加以(+)当11C]加以吸收多个回灰质超过那些在白质,并加以(−)(11C]加以吸收在灰质等于或低于白质。
统计分析
参与者的人口参数被2-sample统计检验t测试。多个t其次是Holm-Sidak多个比较测试进行评估的差异区域(11C] PBB3英国石油(BP) *ND6 ALS冢/ PDC患者和13个老高碳钢VOI分析。斯皮尔曼地区之间的相关性分析(11C] PBB3英国石油(BP) *ND和临床和认知得分在ALS冢/ PDC的病人。修正的多重比较没有进行相关分析。一个p值< 0.05被认为是显著的。这些使用GraphPad棱镜7分析软件(GraphPad,圣地亚哥,CA)。Voxel-by体素2-samplet测试的11C] PBB3英国石油(BP) *ND图像进行自由的阈值(高阈值,p= 0.05,p= 0.01,未修正的;程度上阈值= 50像素点)在SPM 12因为探索性研究的性质。
冢ALS / PDC脑组织染色
PBB3染色的脑组织检查在另一个群冢ALS病人/ PDC。事后人脑组织取自患者尸检3 ALS-PDC冢(“第一系列”样本,对应例1 (63 f;年龄/性别]2[65],[77]8以前的报告3)在肿瘤病理学系,三重大学医学院神经病理学和检查部门爱知医科大学。组织固定在10%中性缓冲福尔马林在石蜡包埋块紧随其后。我们执行PBB3染色、免疫染色和Gallyas-Braak银染色的大脑组织样本在国家放射科学研究所,千叶。对于PBB3的荧光标签,厚4.5 -μm deparaffinized部分在50%乙醇含有0.001% PBB3孵化在室温下30分钟。样本与50%乙醇冲洗5分钟,浸入蒸馏水两次3分钟,和安装在荧光安装媒体(VECTASHIELD;向量的实验室,伯林盖姆,CA)。荧光图像捕获使用DM4000显微镜(徕卡、Wetzler、德国)配备一个自定义过滤器立方体PBB3(激发带通391 - 437 nm和抑制低通与458 nm截止)。7荧光显微法后,所有部分标签与PBB3热压处理过的抗原与anti-tau检索和应用单克隆抗体对τ磷酸化Ser202和Thr205 (AT8:热费希尔科学,沃尔瑟姆,MA)。使用DM4000 Immunolabelling当时检查。最后,测试样本用于Gallyas-Braak银染色与核快红(Sigma-Aldrich,伯灵顿,MA) counter-staining KMnO预处理后为0.25%4其次是2%的草酸。
因为我们的飞行员neuropathologic研究的爱知医科大学神经病理学显示口供4-repeatτ骨料的胶质细胞连同广告神经元τ夹杂物组成的所有6τ亚型2的连续超过20个尸检例ALS / PDC冢我们进行组织化学和免疫组织化学染色的脑片来自这些情况(“第二系列”样本,对应例11 (70 f), 12 (71 f)以前的报告3按照上述程序,以检查与这些胶质PBB3τ病态的反应。
数据共享声明
匿名数据之后,在文章中可以共享合理请求从任何合格的调查员。
附录2作者贡献
缩写:NCGG =国家老年与老年医学中心;NIRS =国家放射科学研究所、国立量子和放射科学和技术。
附录3的研究
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。本研究在UMIN注册临床试验注册中心(UMIN 000015453)。
文章加工费由研发资助痴呆(16768966)从日本医学研究和开发署(艾湄湾)。
- 收到了2018年5月15日。
- 接受的最终形式2018年9月10日。
- 版权©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
