文摘
客观的描述如何疾病进展与死亡率相关群体的帕金森病(PD)患者长期随访后丘脑核脑深部电刺激(STN-DBS)。
方法运动和认知障碍的评估之前和1,2,5,10年后STN-DBS连续143年PD患者。我们测量运动症状“关闭”和“on”左旋多巴和STN-DBS记录死亡原因。我们使用线性混合模型来描述症状恶化,包括治疗条件之间的相互作用和时间来确定治疗改变了功效。我们使用关节症状,死亡率模型链接。
结果术后观察时间中位数为12年,在此期间失去活动能力,硬度,和轴向症状恶化,意味着增加为8.8 (6.5 SD), 1.8(3.1),和5.4(4.1)分年手术后1 - 10 (“on”多巴胺/”“STN-DBS),分别。对多巴胺能药物和STN-DBS随时间衰减,但仍有效除了轴向的症状,治疗和他们的组合预测手术后无效的20年。认知状态明显下降。41名患者死亡,平均9年手术后死亡。目前的水平轴向残疾是唯一的症状,显著预测死亡(风险比4.30 (1.50 SE)单位平方根改变轴向分数)。
结论我们量化长期症状进展和衰减的多巴胺能药物和STN-DBS治疗PD患者的疗效和症状,死亡率有关。轴向残疾显著预测个体手术后死亡的风险,这可能是有用的计划在PD治疗策略。
术语表
- AUC=
- 接受者操作特征曲线下的面积;
- 人力资源=
- 风险比;
- 位差=
- 四分位范围;
- LEDD=
- 左旋多巴等效剂量;
- 耐多药=
- 马蒂斯痴呆评定量表;
- PD=
- 帕金森病;
- STN-DBS=
- 脑深部电刺激丘脑核;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表;
- 哟=
- 年青
在过去的20年里,脑深部刺激丘脑核(STN-DBS)已被证明是有效的减少运动不能,刚度、地震以及步态和平衡失调在短期(1年)和中期持续时间(5年)随访研究。1小群组研究,开车患者,报道了STN-DBS对帕金森病(PD)的影响手术后超过7年。这些研究显示持续改进的刚度和震颤,但进步运动不能恶化和减少功效治疗步态和平衡失调。2,- - - - - -,4老年痴呆症的发病率也增加,STN-DBS后7 - 10年6%的速度-43%。2,- - - - - -,4与STN-DBS PD患者手术后超过7年之后,死亡发生在30%的病人,平均延迟发病后23年和5.5年手术后。2,- - - - - -,5相比之下,死亡率发生7 - 15年在nonoperated PD患者发病后,62回顾性研究表明,PD患者STN-DBS可能存活更长时间。7,8因此可能长期STN-DBS患者的疾病进展和死亡之间的关系不同于那些在nonoperated病人。
PD患者的数量STN-DBS包含在长期研究低和证据不足以预测长期的结果和死亡率。9这里,我们旨在模型PD症状进展和发展如何与患者死亡率在143年的一大群STN-DBS PD跟随在我们中心手术后10年以上。我们开发了一个统计模型的长期发展不同的运动和认知结果,利用这些结果的发展预测死亡的可能性在个体病人的水平。
方法
病人
在这个纵向队列研究,我们为STN-DBS PD患者连续登记操作,包括地震主导形式,- salpetriere医院1996年2月到2003年12月。我们包括病人外科手术使用以下标准10:(1)年龄小于70年;(2)一种严重的疾病(Hoehn & Yahr阶段≥2.5);(3)> 40%减少电动机与左旋多巴治疗症状;和(4)禁用levodopa-induced运动并发症的存在,尽管最佳治疗。排除标准包括痴呆(心理状况的< 24或马蒂斯痴呆量表(mdr) < 130),持续的精神障碍(如主要抑郁发作,谵妄),手术禁忌症(例如,禁忌麻醉、凝血病、恶性肿瘤,不受控制的高血压),和相关的脑损伤(如严重的大脑萎缩或大血管病变)MRI检测。我们根据我们的标准进行临床评估过程与STN-DBS PD患者。11按照当地临床护理在招生期间,病人手术前检查1 - 3个月(术前评估)和1、2、5、10年手术后。数据库被锁在2016年7月,最大224个月的观察期。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究得到了当地伦理委员会批准,所有患者给予书面知情同意。
结果测量
评估疾病进展,我们使用了统一帕金森病评定Scale-III (UPDRS,电动机残疾)。12UPDRS-III分数范围从0到108,0表示没有症状,108表示最大PD严重性。手术前,执行UPDRS-III 2多巴胺能治疗条件:“关闭”多巴胺,中断后至少12个小时的抗帕金森病的药物,和“on”多巴胺,管理一个阈上剂量左旋多巴(50毫克超过通常的有效剂量早上手术前)。手术后,执行UPDRS-III 4治疗条件:(1)“关闭”多巴胺/”“STN-DBS,与通常的STN-DBS设置;多巴胺(2)“关闭”/“关闭”STN-DBS,刺激后关闭了至少1.5小时;(3)”“多巴胺/“关闭”STN-DBS,左旋多巴用量相同的用于术前评估;多巴胺和(4)”在“/”“STN-DBS,与通常的刺激被打开后STN-DBS设置。10,11评估进行同一天在同一订单所有的病人。我们计算4从UPDRS-III复合运动成绩:(1)运动不能(面对19项之和;手项目23日,24日,25日;脚26项;和全球运动不能项目31个,射程0-40);(2)刚度(项目22个,射程0-20);(3)地震(20、21日范围0-28);和(4)轴向(演讲18项;因椅子27项;姿势28项; gait item 29; and postural stability item 30, range 0–20).
我们评估认知状态的mdr,从0到144,值越高表明更高的认知状态,痴呆mdr < 130时被考虑。13我们评估的严重性幻觉使用4项UPDRS-I(范围0 - 4)。12
刺激参数,多巴胺能药物治疗,和左旋多巴等效剂量(LEDD)记录在每次访问。我们测量与UPDRS-IV levodopa-related并发症的严重程度(范围0-44)。
所有幸存的患者随访每年在我们中心门诊访问期间,除了病人失访,和一个神经学家(M.-L.W)证实死因时发生。
统计分析
我们使用联合模型纵向和比较数据14描述症状恶化,并决定如何发展与生存相关。安装一个单独的联合模型纵向和生存数据对于每个症状评分,每个关节模型由2子有关。第一子模型是一个线性混合模型捕获特定症状的发展,使用年手术时间变量。分数转换使用稳定和标准化残差的平方根。我们包括通过耐心随机拦截和随机斜坡时间。第二子模型是一个比例风险模型描述如何测量纵向症状(估计使用第一子模型)预测的死亡风险。我们建模的基线风险函数用威布尔分布。
症状的纵向子模型测量了不同处理条件下(失去活动能力,刚度、地震和轴向症状)包括一个因素来确定多巴胺能药物和STN-DBS影响电动机残疾(“关闭”多巴胺/ STN-DBS“了”,“在”多巴胺/ STN-DBS“了”,“关闭”多巴胺/”“STN-DBS,”“多巴胺/”“STN-DBS)。我们使用的检测治疗效果的变化之间的互动和时间变量的条件因素。我们调整以下术前特征:性别、发病年龄、疾病持续时间、运动不能,刚性,震颤、症状和轴向测量没有多巴胺能治疗(“关闭”多巴胺)手术前,和敏感多巴胺能药物(分数变化在症状与治疗术前左旋多巴的挑战及其交互条件)。
生存子模型,我们估计与症状严重程度相关的死亡风险的症状包括严重程度估计的纵向预测子模型在每一次。我们调整以下可能与死亡率相关术前特征:性别、手术,手术年龄,疾病持续时间、术前失去活动能力的措施,刚性,震颤和轴向严重程度、认知状态,由于多巴胺能治疗和并发症。子模型取得了生存风险比率(小时)术前因素和人力资源的当前症状严重程度和死亡率之间的关系。电机的测量结果在不同的处理条件下,所有4生存子模型中使用的治疗条件。对于每一个访问,所有条件的预测评分是由相同的加权系数,这假设增量结果改变所有治疗条件的处理是完全相同的。
我们评估模型鲁棒性几个方面。我们进行了灵敏度分析,计算E-values来确定潜在的程度无法混淆可解释症状严重程度和死亡之间的联系。15协会代表在“风险比例尺度,和当前的小时结果严重程度的联合使用近似模型转换成这种规模。16价值代表一个特定组合的关联,“我们可视化所有潜在的利益组合,解释我们协会通过改变的风险比率severity-confounder和death-confounder协会从1到10。我们还研究了死亡率关联稳定性的协变量调整不同组合的生存子模型使用一个振动的影响分析。17每个包含参数完整生存的子10协变量调整(上述)除了参数测量的当前水平的结果之间的关系和死亡。我们适应一个单独的联合模型为每个可能的组合k协变量调整,k收益率不同的从1到10,1024独特的模型结果。对于每一个独特的模型,我们得到一个人事p值估计的当前水平的结果之间的联系和死亡。我们检查了联合值的分布可视化结果的不稳定性模型规范。
我们使用竞争风险分析研究不同死因如何影响我们的结果。我们将病人分成那些死于原因与PD严重程度和那些不相关。我们改装的联合使用各种原因的Cox回归模型生存子模型,产生症状严重程度和死亡之间的关联为每个病人地层。
我们使用的平均时间接受者操作特征曲线下面积(AUC)来衡量我们共同的能力模型和未区分病人死亡。我们使用引导(n = 500)病人级别的内部验证模型。我们报告乐观的auc纠正由于有限的样本大小。18
我们用R (R核心团队,版本3.3.3)分析。我们测试了各个参数的意义使用使用cluster-robust瓦尔德测试标准错误。这些标准错误重采样得到的数据集1000次,与重采样在病人级别执行。19联合模型估计为每个引导样本,我们计算错误和标准p值使用cluster-robust分布的方差估计引导系数。我们测试使用似然比检测参数之间的差异。所有测试都是双向的,我们评估测试意义在0.05水平。
数据可用性声明
文章中所有相关数据。要求匿名数据应该被送到b .大脑和脊柱研究所刘Groupe医院- salpetriere, 75013年的巴黎,法国。
结果
队列描述
1996年2月到2003年12月,143例PD(37%的女性,平均年龄57.0岁(四分位范围(差)51 - 63))双边STN-DBS手术PD发病后13年(差10到16)。从手术观察时间中位数为144个月(IQR 107 - 164.5)与平均总疾病持续时间24年(差19-28)。41名患者在随访期间死亡。九十名患者完成了评估在10年,96名患者评估在5年,108年,评估在2年,1年和142年的评估。12个病人错过了最后评估由于失去随访(表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。
帕金森病的进展
随着时间的推移,运动不能没有治疗的严重程度增加(p< 0.0001;图1;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。单独应用,多巴胺能药物和STN-DBS运动不能改善(p< 0.0001),比STN-DBS(多巴胺能药物治疗更有效p< 0.0001)。多巴胺联合治疗(“在“/”“STN-DBS)是更有效的比单独处理(p对于比较p < 0.0001)。治疗疗效下降随着时间的推移,光靠STN-DBS(“关闭”多巴胺/”“STN-DBS×时间)失去功效比多巴胺能药物单独(慢”“多巴胺/“关闭”STN-DBS×时间,p= 0.003)或结合STN-DBS (“on”多巴胺/”“STN-DBS×时间,p= 0.002)。
每个面板说明了一个特定症状的恶化:(a)运动不能(0-40范围),(B)刚度(0-20范围),(C)地震(0-28范围),和(D)轴向(范围0-20)分数使用的子集构造统一帕金森病评定量表(UPDRS)第三部分(见方法),得分越高表明更严重的症状。提供的分数不同的治疗条件:无左旋多巴治疗和无刺激(多巴胺“关闭”/“关闭”STN-DBS,红色);与左旋多巴治疗和无刺激(多巴胺“on”/“关闭”STN-DBS,绿色);没有左旋多巴治疗和刺激(“关闭”多巴胺/”“STN-DBS,蓝色);和左旋多巴治疗和刺激(“on”多巴胺/”“STN-DBS,紫色)。(E)幻觉的第四项评分测定UPDRS-I(范围0 - 4)。(F)认知状态评估使用马蒂斯痴呆量表(范围0 - 144,得分越高表示更好的认知)。每个面板说明的意思是残疾与相应的95%置信区间(CIs)(引导)。方块代表的意思是不同的联合线性模型,而线表示的模型预测男性患者中术前我们群的特征。
刚度也随时间恶化(p= 0.0008;图1;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。单独应用,多巴胺能药物和STN-DBS改进的刚度(p< 0.0001)相似度(p比较= 0.23)。多巴胺联合治疗(“在“/”“STN-DBS)是更有效的比单独处理(p对于比较p < 0.0001)。与多巴胺能药物治疗疗效下降随着时间的推移,独自多巴胺(“on”/“关闭”STN-DBS×时间),失去功效比独自STN-DBS更快(“关闭”多巴胺/”“STN-DBS×时间,p= 0.032)但当结合STN-DBS (“on”多巴胺/”“STN-DBS×时间,p= 0.21)。
地震严重程度明显减少时间(p= 0.0016;图1;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。单独应用,多巴胺能药物和STN-DBS改善地震(p< 0.0001),比STN-DBS(多巴胺能药物治疗更有效p= 0.011)。多巴胺联合治疗(“在“/”“STN-DBS)是更有效的比单独处理(p对于比较p < 0.0003)。治疗功效下降随着时间的推移,同样对所有条件(p> 0.5比较)。
轴向症状迅速恶化随着时间的推移,(p< 0.0001;图1;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。单独应用,既提高了轴向多巴胺能药物和STN-DBS症状(p< 0.0001),比STN-DBS(多巴胺能药物治疗更有效p< 0.0014)。多巴胺联合治疗(“在“/”“STN-DBS)是更有效的比单独处理(p对于比较p < 0.0001)。治疗疗效下降随着时间的推移,与联合治疗(“on”多巴胺/”“STN-DBS×时间)比STN-DBS快失去功效(“关闭”多巴胺/”“STN-DBS×时间,p= 0.0095)单独或多巴胺能药物(多巴胺“on”/“关闭”STN-DBS×时间,p= 0.11)。相比其他运动症状,轴向获得的分数在不同治疗方法难以区别,18岁男性平均术前患者特征,和收敛速度最快程度测量如果不治疗,无效的组合治疗改善轴向症状预测手术后20年(图1)。
在运动不能的情况下,地震和轴向症状,手术前每个症状的严重程度与手术后的严重程度显著相关的特定的症状(失去活动能力p= 0.0019,硬度p= 0.08、震颤p< 0.0001,轴向p< 0.0001;图2;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。多巴胺能治疗改善电动机残疾的程度(多巴敏感性)手术前与手术后的严重程度显著相关运动症状(失去活动能力p< 0.0001,硬度p= 0.025、震颤p= 0.0035,轴向p< 0.0001;图2)。
(一)系数为纵向联合模型的子模型轴向残疾。每协变量值的单位是平方根改变轴向分数单位。变量包括时间(时间、疾病持续时间、治疗×时间)是每十年了。坚实的符号表示显著影响(p< 0.05)。水平线表示±1 cluster-robust每个参数估计标准误差。(B)每个小组展示了特定的术前使用特征的影响的预测纵向联合模型的子模型轴向的症状。实线代表男性的预测第75百分位值为每个特定的特征,而虚线代表预测男性患者25百分位值为每个特定的特征。在每个面板,另术前平均术前值的特点是保持固定我们的队列。Insets说明相应的术前的分布特点。DBS =脑深部电刺激。
认知状态随时间下降(p< 0.0001;图1;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b),和更高的术前认知状态减少手术后认知能力下降(p< 0.0001)。幻觉的存在和严重性随时间显著增加(p< 0.0001;图1;图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。
最后,LEDD降低了72%,64%,60%,和62%的1、2、5、10年手术后相对于手术前(表飞行,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。
死亡率
在随访期间,41个(29%)患者死亡(表1)。25患者死于帕金森病的进展,不能自己站12个病人长期卧床不起,制度化,7个病人死于窒息或吸入性肺炎和3的患者死于肠阻塞。16个病人死于其他原因:癌症(n = 5),心血管疾病(n = 3),情绪障碍(n = 2;1病人自杀,1例有轻度躁狂发作车祸期间相关潜在STN-DBS),或原因不明的猝死(n = 5)。一个病人死于严重的直立性低血压与解剖暴露的多系统萎缩。没有一个病人死于并发症的手术。到死亡的平均时间为107个月(IQR 56 - 138.3)手术后。
轴向残疾在随访期间与死亡风险增加密切相关(HR 4.30 (1.50 SE),p= 0.012,图3)。联合模型结合当前水平的轴向症状严重程度最好的预测哪些病人会死精度(83%),其次是模型将失去活动能力(75%)、认知状态(74%)、刚度(72%)、地震(70%),和幻觉(68%)。最后,手术年龄明显与死亡率增加有关结果除了轴向残疾(失去活动能力p= 0.034,硬度p= 0.019、震颤p= 0.02,轴向p= 0.186,幻觉p= 0.012,认知状态p= 0.037)。
每个小组展示了风险比率(小时)的生存组件联合线性混合模型。最后一个参数(当前结果)在每个面板对应的人力资源总结之间的联系每个症状对死亡率的当前值。坚实的符号表示显著影响(p< 0.05)。水平线表示±1 cluster-robust每个参数估计标准误差。认知地位是建模为观察到的分数减去最大的分数(144),这样积极的小时代表死亡风险的增加与其他结果。
轴向残疾和死亡之间的关系不太可能解释了潜在的存在(图4),健壮的协变量调整不同组合(图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b),重要的和类似的大小为每个4治疗条件(表e - 3,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。轴向残疾是唯一马达结果与死亡率显著协会所有电动机结果符合时同时在一个多元联合模型(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。
曲线,所有的点右边的每个曲线,定义联合relationships-combination severity-confounder和death-confounder关联—解释每个结果的估计效果。点代表E-values,联合协会“相等的关系。“协会表示规模风险率。轻微的无边无际的混杂可以解释估计地震严重程度和认知能力下降与死亡之间的联系。温和,但似是而非的,无边无际的混杂可以解释估计刚度之间的关联程度,运动不能严重程度,并与死亡幻觉的存在和严重性。相比之下,相当强劲无边无际的混杂需要解释估计当前轴向症状严重程度与死亡之间的联系。
轴的联合模型症状准确捕捉生存的模式在我们群(图5一个)。在个体层面,患者较低的初始轴向运动症状的严重程度和更快的进展,或更高的最初的严重性和缓慢进展,都导致了轴向水平与死亡率相关的残疾(图5 b)。建模2原因的死亡率(PD和non-PD)竞争风险表明轴向残疾更为密切相关的死亡风险PD(人力资源(PD) 3.88 (2.34 SE)和人力资源(non-PD) 1.33 (1.87 SE)),尽管这种差异不显著(p= 0.44)。
(一)kaplan meier生存估计与预测从生存组件连接轴的联合模型症状严重程度和死亡率。十字架代表审查由于死亡或辍学。(B)对轴向随机分布模型代表预测严重程度以手术和轴向的速度进展为每一个病人。每个点的大小正比于术前测量轴向残疾没有药物(“关闭”多巴胺)。(c g)动态死亡率预测个体患者(B)标有黑色圆圈。点对应于每个左旋多巴的轴向残疾测量条件和刺激。对于每一个患者,死亡率预测生成通过经验贝叶斯从最后一次访问的时间(垂直虚线)。(C)轴向残疾患者以手术和轴向的速度进展附近人口平均(集中在0附近B),手术后,是活15年。(D, E)两个病人死于原因与帕金森病有关。(F)病人突然去世(可能心脏骤停)。(G)轴向症状严重的患者迅速发展在最新的后续还活着的人。 CI = confidence interval.
最后,我们联合模型用于轴向对个别患者症状预测生存。我们通过模拟生成这些预测疾病进展基于可用的数据到最后随访(图5中,c g)。预测后可以生成任何手术后的随访(图6由临床医生),可以使用动态评估的死亡风险在任何时候更多的数据变得可用。
讨论
我们研究PD患者的最大队列日期之后这么长时间,中间纵向随访持续12年后STN-DBS手术。我们使用一个联合建模方法描述症状进展和当前水平的症状严重程度相关的死亡风险。我们发现,轴向运动成为响应由多巴胺能药物治疗,症状STN-DBS,或它们的组合,轴向症状严重程度与死亡率密切相关。
在我们的病人,所有运动症状恶化随着时间的推移在所有治疗条件(有或没有药物或STN-DBS),除了地震,显著提高。震颤改良小群组研究中描述或nonaggravation 12-20 PD患者随访STN-DBS后超过7年,2,3,7,20.近完成救援多巴胺能药物治疗。2,3刚度也不显著恶化随着时间的推移在3的这些研究以及一个额外的研究26患者随访期间的11年。4缺乏加重震颤或从STN-DBS刚度可能导致长期修改神经元电路功能,特别是异常振荡活动的减少,21或神经保护作用在剩余的多巴胺能神经元。22然而,运动不能和轴向运动症状的持续发展在我们的队列和其他研究认为针对一个STN-DBS对疾病进展的影响。22,23事实上,我们看到一个进步运动不能和轴向运动症状恶化,我们的模型预测,多巴胺能药物和STN-DBS成为改善无效的轴向大约20年前STN-DBS症状。这小群同意之前的研究PD患者STN-DBS后10年以上。3,4在18 STN-DBS PD患者检测了10年之后,盲法评估运动不能显示无显著变化和轴向运动迹象STN-DBS单独或结合多巴胺能药物治疗3加重87%和102%的运动不能和轴向的迹象,分别得分相比,手术前在多巴胺能治疗。在26个STN-DBS PD患者检测了11年之后,运动不能恶化了71%和轴向38%的迹象,分别与17 26患者呈现瀑布和18 26冻结的步态。4最后,PD症状(运动不能和轴向症状)进展同样在2回顾性研究比较PD患者STN-DBS(16 - 12例,分别在2研究)患者拒绝手术(14和12例)在6 - 9随访期。7,20.
我们发现4术前特点与手术后高轴向症状严重程度相关:男性,更高的手术,当时年龄多巴敏感性较低,手术前和更高的轴向症状严重性,最后在轴向最大的影响手术后症状严重程度。更高的年龄相关疾病发病曾被证明是更快的发展速度轴向nonoperated PD患者的症状和下降。24轴向的恶化症状与多巴胺治疗的有效性递减,STN-DBS涉及额外nondopaminergic系统的功能障碍发生的耐火材料轴向包括步态和平衡失调症状。与此一致的是,神经变化已报告在PD患者主要轴向症状包括步态的瀑布和冻结,特别是在中脑的运动神经元的变性地区改变与基底神经节解剖和功能连通性,小脑或frontoparietal皮质区域。25,- - - - - -,28
41例(29%)在平均随访期间死亡的12年里,每年2.2%的死亡率和平均总疾病持续时间24年。这些结果与报道的30%和29%死亡率2群795413PD患者分别STN-DBS后随访10年。相比之下,nonoperated PD患者的死亡率较高,54% -81%随访一段12-20年。29日,- - - - - -,31日三个回顾性研究报告死亡率更高nonoperated(分别为41岁,23和611名患者)相比,操作的PD患者(分别为106、24和611名患者),随访1 - 8年。7,8,32这些数据表明,STN-DBS PD患者存活更长时间。严格选择的PD患者STN-DBS年轻,缺乏认知赤字,levodopa-responsive形式的疾病10代表人口和临床因素,可以用STN-DBS造成这一良好的结果。事实上,73我们的143 PD患者(51%)有一个年青(哟)形式的PD发病45岁之前。事实上,哟PD患者有一个更好的应对多巴胺能治疗和STN-DBS33,患痴呆症的风险较低。34连同高术前认知状态,这可以解释低的痴呆率观察到在我们的群体中,只有39岁的90名患者(43%)诊断为痴呆在最后的随访中相对于80%的速度在20年后nonoperated PD患者的疾病进展。35STN-DBS也可能延长生存通过长期利益帕金森残疾减少吞咽障碍患者吸入性肺炎,8和减少多巴胺能药物少随后相关运动和认知的并发症。7最后,STN-DBS PD患者可能受益于更好的治疗由于手术和设备植入需要更强烈的后续在PD中心的专家。
死亡在我们群的主要原因是疾病进展(n = 25) 7例吸入性肺炎。这是符合其他死亡率报告与DBS PD患者,7,8,32而且在nonoperated PD患者。31日联合模型表明,水平轴向症状严重程度在随访期间死亡的主要重要的危险因素。这是符合姿势不稳定步态障碍的鉴定表型31日和复发性下跌nonoperated PD患者死亡的独立危险因素。36然而,我们注意到,大多数的病人直接从下降并没有死。这表明,虽然轴向症状可能增加下降的风险,这些症状可能会直接或间接地与死亡有关的话题,在其他方面。例如,制度化24和长期卧床不起可能导致特定的并发症,如肺栓塞或感染。
的独特地位,而我们的研究结果是一致的轴向症状严重程度在预测死亡率,小时的运动不能和刚度和死亡率之间的关联是大于1。我们不相信这一定表明运动不能和刚性症状的严重程度实质上与死亡率相关,即使添加更多的数据。的确,术前轴向症状严重程度是唯一的症状与死亡率增加有关每个结果模型除了轴向症状(图3;图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。相比之下,术前轴向症状严重程度并不重要模型中包含轴向症状恶化,对术前和控制轴向症状严重程度降低死亡率的大小和意义对运动不能和刚度。这些结果表明,目前的水平轴向症状严重程度相关的预测死亡率。此外,运动不能和刚性症状严重程度和死亡率之间的关系远小于轴向症状严重程度和死亡率之间,有一个人力资源(4.3)不太可能解释的存在(图4)。最后,拟合多元联合模型,模型同时失去活动能力的发展,轴向刚度、震颤、和症状显示的当前水平轴向症状严重程度与死亡率显著相关(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.6n70v4b)。
有几个限制在证明我们的研究结果及考虑。死因不明确识别,因为没有进行尸检,15的25个病人死于帕金森病的进展。然而,在其他大型队列研究,PD进展也报道的主要死因没有迹象表明一个更精确的死因。37死因可能提供更具体的信息清晰洞察机制连接轴向症状严重程度和死亡。STN-DBS和多巴胺治疗评估在相同的顺序每一次访问太阳系时,都可能影响了每个处理条件对电动机的影响结果的措施。我们测量PD电动机使用UPDRS-III残疾进展,这是一种半定量的规模。这种规模一直在严格验证大型试验来评估STN-DBS的影响,38和这种规模的变化可以反映病人的感知变化的疾病状态。12虽然部分的得分被纵向子模型适应我们的联合模型,部分的得分是由一个相对有限的物品。而我们的研究结果表明,轴向死亡的症状是最相关的因素,临床量表更关注步态和平衡障碍,如规模、步态和平衡39从可穿戴设备或数据可以提供清晰洞察轴向症状之间的联系和死因。最后,虽然使用引导我们内部验证数据预测分数,外部验证使用其他军团将重要的数据证实了我们的结果。检查长期大样本也将重要的确认当前轴向症状严重程度的预测状态慢慢发展轴向患者的症状,并可能发现其他运动症状变得重要和预测PD的后期。
我们表明,可以预测死亡的风险在个别STN-DBS PD患者使用当前水平的轴向症状严重程度。我们的数据对临床有重要启示,提供一个度量,他们可以适应治疗和康复计划预测PD进展和照顾这些病人很好地理解STN-DBS的长期影响。我们的研究也提供了有用的信息设计和阐述介入试验旨在修改病程或死亡率,特别是试验旨在改善轴向与药物治疗症状和瀑布,40优化的刺激参数,41或体育锻炼。42,43最后,我们的数据可以提供临床见解新的成像方法用于衡量疾病进展,如nigrosome和neuromelanin成像44或基底神经节神经元活动记录。45
研究资金
这项研究得到了国家de la医学研究所(INSERM)和“Investissements d未来”计划(ANR-10-IAIHU-06和anr - 11号- 0006)。文学士和C.K.支持由ATIP-Avenir程序和赛诺菲-安万特研发。新墨西哥州是由瑞士国家科学基金会的资助。
信息披露
刘,n . Meier g . Serra诉Czernecki, m . Schuepbach s·纳瓦罗,p .角报告披露相关的手稿。d . Grabli报告个人费用和非金融支持从AbbVie非金融Zambon的支持,从DGOS赠款,从梅尔兹和非金融支持,在提交工作。y Agid、m . Vidailhet和c .卡拉奇报告没有披露相关的手稿。>。大量报道个人费用来自美敦力公司和从迈克尔·j·福克斯基金会的资助帕金森氏症,在提交工作。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢参与本研究的患者和Drs。文森特·海雀和亚瑟Tenenhaus(生物统计学的核心机构ICM)和Drs。泽维尔Jouven和让-菲利普•Empana(巴黎心血管研究中心)进行讨论。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由l 'Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere。
- 收到了2018年8月3日。
- 接受的最终形式2019年1月25日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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