文摘
客观的评估发病ocrelizumab功效对大脑疾病的磁共振测量活动二期复发缓和多发性硬化的研究(名RRMS)和复发率汇集第三阶段研究复发多发性硬化症(RMS)。
方法大脑核磁共振确定活动第二阶段试验在每月的间隔名RRMS患者接受安慰剂,ocrelizumab(600毫克),或肌肉注射干扰素(IFN)β-1a(30μg)。年复发率(加勒比海盗;在不同的时期)和时间,首先分析了复发人口集中的第三阶段歌剧(Ocrelizumab的研究相比,干扰素Beta-1a [Rebif]在参与者与复发多发性硬化症)我和歌剧二世在RMS患者接受Ocrelizumab试验(600毫克)或皮下IFN-β-1a(44μg)。
结果名RRMS患者,ocrelizumab新钆增强病变T1的数量减少了星期4和安慰剂(p= 0.042)和第八周与肌内IFN-β-1a (p< 0.001)。Ocrelizumab也减少了许多新的或扩大的T2病灶出现在周4和8 vs安慰剂和IFN-β-1a (p< 0.001)。在患者RMS, ARR ocrelizumab显著降低(p= 0.005)和时间先protocol-defined复发的概率(p= 0.014)和内皮下IFN-β-1a第一个8周。
结论时代分析MRI-measured病变活动第二阶段学习和复发率的III期研究一致显示快速抑制急性MRI及临床治疗后疾病活动起始ocrelizumab名RRMS患者和RMS,分别。
证据的分类本研究二类提供证据证明名RRMS患者和RMS ocrelizumab抑制MRI活动在4周和8周内临床疾病活动。
术语表
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- BBB=
- 血脑屏障;
- CI=
- 置信区间;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- FS=
- 功能系统;
- Gd=
- 钆;
- 人力资源=
- 风险比;
- 干扰素=
- 干扰素;
- ITT公司=
- 意图来治疗;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 歌剧=
- 研究Ocrelizumab相比,干扰素Beta-1a Rebif参与者与复发多发性硬化症;
- RMS=
- 复发多发性硬化症;
- 行=
- 其他国家的;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化
在多发性硬化症(MS)、快速行动在控制发作的临床和MRI疾病活动是一个重要的治疗目标以减少神经损伤和不可逆的积累残疾。1,- - - - - -,3关键研究患者的疾病修饰治疗(儿童)的复发缓和女士(名RRMS)通常显示减少复发年率(ARR)与安慰剂或活性比较器治疗1 - 2年来,4,- - - - - -,19虽然最近的研究,包括事后分析,展示了好处早在DMT启动后12周。1,- - - - - -,3然而,试验设计和评估的频率往往限制的研究开始行动,特别适用于核磁共振的结果。2,20.,- - - - - -,222相同的III期试验中,歌剧(Ocrelizumab的研究相比,干扰素Beta-1a [Rebif]在参与者与复发多发性硬化症)我和歌剧二世,患者复发(RMS)女士Ocrelizumab减少ARR评估在96周(主要的结果),而干扰素(IFN) -β-1a。此外,减少MRI观察疾病活动早在24周,符合第一MRI评估。23II期临床试验的ocrelizumab名RRMS患者,在MRI评估计划每4周第一6个月削减措施明显病变MRI 12到24周。24
迅速出现ocrelizumab效果观察B细胞数量,几乎完全耗尽的B细胞在外周血到了第四天,尽管可能会在数小时内发生。25当前研究的目的是要重新分析ARR的数据汇集第三阶段我和OPERA II从第二阶段研究和核磁共振数据比迄今为止报道研究在更早的时间点。
方法
试验设计和病人
新焦点的大脑核磁共振活动(新T1钆(Gd)增强病变和新的或扩大的T2病灶)决定在第二阶段的研究(NCT00676715)。这是一个多中心、随机、与这些相应平行的组织,部分失明,安慰剂和IM IFN-β-1a-controlled研究研究ocrelizumab名RRMS患者。基线人口统计学和疾病的特点是在研究武器平衡。研究细节已报告之前(图e 1,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj)。24关键的合格标准包括18-55岁,诊断名RRMS(2005修订麦当劳标准),26和扩大残疾状态量表(eds)评分1 - 6的基线。病人被随机分配(1:1:1:1)接受安慰剂或低剂量(600毫克)或高剂量(2000毫克)ocrelizumab在15天1和2剂,或IM IFN-β-1a(30μg)一周一次(图e 1中,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj执行),四周MRI扫描第一6个月。24在这项研究中,分析脑MRI的活动进行了使用intent-to-treat (ITT)人口,只有在患者接受600毫克ocrelizumab(当前批准的剂量),在RMS比得上III期试验。
ARR决心集中人口的相同的第三阶段,多中心、随机、双盲、double-dummy, SC IFN-β-1a-controlled试验的患者ocrelizumab RMS(歌剧我(NCT01247324)和歌剧二世(NCT01412333])。23基线人口统计学和疾病特征可比在治疗手臂在每个研究,和之间的研究。研究细节已报告之前(图飞行,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj)。23关键的合格标准包括18-55岁,诊断复发女士(2010修订麦当劳标准),27和eds得分为0 - 5.5筛选。基线特征和治疗效果的一致性在歌剧研究符合预定的标准合用的疗效分析,包括加勒比海盗。23病人被随机分配(1:1)接受600毫克ocrelizumab每24周静脉输液或SC IFN-β-1a每周3次的剂量44μg整个96周的治疗期。不断复发信息收集通过预定的神经系统检查,和任何计划外的访问引发的病人或通过结构化的电话采访每4周进行一次从第八周确认任何新的或恶化的神经症状(图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj)。23
标准协议的审批、登记和病人同意
相关的机构审查委员会/伦理委员会批准协议(ClinicalTrials.gov标识符数字NCT00676715,NCT01247324,NCT01412333)。所有的病人提供书面知情同意。
证据的分类
本研究二类提供证据证明名RRMS患者和RMS ocrelizumab抑制MRI活动在4周和8周内临床疾病活动。
实验室评估
CD19计数是一个敏感但非特异性药效学anti-CD20有效性的标志。二我和OPERA实验,anti-CD19是用来测量cd20阳性细胞作为anti-CD20 ocrelizumab会干扰测定。
临床和MRI端点
我和OPERA II的主要终点试验在96周加勒比海盗,这反映了许多复发观察人年数的后续会议指定的标准。首先protocol-defined复发也是确定的概率。Protocol-defined复发被定义为新的或恶化的神经症状归因于持续24小时以上,女士之前立即稳定或改善神经状态至少30天,并伴随着目标神经恶化一致增加了eds规模至少半步,2点至少有一个适当的功能系统(FS)量表得分,或一个点在2个或更多的FS量表分数。23在第二阶段的研究中,大脑核磁共振进行基线和星期4,8、12、16、20、24芯安慰剂对照期间dose-blinded扩展的最后一周96 ocrelizumab臂;新T1 Gd-enhancing病变或任何新的或扩大的T2病灶postbaseline扫描被认为MRI疾病活动的证据。
统计分析
ITT人群在第二阶段的研究中,急性MRI疾病活动数据再分析达到12周四周时代。新T1 Gd-enhancing病变(周4、8和12)和新的或扩大的T2病灶的数目,无论增强状态(在周0 - 4,4 - 8人,和8 - 12),比较患者在600毫克ocrelizumab和那些接受安慰剂或IM IFN-β-1a使用负二项模型调整基线病变状态(当前vs缺席在T1 Gd-enhancing病变T1模型;T2病灶总额为T2模型),基线eds分数(≤2.5 vs 2.5 >),和地理区域(美国和世界其他地区(行))。二期核磁共振数据最初使用范Elteren测试分析,分层的地理区域和存在基线Gd-enhancing病变(缺失或存在)24;然而,采用负二项模型,符合核磁共振分析在第二第三阶段我和OPERA的研究。23负二项模型调整基线eds分数和地理区域有一个潜在的假设这些预定义的子组的病人的行为可能会有所不同。
基于ITT人口的控制治疗阶段(基线96周)从数据池我和OPERA II,事后探索性分析评估的影响ocrelizumab与SC IFN-β-1a ARR几个时代,包括周主,经历,0-24,0-48。对于每个时代,ARR调整,速度比(ocrelizumab / SC IFN-β-1a)及其95%可信区间(CI),和p价值来自泊松模型调整研究(我对OPERA II),地区(美国、行),基线eds得分(< 4.0 vs≥4.0)。年的对数转换曝光时间是包括作为变量进行适当的补偿计算的复发率。时间第一次protocol-defined复发的概率周8,16日,24日,48岁,72年和96年使用kaplan meier估计法和格林公式。风险比率(小时)(ocrelizumab vs SC IFN-β-1a)和95% CIs是基于Cox比例风险模型,调整研究(我对OPERA II),地区(美国、行),基线eds得分(< 4.0 vs≥4.0)。p值并没有调整的多重比较。
数据可用性
合格的研究人员可能请求访问单个患者的立场通过临床研究数据请求数据平台(clinicalstudydatarequest.com)。进一步的细节在罗氏可用标准合格的研究(clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Roche.aspx)。罗氏全球政策上的更多细节在临床信息的共享以及如何请求访问相关的临床研究资料,明白了roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm。
结果
病人的人口统计和疾病特征
在二期试验中,分析了人口包括163例接受安慰剂,n = 54;30μg IM IFN-β-1a, n = 54;或600毫克ocrelizumab, n = 55 (ocrelizumab高剂量并不包括在这一分析)。二我和OPERA实验,集中人口由1656例(44μg SC IFN-β-1a, n = 829;ocrelizumab, n = 827)。基线人口统计学和疾病特征之间类似的在每一个研究机构和研究二期和汇集第三阶段的患者群体,虽然意味着eds较高和有更少的首次治疗的病人较集中在第二阶段研究第三阶段研究人口(表)。
b细胞数量的变化ocrelizumab治疗开始
CD19 +细胞代表衡量anti-CD20-treated患者b细胞计数。在汇集我和OPERA II人口,CD19 +细胞的水平下降到可以忽略的水平与ocrelizumab治疗第2周(图e - 3中,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj)。
新焦点的大脑核磁共振活动第二阶段的研究
MRI确定病变活动在第二阶段的研究达到12周四周的时代特征,比较患者ocrelizumab与接受安慰剂或IM IFN-β-1a 600毫克。在第二阶段的主要分析研究中,ocrelizumab 600毫克的累积数量减少T1 Gd-enhancing病变观察12周和24之间89% (95% CI 68% -97%)与安慰剂比较(p< 0.001)。24新的或扩大的总数T2病灶在24周减少了ocrelizumab 600毫克(平均0.0 (SD)[0.1])与安慰剂比较(p< 0.001)。24通过执行一个时代分析病变活动四周间隔从基线到第12周,我们发现ocrelizumab显著降低新星期4 T1 Gd-enhancing病变的数量与安慰剂(意思是:调整安慰剂0.839,0.319 ocrelizumab 600毫克,p= 0.042)和第八周vs IM IFN-β-1a(调整意味着:IM IFN-β-1a 1.276, 0.041 ocrelizumab 600毫克,p< 0.001)(图1)。Ocrelizumab也显著降低新的或扩大的数量T2病灶出现在周4和8与安慰剂(调整意味着:安慰剂1.205,0.056 Ocrelizumab 600毫克,p< 0.001)和IM IFN-β-1a(调整意味着:IM IFN-β-1a 0.968, 0.056 ocrelizumab 600毫克,p< 0.001),但不是在0和4周(图2)。此外,此外,新的T2病灶的数目(图的军医,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj)和新扩大的T2病灶的数目(图e-5,doi.org/10.5061/dryad.3jd86nj)出现在周4和8与ocrelizumab vs安慰剂和IM IFN-β-1a显著降低。此外,患者的比例免费T1 Gd-enhancing病变在每个测量时代在四周的时间间隔在4到12周高ocrelizumab vs安慰剂和IM IFN-β-1a (图3)。分析MRI病灶措施24周也执行和结果符合第12周(数据没有显示)。一致的结果在大脑MRI活动也观察到ocrelizumab 2000毫克(数据未显示)。
意向处理人口。干扰素(IFN) -β-1a还30μg IM注射一周一次。一个负二项模型调整基线T1 Gd-enhancing病变(vs缺席),基线扩大残疾状态量表(eds)评分(≤2.5 vs > 2.5),和地理区域(美国和世界其他地区)。b误差是95%置信区间。
意向处理人口。干扰素(IFN) -β-1a还30μg IM注射一周一次。一个扩大T2病灶是新近扩大。b负二项模型调整基线T2病灶体积,基线扩大残疾状态量表(eds)评分(≤2.5 vs > 2.5),和地理区域(美国和世界其他地区)。c误差是95%置信区间。
第三阶段的临床活动我和OPERA II的研究
汇总分析的我和OPERA II试验,ocrelizumab ARR显著降低,在歌剧研究主要结果,46.5% (p< 0.001)与SC IFN-β-1a相比96周(图4)。这有利的结果与ocrelizumab ARR被认为与SC IFN-β-1a相比,在各个时期研究:在前8周ARR ocrelizumab显著降低(54.9%,p= 0.005),12周(48.8%,p= 0.002),24周(40.4%,p< 0.001)和48周(48.7%,p< 0.001)(图4)。ARR一致对于首次治疗患者,根据歌剧的定义,和DMT转换器。然而,这只是一个小群体,主要包括之前的患者接受干扰素和glatiramer醋酸,因此动力不足检测组之间的差异。
意向处理人口。干扰素(IFN) -β-1a管理作为SC注入每周3次的剂量44μg。一个调整研究中,基线扩大残疾状态量表(eds)得分(< 4.0 vs≥4.0)和地理区域(美国和世界其他地区)使用泊松模型。b相比之下,IFN-β-1a。
此外,分析的时间第一次出现protocol-defined复发了相对风险较低的经历复发与ocrelizumab第八周(SC IFN-β-1a 0.04 (95% CI 0.03 - -0.05), ocrelizumab 0.02 (95% CI 0.01 - -0.03),p= 0.014)(图5),在所有后续的间隔(第16周,24岁,48岁,72年,和96年;所有p< 0.002)。第一次protocol-defined复发96周的累积概率为0.32 (95% CI 0.28 - -0.35) SC IFN-β-1a为0.19 (95% CI 0.16 - -0.21) ocrelizumab (p< 0.001)(图5)。治疗ocrelizumab导致时间先protocol-defined复发风险减少46%超过96周与SC IFN-β-1a (HR 0.54 (95% CI 0.44 - -0.66),p< 0.001)。
讨论
这二期和汇集的事后分析。第三阶段研究表明ocrelizumab迅速出现活动早在4周。时代分析MRI-measured新的局部病变活动第二阶段学习和复发率的III期研究持续披露快速抑制急性MRI及临床疾病活动的治疗开始后,分别。2歌剧研究患者的RMS, ocrelizumab与显著减少复发率和第一protocol-defined复发的累积概率随着时间的推移,早在8周治疗后启动,建议快速发作的临床疗效。迅速出现的影响ocrelizumab急性临床三期试验对应的疾病活动暂时新病灶MRI观察影响急性疾病活动的第二阶段分析。Ocrelizumab 600毫克证明快速抑制新的焦脑MRI活动与安慰剂早在星期4,和几乎完全由第八周。事后分析临床研究数据显示前12周内减少ARR vs natalizumab安慰剂,fingolimod,富马酸二甲酯。1,- - - - - -,3相反,早期的好处DMT启动后MRI测量在1、3和6个月natalizumab,富马酸二甲酯,fingolimod vs安慰剂是依赖于第一个可用的MRI计划评估。2,20.,- - - - - -,22同样,在RMS ocrelizumab关键的研究中,大多数的新的或扩大的T2病灶ocrelizumab组发生在基线和24周(第一预定扫描),也许反映残余新的T2病灶形成持续治疗开始的第一周内,28和几乎完全抑制T1 Gd-enhancing病变在24周。当前的二期核磁共振数据的分析ocrelizumab 600毫克剂量,增加扫描频率,揭示了新焦点的大脑核磁共振的抑制病变活动实际上是几乎完全由第八周。尽早开始治疗可减少神经损伤和残疾患者恶化,女士和改善临床结果相关联时,可用的数据从这项研究和关键试验表明ocrelizumab可以提供患者早期和长期效益。
快速外周血b细胞耗竭可能,在一定程度上解释ocrelizumab的快速有效性。这些发现与先前的观察是一致的和已知的ocrelizumab药效学的影响,而与系统性的B细胞耗竭4天内到可以忽略的水平(第一个可用评估人类)或潜在的早些时候。25,29日这个循环的差别可能导致对这些T细胞及其进入中枢神经系统。30.功效的迅速出现的解释在T1 Gd-enhancing病变ocrelizumab需要更好地理解因素的血脑屏障(BBB)的完整性和B细胞及其损耗扮演何种角色的交互可能与T细胞和骨髓/神经胶质细胞。有限数量的MS患者的初步研究表明,anti-CD20疗法(利妥昔单抗和ocrelizumab)调节(B-cell-derived)循环细胞因子的水平,这可能会影响BBB通透性。
资料中存在局限性。分析事后,没有调整多样性;然而,所有的结果都在同一个方向和揭示,正如预期的那样,随着时间的推移进一步提高治疗效果。应该指出的是,p值报告应该被一定程度的谨慎。尽管大多数基线人口统计学和疾病特征相似研究的第二阶段和汇集我和OPERA II患者群体,这两个种群之间有一些差异eds和疾病修饰女士首次治疗的参与者。此外,第二阶段研究之间的数量是不同的(名RRMS患者)和汇集我和OPERA II (RMS)患者的研究。这个和其他临床研究,研究协议中定义的评估时间点限制发病的研究结果的可衡量的治疗效果(b细胞耗竭,MRI活动,和临床活动)。ocrelizumab评估使用的快速行动开始一个活跃的药物(SC IFN-β-1a),比较时应考虑时间效应与其他儿童发展研究安慰剂对照。1,- - - - - -,3虽然治疗医生ARR不进行评估,IFN-β-1a流感样副作用可能无效符号病人和影响他们开始复发评估。
虽然获益/风险并不是分析了DMT转换器在这项研究中,迅速出现ocrelizumab效应可能会影响病人从其他疗法。患者和临床医生担心,姗姗来迟的治疗效果,与新疗法或切换后,可以把新的复发的风险,导致患者残疾的增加。治疗出现ocrelizumab ARR被发现符合首次治疗患者对干扰素和醋酸glatiramer转换器;数字交换与其他儿童患者太低了有意义的分析。亚临床疾病的快速控制活动是一种重要的治疗目标,以减少疾病活动和潜在相关的轴突损伤,最终可能导致残疾女士的进展。31日这应该是平衡潜在安全隐患的药物之间切换时可能有添加剂药效学作用。前名RRMS患者的不良反应与儿童转向ocrelizumab正在研究在2持续阶段试验(和弦[女士希望NCT02637856)和(NCT02861014])。
总的来说,ocrelizumab始终表现出快速发作疗效急性疾病的临床和MRI措施活动,早在4周,第二阶段和池二三期我和OPERA实验。未来的分析,包括事后探索性分析使用的数据开放的扩展研究,应有助于识别如果病人从IFN-β-1a ocrelizumab展示类似的临床和MRI快速抑制疾病的活动,以及是否影响早期ocrelizumab转化为长期持续ocrelizumab治疗的病人受益。
研究资金
这项研究是由罗氏公司有限公司,瑞士巴塞尔。希瑟·拉蒂默表达科学、英国、写初稿的基于输入作者的手稿,这是由罗氏公司有限公司。作者手稿的全部编辑控制并提供所有内容的最终批准。
信息披露
f . Barkhof出版物的编辑委员会成员大脑,欧洲放射学,多发性硬化杂志,首页®,放射学;已经收到拜耳先灵葆雅的咨询费用,Idec, f .罗氏公司有限公司Genzyme,詹森研究,默克公司Serono,诺华,合成纤维,和梯瓦;已收到拨款从荷兰社会女士(EU-FP7 /地平线2020);已经收到支付发展教育的演讲,包括服务扬声器分社,生原体和IXICO;支持和NIHR UCLH生物医学研究中心。l·卡波斯的机构(巴塞尔大学医院)收到了在过去的3年之后,专门用于研究支持部门:指导委员会、顾问委员会和咨询费用从Actelion股价,Alkermes公司Almirall,拜耳,生原体,Celgene公司/ Receptos df-mp, Excemed, GeNeuro SA Genzyme,日本烟草,默克公司Minoryx,三菱制药公司,诺华,罗氏公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Santhera, Teva, Vianex,和许可费用Neurostatus-UHB产品;女士的研究中心在巴塞尔协议支持由拜耳,生原体,诺华,瑞士女士社会,瑞士国家研究基金会、欧盟和罗氏的研究基础。j . Wolinsky已收到个人赔偿咨询、担任科学顾问委员会说,与AbbVie或其他活动,Actelion股价,Alkermes公司生原体,生物个体,Celgene公司,Clene纳米,EMD Serono,向前制药/ S, GeNeuro, MedDay制药、诺华、大冢,PTC疗法,罗氏/基因泰克和赛诺菲安万特Genzyme;为一旦收到版税单克隆抗体通过UTHealth密理博公司。D.K.B.李收到加拿大卫生研究院的研究经费研究加拿大和多发性硬化症的社会; he is the director of the UBC MS/MRI Research Group, which has been contracted to perform central analysis of MRI scans for therapeutic trials with Novartis, F. Hoffmann–La Roche Ltd., Perceptives, and Sanofi-Aventis; and the UBC MS/MRI Research Group has also received grant support for investigator-initiated independent studies from F. Hoffmann–La Roche Ltd., Genzyme, Merck-Serono, and Novartis. D.K.B. Li has acted as a consultant for Vertex Pharmaceuticals and has served on the data and safety advisory board for Opexa Therapeutics and scientific advisory boards for Adelphi Group, F. Hoffmann–La Roche Ltd., and Novartis; he has also given lectures that have been supported by unrestricted education grants from Biogen and Novartis. A. Bar-Or has served on scientific advisory boards for Biogen, F. Hoffmann–La Roche Ltd., Genentech, Inc., GlaxoSmithKline, Guthy-Jackson/GGF, MedImmune, Merck/EMD Serono, Mitsubishi Tanabe, Ono, Receptos, and Sanofi Genzyme; and has received research support from Novartis and Sanofi Genzyme. H.-P. Hartung has received honoraria for consulting, serving on steering committees, and speaking at scientific symposia with approval by the Rector of Heinrich Heine University from Bayer, Biogen, F. Hoffmann–La Roche Ltd., GeNeuro SA, Genzyme, MedImmune, Merck Serono, Novartis, Octapharma, Teva, and Sanofi. S. Belachew was an employee of F. Hoffmann–La Roche Ltd. during the completion of the work related to this manuscript. S. Belachew is now an employee of Biogen (Cambridge, MA), which was not in any way associated with this study. J. Han is an employee of Genentech, Inc. L. Julian is an employee of Genentech, Inc., and a shareholder of F. Hoffmann–La Roche Ltd. A. Sauter is an employee and shareholder of F. Hoffmann–La Roche Ltd. J. Napieralski is an employee of F. Hoffmann–La Roche Ltd. H. Koendgen is an employee and shareholder of F. Hoffmann–La Roche Ltd. S. Hauser serves on the board of trustees for Neurona and on scientific advisory boards for Annexon, Bionure, and Symbiotix, and has received travel reimbursement and writing assistance from F. Hoffmann–La Roche Ltd. for CD20-related meetings and presentations. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人,家属,哥伦比亚大学/女士MRI研究小组,调查人员参加了这次试验。合格的研究人员可能请求访问单个患者的立场通过临床研究数据请求数据平台(clinicalstudydatarequest.com)。进一步的细节在罗氏标准合格的研究是可用的clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Roche.aspx。罗氏全球政策上的更多细节在临床信息的共享以及如何请求访问相关的临床研究资料,明白了roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm。
附录的作者
脚注
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类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年的11月5日。
- 接受的最终形式2019年5月30日。
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