文摘
客观的确定高频重复经颅磁刺激(rTMS)提高严重创伤性脑损伤患者的认知。
方法单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究,rTMS是在60岁的患者进行长期(> 12个月postinjury)脑弥漫性轴索损伤(DAI)。病人被随机分为虚假或真实组在1:1的比例。一个10-session rTMS协议使用10-Hz刺激在左背外侧前额叶皮层(DLPFC)。神经心理学评估进行3次点:在基线,第十rTMS会话后,干预后90天。主要结果是执行功能的变化评估使用跟踪测试B部分。
结果三十慢性DAI患者符合研究的标准。群体间的比较在TMT B部分的性能基线后,第十rTMS会话组(没有差异p= 0.680,p分别为= 0.341)。没有观察到显著差异在其他神经心理测试。没有不良事件观察治疗组之间的差异。
结论认知功能在患者慢性戴不改善高频rTMS左DLPFC,虽然似乎安全,同时在这个人口。
ClinicalTrials.gov标识符NCT02167971。
证据的分类本研究为II级证据表明,为个人提供了慢性戴,高频rTMS在左边DLPFC认知没有显著改善。
术语表
- 戴=
- 脑弥漫性轴索损伤;
- DLPFC=
- 背外侧前额叶皮层;
- RMT=
- 休息运动阈值;
- rTMS=
- 重复经颅磁刺激;
- 创伤性脑损伤=
- 创伤性脑损伤;
- 经颅磁刺激=
- 经颅磁刺激;
- TMT-B=
- 跟踪测试B部分
脑弥漫性轴索损伤(DAI)引起广泛的脑功能障碍和神经系统后遗症患者的一个主要原因,影响到大约40%的那些维持严重创伤性脑损伤(脑外伤)。1,- - - - - -,3
戴是一种常见的损伤机制从脑损伤与认知障碍和情感和行为障碍。4这些戴后认知障碍可以持久,尤其是在中度和重度创伤性脑损伤的情况下,执行功能和一般涉及赤字,判断,语言流畅,信息,和注意力处理和记忆障碍。5,6
尽管许多研究已经报道认知康复治疗这些病人的积极作用,文献关于治疗戴秉国和创伤性脑损伤仍未有定论。7,- - - - - -,9在这个框架中,无创性脑刺激技术,如经颅磁刺激(TMS),已成为有前途的工具。大多数研究检查与经颅磁刺激认知康复评估影响痴呆患者,尤其是阿尔茨海默病,以及抑郁症。更具体地说,背外侧前额叶皮层(DLPFC)刺激与改善认知能力有关。10,- - - - - -,13很少有研究评估的影响重复经颅磁刺激(rTMS)作为一个工具来帮助临床严重创伤性脑损伤患者的复苏,14大部分病例报告调查异构条件与创伤性脑损伤,如认知增强、抑郁、耳鸣、幻听、神经行为收益昏迷恢复期间,和postconcussion症状。15,- - - - - -,20.
根据国际联合会临床神经生理学委员会报告,临床经颅磁刺激社会共识,和欧洲以证据为基础的指导方针,21,- - - - - -,23有确凿的证据,左DLPFC安全目标刺激使用高频rTMS在许多神经和精神疾病。出于这个原因,我们假设左DLPFC将是一个安全的和有前途的创伤性脑损伤的目标。安全问题涉及rTMS在皮层下目标和其他协议正在评估中。因此,目前的随机临床试验旨在调查的影响高频rTMS左DLPFC戴患者的认知功能,专注于该方法的有效性和安全性。
方法
证据的分类
本研究旨在解决以下研究问题相关的证据分类:
高频rTMS改善执行功能,评估使用痕迹使测试B部分(TMT-B),慢性患者戴(二类)?
并高频rTMS提高其他认知功能,包括注意力和记忆力,和运动功能,慢性患者戴(二类)?
高频rTMS安全,同时在严重创伤性脑损伤的患者(二类)?
标准协议的审批、登记和病人同意
我们大学的人体实验伦理标准委员会批准所有在本研究进行的实验。研究协议是经当地伦理委员会(机构审查委员会批准。193.985/13),所有的病人提供书面知情同意在入学之前。这个前瞻性单中心、随机、与这些相应平行的组织对照试验也注册clinicaltrials.gov(NCT02167971于2014年6月17日)。24
数据可用性声明
所有人,去除了识别信息的参与者数据共享的要求,包括数据对于参与者和认知测试结果,研究协议,并统计分析。数据将被提供一段五年,可以在访问请求进行相应的作者通过电子邮件。
参与者和设置
个人都有资格如果他们在18岁到60岁,持续一个非穿透性创伤性脑损伤> 12个月入学之前,他在临床及影像上,戴的诊断。这项研究是在医院完成das丹尼哒Faculdade de药物哒圣保罗,巴西。
患者被排除在外:(1)当前成瘾行为或严重精神疾病;(2)不受控制的癫痫;(3)植入金属或电子设备运营商,如心脏起搏器、支架,硬膜外或脑深部电极,耳蜗植入设备,药物输注系统,或颅内剪辑;(4)目前怀孕;(5)严重受损左DLPFC使用MRI评估。
DAI的临床诊断是定义为严重脑外伤后昏迷,持续至少6个小时。在创伤性脑损伤的急性期,所有患者接受头部CT扫描,一个标准化的程序中度和重度创伤性脑损伤患者的住院治疗,证实了戴后排除颅内病变与缺血性或质量效果显著(TBI-associated血肿> 25厘米3或中线移位> 5毫米)。此外,所有患者接受了脑部MRI戴识别典型的病变和左DLPFC完整,以及排除其他脑损伤,可以证明他们的诊断,后者进行稳定的急性损伤后或在门诊随访。所有药物都是在稳定剂量入学前至少1个月没有计划改变90天研究期间。
干预措施
人口、病史和损伤数据收集和验证通过面试和医疗记录审核。资格和基线评估确认后,参与者被随机分配在一个1:1比例虚假或真实rTMS组。
神经心理学评估进行3次分:基线(评估1 (E1)),去年(10日)后,rTMS会话(评估2 (E2)),并在90天后rTMS(评价3 (E3))。
经颅磁刺激
rTMS应用使用磁刺激器(MagPro X100;MagVenture / S, Farum、丹麦)连接到一个figure-of-8线圈。两个不同的线圈使用:(1)一个活跃的(真正)线圈(110毫米外径,MC-B70;MagVenture Tonika Elektronic Farum、丹麦)和(2)一个虚假的线圈(MC-P-B70;Magventure Tonika Elektronic)。
虚假的线圈非常相似的形状,颜色,和良好的生产。刺激强度将每个参与者休息运动阈值的110% (RMT),定义为机器的最低强度(其最大力量的比例衡量)是能够唤起运动诱发电位大于50微伏5 10连续尝试。25第一背侧骨间的肌肉被用来确定伦敦。
经颅磁刺激与figure-of-8线圈进行定位凸性的头挨左边DLPFC之上。目标位置被确定的第一天是rTMS管理和基于国际脑电图10/20系统和辅助工具开发的梁等。26为左DLPFC识别。
火车有节奏的高频(10 Hz) rTMS是在短时间内(5秒时间),由长,没有任何刺激期(25秒),在每个日常会话。每天总共有2000次脉冲应用(40 50刺激/火车,火车)总共10会话。
结果
这项研究的主要终点是由TMT-B执行功能评估。我们假设之间的真正集团将演示改善基线(1)评估和早期治疗后评估(评价2)> 1 SD TMT-B的骗局。
第二端点,我们分析了包括性能认知领域中的其他神经心理测试和评估,和的安全性和耐受性,rTMS戴的病人在慢性阶段。
措施
所有认知测试和单项成绩分为4中描述认知域表1。参与者得分为每个这些测试都变成了Z根据一个SD和分数T分数百分比转换表。274认知领域的得分为每个评估的结果的均值Z给定域包含测试的分数。每个认知测试/分测验中只有一个认知域。神经心理障碍时建立至少一个测试得分低于aZ分数截止−1.4的结果在一个样本的基础上正常的参与者,调整年龄、性别和教育。在第十天,在完成rTMS会话参与者被问及他们的意见关于他们是否属于一个组。
安全问题
第一,rTMS会话之前,所有的参与者回答与安全标准化筛选问卷问题改编自罗西et al。28在每一个会话之前,所有的参与者被调查人员评估,以确定任何不良事件的发生。任何自发的投诉报告的病人也被记录下来。
样本大小
鉴于TMT-B 1 SD的期望的差异,80%的力量,和5%的α,至少15参与者被要求为每个组获得足够的统计能力。添加了三个额外的患者每组在随访期间补偿可能的损失。有鉴于此,总共有18例分配给每个小组。
随机化
随机化是通过一个基于网络的工具(randomization.com),生成的块大小为4的列表。随机的参与者的主要研究者负责分配、招生和分配的干预。
致盲和分配隐藏委员会
病人被随机分配给一个真实或虚假的rTMS集团使用不透明,密封,按顺序编号的信封。TMS拯救者和神经心理学家(结果评估员)没有在随机化过程中的作用和在病人招聘。
适当的致盲,线圈是类似的形状,大小,颜色,重量,发出非常相似的声音。参与者,他们的亲戚,小组任务的神经心理学家都不知道。此外,病人的预约是在不同时期,以防止损失的眩目的完整性。的持久性分配隐藏,所有的评价都是使用盲数据库包含组执行“a”或“B”标签。因此,所有分析没有任何工件由于组分配。本研究涉及的参与医疗委员会的成员,没有直接参与病人组作业和谁能截断符号参与者应该出现任何临床条件相关小组作业,不良事件,或者病人辍学。
统计分析
Kolmogorov-Smirnov测试用来测试一个正态分布。给出了正态分布数据分析了手段和SDs和使用独立,2-tailedt测试。Nonparametrically分布式数据报告为中位数和四分位范围和使用Mann-Whitney比较U测试。分类变量被当作重要使用Fisher精确检验和评估。所有分析只使用的情况下完成了rTMS协议(每协议原则)。
主要结果进行了分析与Mann-Whitney测试和Wilcoxon等级测试群体间和类内比较,分别。的意思是Z分数为每个认知域之间的3个时间点的组在每个评估计算使用广义估计方程模型以研究时间点为受试变量。创建一个健壮的协方差矩阵与一个独立的工作相关性矩阵和线性分布。如果发现主要影响或交互作用显著,成对事后分析使用Bonferroni调整也执行。
盲控制通过科恩kappa系数进行评估协议,评估患者的预测是否属于一个组。
所有统计分析使用IBM SPSS 22.0版(IBM,阿蒙克,纽约)。意义是设置为p< 0.05。
结果
参与者
从2014年7月到2017年2月,83个人被录取和随机的,与会议36合格标准(n = 18骗局和n = 18实际),中概述图1。
合规,定义为出席率≥80%的计划,rTMS会话、高(88.2%实际组和92.3%的虚假的组)。六个参与者(16.6%;5真正虚假和1组)没有完成研究,产生30个人被包括在最终的分析(13从真实的虚假的集团和17组)。
表2总结并比较基线人口统计学、损伤特性和神经心理学数据之间的虚假和真实的群体,没有显示治疗组之间的差异。
使用抗抑郁药、抗癫痫药、苯二氮卓类和安定药物研究中是非常罕见的人口(分别为6.6%,3.3%,3.3%,和6.6%),两组之间没有差别(p> 0.05)。神经心理障碍率从10%到66.6%不等,这取决于所使用的认知测试。参与者的比例与认知障碍治疗组之间的基线是相似的。
治疗组比较
主要结果进行了说明图2。群体间的比较原始分数(以秒为单位)在评价TMT-B 1和2没有揭示差异治疗组(p= 0.680,p分别为= 0.341)。会比较显示差异只在虚假的集团(p= 0.023),表明改进后性能干预(评估2)。
计算TMT-B差异之间的E2和E1和E3和E1导致2新变量:Δ1Δ2,分别。中位数Δ1−24.0秒(−47.5;在虚假的集团和−−4.0)27.0秒(−47.5;22.5)在现实,揭示一个无意义的(p= 0.630)减少执行时间在评估2。虚假的组中位数Δ2−28.0秒(−78.5;3.0)秒,虽然它是−26.0秒(−50.5;39.5)在现实。与Δ1一样,这些值没有不同(p= 0.451)。也没有时间×组比较差异互动TMT-B (p两组之间的得分= 0.450)。
数据分为4个认知域,如图所示表3。在我们的E1和E2性能的比较,一个积极的变化Z分数(指示性能改进)是在所有子组研究,除了真正的组在运动功能域,尽管这些观察并不重要。社会团体内部的比较为E1和E3显示差异只有在真正的集团。考虑获得的值在所有3个时间点,一个重要的相互作用时间和组中没有任何4认知领域的评估,尽管主要影响由于时间执行功能域。群体间的比较在所有3个时间点也是无意义的。有一个显著的影响由于时间执行功能(p< 0.001)。
致盲的控制
协议分析与科恩kappa完成对致盲的有效性进行评估。最后的10 rTMS会话,30名患者完成了协议,只有5报道,它们已经包含在虚假的集团代表总数的16.7%的参与者。病人是正确的关于他们集团转让66.6%(20例)。科恩kappa系数为0.268,表明低的协议,因此,积极眩目的完整性。
不良事件
高频rTMS (10 Hz)是安全的,同时在这个人口。没有严重不良事件报告。有一个更大的频率轻微不良事件在现实组(70.6% vs 46.2%,p= 0.176)高于虚假的集团,但这种差异没有统计学意义。
讨论
这个临床试验评价高频(10 Hz)的疗效和安全性,rTMS向左跨10会话DLPFC申请30例严重的认知康复的目的。参与者被随机分为两组:虚假的和真实的。没有改善患者的执行功能在现实组相比,虚假的组,结果符合我们的主要假设。此外,整个研究没有发现认知衰退无论治疗组。目前的研究是第一个随机对照试验评估认知戴rTMS纯慢性患者的影响。
没有影响(时间×组交互)的rTMS发现(E2)早期或晚期(E3) postintervention评估时间点。在我们分析重复措施,早期性能改善效果在两组观察,减少约40%的平均时间执行测试的病人在现实组和假组减少28%。尽管没有互动在我们的组间比较,会分析揭示了不同虚假的组。然而,尽管E1和E2之间有所改善,测试性能下降观察E2和E3之间平均时间增加从85年到161年,从70年到96秒的活跃和虚假的组,分别。然而,无论是Δ1还是Δ2团体之间的不同。同样,在TMT-B评估,汇总分析认知域的测试性能还缺乏差异。
没有重大不良事件发生在这项研究中,我们没有观察到轻微的不良事件的频率差组。由于害怕创伤性脑损伤患者的不良事件,特别是癫痫感应,经颅磁刺激的治疗应用在这个人口开始被进一步研究15,- - - - - -,20.之后才公布最后安全指南TMS 2009年使用。28虽然这人口患癫痫,试验病人没有经历过这样的事件,这表明10-Hz rTMS左边DLPFC可能是安全的,同时对于这个人口。
一个假设的缺乏证据戴经颅磁刺激能提高患者的临床结果可能是由于疾病的性质。弥漫性损伤影响广泛的皮层神经网络,导致中小学轴索显微外科术和microhemorragies。2纵向研究表明,有一个进步和大脑总量显著萎缩,白质体积,皮层下灰色卷1年在病人诊断为脑损伤后戴。29日作者建议,萎缩的发展可能是一个连续体,可能导致变化的皮质表示认知领域。在这种情况下,经颅磁刺激可能不是最好的选择目标人群由于focality。因为我们没有使用导航系统,刺激可能没有达到预期的目标中描述健康的参与者,这或许可以解释,至少在某种程度上,我们的负面结果。30.,31日虽然figure-of-8线圈产生一个相对聚焦磁场的皮层,其影响可以影响从大型网络节点,生成整个大脑活动的变化,正如前面发表在神经影像学和电生理学研究。32,- - - - - -,34此外,有强大的证据支持的好处经颅磁刺激在大脑疾病广泛或多病灶的(例如,抑郁,阿尔茨海默病,疼痛综合症)。35
第二个假设是,认知增强rTMS抑郁患者的报道引起的。30.,31日,36,37高频rTMS应用在左边DLPFC已被证明能够有效地治疗抑郁症,这可能导致认知改善情绪改善的结果。然而,由于创伤性脑损伤的病理生理学和抑郁明显不同,后者的改进观察可能在戴情况下不适用。事实上,认知能力下降中描述的抑郁症可能是可逆的,由于更多的焦点发生大脑功能障碍,戴不同于广泛的脑损伤。38,39
认知增强提升被其他无创性脑刺激技术,如经颅直流电刺激,在创伤性脑损伤的患者显示出不错的效果。40,- - - - - -,42neuromodulatory技术结合疗法,如认知训练,可能是最好的选择来提高和引导神经可塑性和调节一些特定网络的兴趣。43事实上,无创性脑刺激结合虚拟现实和脑机接口已被用来提高中风后的运动康复。44,45此外,这种方法也被检测焦虑症,可喜的成果。46这些报告支持相结合的概念和认知康复综合方法。
本研究的结果是符合现有的科学证据。一个广泛的文献回顾在2010年处理的潜在认知效果,rTMS发现只有7 30篇文章报道的选择性改善TMS组参与者上面虚假的控制。47
有几个因素可能是负责这种缺乏rTMS在当下研究的治疗效果。首先,所有的参与者有严重创伤性脑损伤(格拉斯哥昏迷评分分数从急性期住院3和4的中位数虚假的和活跃的组织,分别)和有一个高的神经心理障碍患病率参加基线。此外,TMT-A和- b从真正的原始分数组基线往往是更糟糕的是,尽管不显著。的大小和multifocality戴脑损伤,以及缺乏协同认知康复策略,如认知康复治疗,可能限制了rTMS在当下研究的治疗效果。
目前的研究是第一个随机对照试验使用rTMS严重创伤性脑损伤的患者。本研究的局限性和教训是值得注意的。指定我们的主要结果衡量注册clinicaltrials.gov2014年应该是更具体的和应该清楚地提到,我们的目的是评估执行功能(TMT-B衡量);这是后来澄清我们的研究协议在2015年出版的。24non-navigated目标定位方法基于国际10/20系统可能有负面影响在十次刺激线圈定位的准确性,虽然梁F3已被证明提供一个合理的近似mri引导下neuronavigation定位DLPFC左边。26,48未来的研究可能希望雇佣额外的功能性神经成像策略如fMRI或SPECT更好地评估的病理生理的过程。34,49
我们在这个临床试验报告的rTMS对认知功能的影响患者长期戴。高频rTMS 10会话期间在该人群慢性戴似乎并没有有利于整体的认知。rTMS提高认知功能的使用是不支持的研究结果。
研究资金
由巴西国家科学技术发展委员会(# 459077/2014-7)和Chamada普遍(通用电话,# 14/2014)。研究赞助商没有参与本研究的设计或执行,收集、管理、分析和解释数据,手稿准备,或批准的手稿。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢维尼Guirado博士对参与者的贡献招聘,跨学科的神经调节团队的服务支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年8月31日。
- 接受的最终形式2019年3月1日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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