文摘
客观的调查是否哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂everolimus可以提高智力障碍、自闭症和其他神经缺陷的儿童复杂结节性硬化症(TSC)。
方法在这12个月,随机、双盲、安慰剂对照试验中,我们试图招收60 TSC和智商的孩子< 80、学习障碍、特殊教育或自闭症,4-17岁没有棘手的癫痫发作被分配接受everolimus或安慰剂。Everolimus滴定是血槽水平5 - 10 ng / mL。主要结果是全面的智商;次要结果包括自闭症、神经心理功能和行为问题。
结果32 TSC的儿童被随机分配。意向处理分析显示没有好处的everolimus全面IQ(智商−5.6点治疗效果,95%置信区间12.3−1.0)。没有发现影响二次结果,包括自闭症和神经心理功能,和问卷调查行为问题,社会功能,沟通能力,执行能力,睡觉,生活质量和感官处理。所有患者不良事件。两个病人everolimus和2例安慰剂停止治疗的不良事件。
结论Everolimus没有改善认知功能,自闭症,或与TSC神经缺陷的儿童。使用everolimus TSC,目的是改善儿童认知功能和行为不应该被鼓励在这个年龄段。
Clinicaltrials.gov标识符NCT01730209。
证据的分类本研究与TSC儿童类我提供证据证明,everolimus并不能提高智力障碍、自闭症,行为问题,或其他神经缺陷。
术语表
- 节选=
- 自闭症诊断观察计划;
- 啤酒的VMI=
- Beery-Buktenica发展视觉运动整合测试;
- 剑桥大学=
- 剑桥大学神经心理学测试自动化电池;
- 很高=
- 儿童行为检查表;
- CI=
- 置信区间;
- DSMB=
- 数据安全监测委员会;
- 位差=
- 四分位范围;
- mTOR=
- 哺乳动物雷帕霉素靶;
- SDSC=
- 规模为儿童;
- SRS=
- 社会反应量表;
- 扶轮基金会=
- 老师的报告形式;
- TSC=
- 结节性硬化症复杂;
- WISC-III-NL=
- 韦氏儿童智力量表;
- WPPSI-III-NL=
- 韦氏学龄前儿童智力的主要尺度
突变TSC1或TSC2哺乳动物雷帕霉素靶的基因导致本构和hyperactivation (mTOR)。这被认为是导致错构瘤的光谱复杂结节性硬化症(TSC)的增长。1在大脑中,皮质畸形导致癫痫、智力障碍、自闭症,或在大多数病人行为困难。目前只支持护理和早期癫痫控制有助于更好的结果。
mTOR抑制剂everolimus减少世嘉或者血管肌脂肪瘤体积和TSC患者癫痫发作频率。2,- - - - - -,4更好的癫痫控制可以提高认知的结果。4,- - - - - -,6mTOR的积极影响认知和行为在没有癫痫动物模型所示。7,- - - - - -,10非盲研究西罗莫司在TSC-associated lymphangioleiomyomatosis发现召回记忆改善7 8例。11在6例病例分析报告改进的社会互动。12这引发了希望积极影响认知和行为。然而,最近的一次试验调查6个月everolimus治疗47例患者没有发现影响行为和发展。13一项随机试验研究难治性癫痫儿童在23个TSC没有发现西罗莫司对神经心理的影响结果,14也没有一项研究对everolimus世嘉在24例。15这些研究包括有限数量的病人,和智商不是一个主要的结果,从而排除明确的结论。mTOR hyperactivation也被卷入特发性自闭症,抑制mTOR引发更广泛的兴趣。
我们报告一个随机、安慰剂对照试验检查12个月everolimus治疗对智商的影响,神经心理学赤字,TSC和自闭症儿童。
方法
参与者
病人有资格列入如果他们有一个明确的诊断基于2012年国际结节性硬化症的TSC复杂的诊断标准,16如果他们4和17岁之间,如果他们有一个智商低于80或学习障碍或特殊教育或自闭症谱系障碍。患者被排除在参与审判,如果他们发展水平低于3.5年,如果他们每周一个以上的癫痫发作,如果他们有严重的肝脏或肾脏功能障碍,或如果他们被诊断出患有其他躯体疾病,需要治疗。患者之前也被排除,如果他们有治疗mTOR抑制剂。
安可TSC专业知识中心的数据被收集在鹿特丹的伊拉斯谟MC-Sophia儿童医院,荷兰。口头和书面的知情同意是随机化之前获得参与儿童的父母,并同意由11岁以上的孩子,如果他们的认知能力。
标准协议的审批、登记和病人同意
试验协议是经国家批准,伊拉斯谟MC制度伦理审查委员会,登记号码mec - 2011 - 483。同意执行的审判是赫尔辛基宣言》(2008)和良好的临床实践指南。这个试验注册NCT01730209在clinicaltrials.gov。一个在线版本的试用协议可在伊拉斯谟MC网站(erasmusmc.nl /安可/ Poliklinieken / tubereuze-sclerose-complex / wetenschondtsc / klinondtsc / onderzoeksprotocolC1 ? =活跃视图)。
随机化和屏蔽
所有的参与者被随机分配接受everolimus(1:1)或安慰剂使用permuted-block(块大小4)电脑随机化生物统计学伊拉斯谟MC部门提供的名单。随机化是根据年龄分层(4 - 8年,上行线年),是由伊拉斯谟MC药房隐藏分配序列研究人员。所有研究人员、医生、家长和参与者戴面具的治疗。
研究设计
随机化后,患者接受蒙面everolimus或安慰剂治疗12个月。样本容量60参与者计算达到80%功率双向的α为0.05显示最小治疗效果的主要结果0.75 SD,这被认为是一个临床相关的变化。
患者接触后1周、2周、1个月,之后每月。在每一个试验接触,发作频率和不良事件进行评估,根据世界卫生组织的不良反应术语和不良事件的国家癌症研究所共同的术语标准3.0版。抽血液安全和槽水平访问1周,2周,1个月、3个月、6个月、9个月、12个月的治疗后,2周后额外剂量的变化。审判在这些访问之间的联系都是通过电话。
安慰剂,everolimus 2.5毫克的平板电脑是相同的尺寸,外观,味道,气味。参与者收到的起始剂量everolimus基于身体表面积,纠正影响CYP3A4酶的药物使用。所有参与者已经服用其他药物继续说。Everolimus剂量滴定槽水平5至10 ng / mL。为了确保屏蔽,伊拉斯谟MC药房所有血液样本槽水平分析。有模拟槽水平,在服用安慰剂的病人也需要偶尔的剂量的变化。管理everolimus或安慰剂是每天一次,在一个固定的时间在白天。平板电脑与水的摄入。以防不良事件的2级或2级高,everolimus停止直到不良事件平息或达到1级,并重新启动在最后剂量没有不良事件。
数据安全监测委员会(DSMB)被安装在试验开始之前,由儿科医生专业儿童遗传障碍,儿科医生专业感染,和统计学家。DSMB每半年地提供了安全报告。DSMB和诺华公司在24小时内通知的一个严重的事件。DSMB权威向全世界揭示参与者或停止试验的安全问题。
结果测量
所有结果都是评估使用相同版本的评估所有患者在基线和12个月后,独立于他们的年龄。主要结果是全量表智商的变化,以基线后,12个月的审判参与使用韦氏学龄前和小学的智力等级(WPPSI-III-NL)17或者是韦氏儿童智力量表(WISC-III-NL)。18分数低于评估计算的范围。
二次结果测量基线和经过12个月的学习参与包括改变性能的智商和言语智商韦氏量表。其他次要结果包括改变自闭症自闭症诊断特性测量的观测计划(节选),视觉运动整合Beery-Buktenica发育测试测量的视觉运动整合(啤酒的VMI),19槽小钉板和精细运动技能。附加二次结果进行评估与代理报告的父母,使用问卷调查(1)行为和情绪问题(儿童行为检查表[开始]),(2)社交和沟通技巧(社会响应能力量表(SRS)20.和荷兰儿童通信检查表(CCC-2-NL)),21(3)睡眠质量(儿童睡眠障碍量表(SDSC)),22(4)感觉处理(短感官剖面),23和(5)的生活质量(儿童健康Questionnaire-Parent形式[CHQ-PF50])。24行为和情感问题在学校被老师评估的参与者使用老师的报告形式(基金会)。25其他措施包括结果everolimus癫痫发作的频率和安全使用。
两个仪器用于基线,6个月后和12个月后:剑桥大学神经心理学测试自动化电池(剑桥大学)和家长评定量表行为评定量表的执行能力。26改变信息加工速度、工作记忆、计划、和关注使用电动机筛查检查,大/小圆,长袜剑桥空间跨度、空间工作记忆、和反应时间单项成绩的剑桥大学。
证据的分类
我们的主要研究问题是everolimus是否治疗可以改善智力障碍、自闭症儿童的行为问题和其他神经缺陷的TSC。这个介入研究提供了类我everolimus证据表明,12个月的治疗不能改善全面IQ(智商−5.6点治疗效果,p= 0.095),自闭症,行为问题,或其他神经缺陷。虽然我们试验的样本量有限,观察治疗效果everolimus集团倾向于安慰剂组,和更大的样本按原计划将无法显示出积极的治疗效果。everolimus的有益影响非常小的孩子并不排除。
统计分析
数据从所有随机患者纳入分析(意向处理)。审判的端点定义为12个月后开始治疗,不管完成12个月的治疗。使用χ基线分类数据进行了分析2测试;基线数值数据使用独立的样本进行了分析t测试。主要和次要神经心理的结果使用线性回归模型进行分析,验证后的所有假设线性回归。独立变量包括基准分数,以及病人是否接受安慰剂或everolimus。对每一个测量结果、测试版本是根据病人的年龄和发展水平。这导致一些病人被测试评估没有日历年龄比例分数。出于这个原因,原始分数而不是分数比例用于分析Beery-VMI,槽小钉板,SRS, SDSC,智商儿童手工计算评估WPPSI-III-NL代替WISC-III-NL。原始分数很高和扶轮基金会,因为这些问卷的标准分数截断。分析的原始分数,基线年龄是包括作为一个独立变量的线性回归模型。
检查结果在0、6和12个月首次评估0到12个月之间可能存在的差异。的一个统计上的差异,分析扩大调查任何统计差异0和6个月,6 - 12个月。
所有数据使用IBM SPSS统计分析版本21 (SPSS Inc .,芝加哥,IL)。
数据共享声明
个人去除了识别信息的参与者数据从所有试验结果和统计分析计划将共享。所有参与者数据将被保存15年之后最后一个病人结束最后一次访问(2016年4月)。数据将被提供给研究人员提供了方法论上的声音提议,谁将使用这些数据只对这个提议。感兴趣的研究人员可以查询kinderneurologie在{}erasmusmc.nl。获取、数据请求者将需要签署一份数据访问协议。
结果
11月21日至2012年4月28日,2015年,32岁的患者被随机分配接受everolimus (n = 15)或安慰剂治疗(n = 17) (图1)。我们旨在包括60名患者,但由于包含率低,没有临时的分析,我们过早停止包含当地伦理委员会同意,DSMB。基线特征之间均衡随机组(表1)。平均基线情报60岁(范围25 - 107)在接受安慰剂的病人和71年(范围22 - 102)的病人接受everolimus。
everolimus治疗12个月没有影响全面的智商相比安慰剂(治疗效果−5.6的智商,95%可信区间[CI]−12.3到1.0,p= 0.095)(图2)。这种缺乏受益everolimus相似在分析性能智商(治疗效果−6.4的智商,95% CI 14.1−1.3,p= 0.100)和言语智商(治疗效果−2.9的智商,95% CI−10.9至5.2,p= 0.471)。分析自闭症的特征来衡量everolimus后者没有的好处(治疗效果−0.6,95% CI 2.0−0.9,p= 0.426)。在基线,自闭症特征在11/17的孩子(65%)被发现与安慰剂治疗,而12/17的孩子(71%)显示这些特性后12个月的安慰剂治疗。儿童接受everolimus, 6/15(40%)显示,自闭症在基线特征,特性等治疗12个月后则出现在7/15 (47%)。Everolimus没有影响视觉运动整合以Beery-VMI(治疗效果−1.7,95% CI 4.2−0.9,p= 0.190)、精细运动技能的槽小钉板(治疗效果−13.3,95% CI 45.1−18.5,p= 0.397),或内存和执行功能的剑桥大学任务(表2)。没有发现治疗效果问卷调查的行为和情绪问题在国内,社会功能,沟通能力,执行能力,睡觉,生活质量,感觉处理,或情绪和行为问题在学校(表3)。
(A)瀑布情节点变化的患者服用安慰剂或everolimus全面智商。(B)的标准化治疗效果主要和次要结果措施,转化为SD与相应的95%置信区间的差异。视觉运动整合是衡量Beery-Buktenica发育测试视觉运动整合;精细运动技能是衡量槽小钉板。对于所有其他的结果,可以找到相应的评估方法表3和方法。
癫痫
所示表1,总共25例(78%)有癫痫史和14个病人(44%)仍有癫痫与癫痫发作频率较低基线。组中的everolimus,没有癫痫发生后长期发作的自由。我们故意包括控制癫痫患者(没有或者只有偶然发作),我们无法分析癫痫发作频率或严重程度的变化。
Everolimus摄入
everolimus槽中值水平经过6个月的审判参与4.7 ng / mL(四分位范围(差)3.9 -5.3 ng / mL);12个月后槽中位数水平4 ng / mL (IQR 3.8 ng / mL) 6。everolimus剂量中位数为5毫克(范围1.25 -10毫克)。的13个病人接受everolimus 9例(69%)因不良事件中断治疗,平均每个病人2中断,平均8天时间。天Everolimus拍摄于94%的研究。完成的15接受安慰剂的病人,治疗期间,4(27%)中断治疗由于不良事件,中位数的2集,每中断2天。安慰剂拍摄于99%的审判的日子。
不良事件
所有患者不良事件(表4)。没有3或4级不良事件报告。感染在everolimus患者更频繁。一个病人服用everolimus肺炎,无需住院治疗。口腔溃疡发生的12例(80%)everolimus和7例(41%)服用安慰剂。的4个病人服用everolimus初潮在基线,一个病人经历了2集的闭经,持续5个月。不良事件导致停药治疗4例,其中2接受everolimus治疗。在患者服用安慰剂,一个病人停药原因是癫痫发作控制发作后6年,和其他病人恶化的疲劳。everolimus治疗停药原因包括恶化精神病症状的病人,最重要的是抑郁和侵略。
讨论
这个随机、双盲、安慰剂对照试验的everolimus情报,神经缺陷,自闭症患儿TSC显示没有显著改善everolimus全量表智商治疗(治疗效果−5.6的智商,95% CI−12.3至1.0,p= 0.095)。也没有影响被发现在任何二次测量结果,包括性能智商、言语智商,自闭症的节选,和剑桥大学任务检查执行能力。
研究者、家长和患者举行多希望有益everolimus对认知功能的影响和孤独症特征,临床前研究表明重大积极影响行为和认知,和临床研究表明,everolimus减少TSC-related肿瘤生长和癫痫发作的病人。然而,我们的试验表明,在6.9 - -14.9岁的TSC患者,everolimus用于12个月对智力或自闭症没有有益的影响。这些结果与最近发表的试验,6个月没有发现好处,everolimus治疗47 TSC 6-21岁患者的行为。13因为试验设计的时候没有先前的TSC患者临床试验报告与抢注的认知评估主要结果,结果措施中选择我们的试验是基于神经心理问题报告文学,和问题表示由精神病学家和心理学家TSC患者治疗的经验。此外,我们使用一个全面的评估,患者的整体功能。我们选择全面智商作为我们的主要测量结果,因为我们相信这是最临床相关的结果对于儿童的认知功能,因为它是一个稳定的结果测量覆盖广泛的功能,是教育成功的预测。可能是全面的智商太广泛的措施改变药物治疗一段12个月,所以我们扩大评估电池与广泛的神经心理测试和问卷调查的结果。我们展示的执行能力没有明显改善的迹象,记忆力,注意力,自闭症行为,或者特性。认知或行为的临床相关的改善措施,并未直接评估我们的试验是不可能的。由于测试的性质,我们排除了4岁以下的儿童,它可能是在年龄较大的儿童智商不是塑料。与我们的数据,我们不能明确排除年轻病人的积极影响。
我们的目标是包括60 TSC患者显示0.75 SD的临床相关的治疗效果在我们的主要结果。包含速度非常慢(包括我们去年2例试验),我们决定停止后的32个参与者。所示图1,我们评估了98患者合格的列入。六十六人(67%)拒绝参与,主要是由于大旅行距离或不良事件的恐惧。虽然我们宁愿已经达到我们的包含目标,我们的研究结果是健壮的和没有显示出积极的效果。考虑我们的主要结果的高两次试验法的可靠性措施,我们可以安全地得出结论,包括60名患者就不会导致临床相关everolimus在这个年龄段的积极影响。
儿童随机接受everolimus治疗不太可能有癫痫和智商略高于基线值(不重要)。可能是认为患者基线高智商值不太可能改善。然而,它也可以认为,儿童癫痫与活跃,它可能更难以治疗智力障碍,因为这是受定期发作的影响。我们的数据不确认这两种两种可能(没有显示)。
我们决定在一个长治疗12个月时间。一整年的治疗临床试验是一个挑战,但是功能失调的神经心理学模式开发了多年的病人,造成的变化,经济复苏增加mTOR激活最有可能是一个长期的过程。在整个审判,我们监测槽水平和遵从性。目标槽水平选择基于有效性在之前的试验。3最近注册试验对everolimus棘手TSC-related癫痫建议高槽水平对癫痫发作可能会更有效,这也可以对认知和行为。4然而,在试验中,高槽水平难以实现由于不良事件和药物之间的相互作用。最佳剂量的可能的治疗尚未定义的认知和行为。
考虑我们的结果,如果everolimus可以对认知和行为结果的措施有积极的影响,治疗很可能需要在非常年轻的TSC患者可塑性和发育速度峰值时,和mTOR hyperactivation可能没有造成永久改变儿童的神经发育。这样的机会之窗提高认知和行为可能是至关重要的,如其他神经发育障碍动物模型所示。27当我们设计试验来衡量智商,我们可以不包括TSC患者4岁以下。未来试验调查everolimus情报和其他神经心理的影响结果的措施应考虑关注这群年轻病人。Everolimus已被证明在TSC具有抗癫痫作用,我们知道改善癫痫控制幼儿是一个更好的认知发展的预测。4,6虽然everolimus治疗癫痫控制可以值得年轻患者出于这个原因,我们的结果显示没有积极影响everolimus独立的癫痫在这个特定的年龄段。
我们发现everolimus没有显著影响智力,自闭症,或与TSC 4-17岁儿童神经心理功能。这是符合最近发表研究结果的影响everolimus用于6个月与TSC神经缺陷的儿童。另一个正在进行的试验调查青少年和成年人(clinicaltrials.govNCT01954693)将作为一个比较感兴趣的。我们强调everolimus验证治疗世嘉,并证明是有效地减少血管肌脂肪瘤在TSC和癫痫,但不应规定为一个潜在的改进的情报,孤独症特征,或者在4-17岁儿童神经心理功能。
研究资金
这个试验是由荷兰大脑协会(Hersenstichting)和索菲娅儿童医院基金(左索菲亚Kinderziekenhuis昏聩,鹿特丹,荷兰)。诺华公司提供everolimus和安慰剂药片并提供额外的资金支持。没有资金来源参与试验设计、数据收集、分析、解释,或写的手稿。所有作者全面获取研究数据。
信息披露
水上的,a . Rietman备忘录,k . Bindels-de处,d . Rizopoulos l .十Hoopen t·范德法特f·詹森,y Elgersma, h·摩尔报告没有披露相关的手稿。m . de智慧报告从索菲亚基金会赠款(SSWO)非金融支持诺国际AG)和赠款从诺国际AG)在进行研究;个人从罗氏公司费用;和其他从诺国际AG)在提交工作。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有试验参与者和他们的父母和体魄Manai(研究护士)和荷兰TSC基金会(左Tubereuze硬化荷兰)的支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
类的证据:NPub.org/coe
编辑、页面51
- 收到了2018年10月30日。
- 接受的最终形式2019年3月4日。
- ©2019美国神经病学学会的首页
