摘要
客观的结合mri皮质形态测量和弥散性白质束成像来描述原发性进行性失语(PPA)患者重复功能缺陷的解剖学相关性。
方法传统的语言解剖学模型确定了一个单词重复网络，包括韦尼克区和布罗卡区，它们通过弓形神经束直接相连。最近的神经束造影发现Wernicke和Broca区之间有一条间接通路，这表明下顶叶在重复中起着关键作用。为了检验重复功能缺失是否与这两个区域之间的直接或间接通路损伤有关，我们对30例PPA患者(64.27±8.51岁)和22名健康对照者进行了神经束造影分析。通过直接和间接途径连接的8个波斯语区也进行了皮质体积测量。
结果与健康对照组相比，PPA患者在重复任务中的表现下降，并且对大部分外围皮质区域及其通过间接通路连接的损伤增加。重复缺陷在颞顶叶皮质萎缩患者中表现突出，间接通路容量减少。
结论结果表明，在PPA中，重复的缺陷是由于颞顶叶皮层及其与Wernicke和Broca区连接的损伤。因此，我们提出了一个修订的语言模型，其中还包括间接的重复途径，这对神经系统患者的功能定位和治疗具有重要的临床意义。
术语表
- BNT＝
- 波士顿命名测验;
- eTIV＝
- 估计颅内总容积;
- 罗斯福＝
- 错误发现率;
- FsAverage eTIV＝
- FreeSurfer平均参与者的估计总颅内容积;
- 弗兰克-威廉姆斯＝
- 家庭误差率;
- 反光镜锁定＝
- 平均话语长度;
- PPA＝
- 原发性进行性失语症;
- PPVT＝
- 皮博迪图片词汇测验;
- ROI＝
- 感兴趣的区域;
- Spt＝
- 西半球顶叶颞区;
- 部的颞顶联合区的＝
- 顶叶交界处;
- 个字＝
- 每分钟字数
在原发性进行性失语症(PPA)患者中经常观察到重复缺陷，其中潜在病理的进行性退行性导致左皮层区域和相关通路的改变，而不会完全破坏其结构1，2;因此，PPA的皮质和白质损伤可以分别通过皮质形态学和白质束状图在体内研究。
传统的语言模型，包括由弓状束连接的Broca区和Wernicke区，预测重复缺陷是由于弓状束损伤导致两个语言区断开。但是重复缺陷的断开假说受到了几个方面的挑战。偶尔有患者弓形束病变的报告，但保留重复3.或非典型患者与弓状束外病变相关的重复缺陷。4这些病例提示弓形神经束病变可能不足以或不足以引起重复功能障碍。此外，神经外科患者的研究报告了重复困难与刺激颞后回或边缘上回皮层之间的关联。5因此，重复缺陷是否与弓状束或颞顶叶皮层的损伤有关仍然是一个悬而未决的问题。
本研究采用弓形神经束的直接和间接模型6以评估PPA中的重复缺陷是否可归因于单纯的皮质损伤、断开机制或两者的结合。
方法
参与者
30例PPA患者(64.27±8.51岁，16名女性)和22例年龄和性别匹配的对照组(62.68±6.14岁，10名女性)来自西北大学Feinberg医学院Mesulam认知神经病学和阿尔茨海默病中心的原发性进行性失语项目。首页所有参与者均提供书面知情同意书。PPA的诊断是由经验丰富的临床医生(m.m.， s.w.， ct)根据孤立的和进行性语言障碍做出的。7，- - - - - -，9除了PPA的根源诊断外，所有患者根据既定指南接受了词性缺失(n = 6)、语法性(n = 7)、语义性(n = 8)或混合或严重/未分类(n = 9) PPA变体的描述性诊断。9，10我们一起分析了所有PPA亚型，因此，一些相关性可能反映了组间差异。这部分是通过在每个子类型中复制分析来解释的。
行为评估
神经心理学评估的重点是在修订后的西方失语电池中获得的重复子测试。11重复子测试共包含15个项目，从重复单个单词到单词串、短语和句子(重复100次)，难度依次递增。考虑到单个单词和句子的重复表现可以显示双重解离，这表明这些过程可能存在不同的机制，12只使用重复子测试的句子项目重复分析(重复66)。测试的所有项目都被设计为保持在工作记忆范围内，以减少由于记忆和执行缺陷造成的干扰。11为了解释不流利的言语对单词和句子重复的潜在混淆效应，我们使用从句子与单词重复比率衍生的复合测量方法重复了分析。这一比例也可能对言语工作记忆和排序障碍的影响很敏感。为了进一步描述语言缺陷的特征，我们还获得了他们在其他测试中的表现。这些测试包括单字理解的皮博迪图片词汇测试(PPVT，最高36分)和波士顿命名测试(BNT，正确率)。当每个参与者讲述一本无字图画书中的灰姑娘的故事时，记录了他们的语音样本，并测量了每句话的字数(平均话语长度，MLU)和每分钟的字数(WPM)。用爱丁堡手性量表(EHI)评估手性。
弥散成像采集，数据处理和束解剖
扩散成像采集在芝加哥西北大学平移成像中心进行。在3T Siemens (Munich, Germany) Trio MRI系统上，每个体积共获得72个连续的近轴片，使用完全优化的临床神经束成像采集序列，提供各向同性(2 × 2 × 2 mm)分辨率和全头部覆盖。60个扩散加权体积(b值为1,000 s/mm)2)和8个没有扩散梯度的体积。
利用ExploreDTI (exploredti.com)。通过重新定位b矩阵，同时纠正了头部运动和几何畸变。使用RESTORE排除头部运动和心脏搏动引起的剩余异常值。采用非线性最小二乘拟合方法对数据进行了张量模型拟合。采用欧拉积分全脑神经束成像算法，步长= 0.5 mm，分数各向异性阈值≥0.15，角度阈值≤35。全脑造影输出到TrackVis (trackvis.org)，使用Startrack软件(mr-startrack.com)在MATLAB 2016b (mathworks.com)。
使用TrackVis进行虚拟解剖。在每个参与者的轴向、冠状和矢状分数各向异性图像上手动定义感兴趣区域(roi)。解剖师(N.D.S.)由专家牵引仪(M.C.)对10个实践数据集进行培训，在解剖师达到高可靠性(即类内相关分析>0.90)后，本研究开始解剖。解剖师对皮质萎缩分析的结果和个体数据集的身份是盲目的。
根据先前公布的标准，在额叶(中央前回和额下回)、颞叶(颞上回和中回)和顶叶下叶(角回和边缘上回)的白质中划定了三个roi。6，13，- - - - - -，15所有通过额部和颞部roi的流线均包括在弓状束的直接通路(长段)中。所有连接顶叶感兴趣区域到额叶感兴趣区域或颞叶感兴趣区域的流线都包括在弓状束的间接通路中。间接通路进一步分为额部和顶叶roi之间的前段和颞部和顶叶roi之间的后段(图1一个)。弓形束的直接和间接通路的大小分别通过计算由长段、前段和后段流线相交的所有体素的体积之和来估计。该指数提供了对感兴趣的神经束流线所占体积的估计，这与既往PPA研究表明的白质萎缩程度和临床症状的严重程度相关。16
(A)连接Broca (BT)， Geschwind (GT)和Wernicke (WT)区域的弓形束(淡紫色)可以划分为子成分。直接通路对应于连接颞叶和额叶区的弓形束长段(红色)。间接通路(米色)由弓形束的前(绿色)和后(黄色)段组成，通过下顶叶连接颞叶和额叶。(B)(示意图)和(C)(脑表面)的表面重建显示了白质通路的单个皮层终端。选择颜色编码是为了突出区域和白质通路之间的差异，但没有进一步的含义。AG =角回;前边缘上回;mSTG =颞上回中部;额下后回;pMTG =颞后中回; preCG = precentral gyrus; Spt = Sylvian parietal temporal area; TPJ = temporo-parietal junction.
t1加权成像采集和皮质灰质形态测定
采用重复时间2300 ms，回波时间2.86 ms，翻转角度9°，视场256 mm，切片厚度1 mm的序列，获得t1加权磁化制备的快速梯度回波图像。使用FreeSurfer (v5.1.0;surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。皮层厚度估计是通过测量皮层表面每个点上的白灰色和脑脊液边界表示之间的距离来计算的。17使用一般线性模型生成统计表面图来识别参与者特定的峰值萎缩模式，该模型显示PPA患者和35名先前描述的认知健康对照者之间沿整个新皮层表面表征的每个顶点的皮质厚度差异18错误发现率(FDR)为0.05。
共对8例perisylvian roi进行皮质形态分析。这些roi是根据先前卒中队列和PPA中重复的神经影像学研究选择的8，22，23健康对照的fMRI激活研究19，20.细胞结构研究的概率图;21弓状束的皮层投影6，14（图1、B、C)。在额下叶，roi选择在中央前回腹侧和额下回后侧。20.两个额叶区都接受弓状束的直接和间接通路的投射，并包括在Broca区域内。在下顶叶，Geschwind区域包括前边缘上回、颞顶叶交界处(TPJ;即后侧上回和颞后上回)和角回。这些区域仅从弓状束的间接通路接受投射，先前的中风研究表明，这些区域的病变与重复缺陷有关。22，23三个感兴趣的颞区形成了韦尼克区域:Sylvian顶叶颞区(Spt)，24，25颞中回的后部，以及颞上回的中间部分。这些区域接受弓状束直接和间接途径的投射。6，14蒙特利尔神经学研究所的坐标用min2tal (sprout022.sprout.yale.edu/mni2tal/mni2tal.html)。roi是通过将Talairach空间中的坐标对应的顶点进行10倍的扩张来创建的。
每个ROI的归一化体积使用以下公式计算，并用于所有分析:
原生ROI体积为参与者特异性的未校正体积，原生eTIV为参与者特异性的估计总颅内体积。faverage eTIV是FreeSurfer平均参与者的估计总颅内容积(surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/eTIV;faverage eTIV = 1,948,106 mm3.)。
为了便于展示，健康对照者的皮质区域和白质通路的位置分别显示在枕部和白质表面(图1)。这两个模板都可以从作者的要求。
统计分析
采用IBM SPSS 24 (SPSS Inc.， Chicago, IL)进行统计分析。学生t检验或χ2使用测试来评估对照组和患者之间的差异。采用单因素家庭误差率方差分析(FWER)来研究PPA变异与对照之间的差异。应用Pearson双变量相关分析来描述患者组中皮质体积、束特异性体积测量和神经心理学评分之间的相关性。
为了确定预测重复缺陷的变量，我们进行了分层多元线性回归分析。该方法首先在相关分析中引入所有选定的自变量(即灰质和白质测量)和因变量(即重复)。然后将它们的贡献与移除标准进行比较。随后去除对模型贡献最小的变量，并对剩余变量重新估计简化后的模型。
应用了多次比较修正。与fwer控制程序(如Bonferroni校正)相比，fdr控制程序对I型错误的控制不那么严格。因此，fdr控制程序具有更高的功率，其代价是I型错误率的增加。我们计算了结果中的两个更正，以满足严格的统计更正，同时考虑到roi的非独立性。FDR校正在R (R-project.org)。
数据可用性
匿名数据将在任何合格调查人员的要求下共享。
结果
行为数据
表1总结了被试在重复测试和其他语言测试中的人口学特征和神经心理表现。PPA患者和健康对照组在年龄、性别和利手性方面相匹配。与对照组相比，PPA患者在所有重复测试中的表现都明显较低，包括句子与单词重复比得分(表1)。与健康对照组相比，患者的言语率(WPM, MLU)和对抗对象命名(BNT)均有统计学意义上的降低，但单字理解(PPVT)无缺陷(表1)。
白质造影
PPA患者的间接通路体积(mL)(平均7.15±2.26)明显低于健康对照组(平均8.89±1.66;t[50]= 3.041,p< 0.005, d = 0.86)，而患者(平均9.14±3.04)与对照组(平均9.89±3.05;t[50]= 0.204,p= 0.836, d = 0.08) (图2)。当分别分析间接通路的前后段时，患者与健康对照组的后段差异有统计学意义(患者:平均7.24±2.75;对照组:平均9.14±2.47;t[50]= 2.56,p< 0.05, d = 0.73)，而前段差异无统计学意义(患者:平均6.92±3.32;对照组:平均8.64±3.53;t[50]= 1.795,p= 0.079, d = 0.49) (图2)。
(A-C)误差条表示与平均值的2个标准差。*独立t检验显著性水平p< 0.05。* *独立t检验显著性水平p< 0.01。* * *独立t检验显著性水平p< 0.001。AG =角回;前边缘上回;B =布洛卡领土;G = Geschwind领地;mSTG =颞上回中部;Ns =不显著;额下后回;pMTG =颞后中回;preCG =中央前回; Spt = Sylvian parietal temporal area; TPJ = temporo-parietal junction; W = Wernicke territory.
对于PPA组，相关分析表明，重复100分越高，间接通路的体积越大(r= 0.55,p< 0.01)。在间接通路内，相关性由后段(r= 0.46,p< 0.01)，而与前节段的相关性无统计学意义(r= 0.31,p= 0.09)。弓形束长段(r= 0.20,p= 0.92)。同样的结果也出现在句子与单词的比例上，间接通路的体积减少与更严重的重复缺陷有关(r= 0.47,p< 0.01)，由后节段(r= 0.41,p< 0.05)，而与前节段的相关性无统计学意义(r= 0.28,p> 0.1)。
弓形束3节段与命名(BNT)或单字理解(PPVT)之间无统计学意义的相关性。在弓状束间接通路损伤较严重的患者中，言语速度测量的缺陷更大。r= 0.536,p< 0.01;反光镜锁定:r= 0.673,p< 0.001)，尤其是前段(WPM:r= 0.531,p< 0.01;反光镜锁定:r= 0.675,p< 0.001)。
灰质形态测定法
脑后额下回皮层语言区灰质体积与对照组比较差异有统计学意义(t[50]= 5.13,p< 0.001, d = 1.45)，优于(t[50]= 2.595,p< 0.012, d = 0.73)，颞中区(t[50]= 3.813,p< 0.001, d = 1.08)，面积(t[50]= 2.696,p< 0.05, d = 0.76)，颞顶叶交界处(t[50]= 2.725,p< 0.01, d = 0.77) (图2)。
在PPA组中，经过多次比较校正后，唯一具有统计学意义的相关性是颞顶叶交界处皮层与重复100和重复66的分数之间的相关性(表2和图3)。
预测性灰质和白质有助于重复
对只包括弓状束间接通路的第一级模型和同时包括间接通路和TPJ皮质体积的第二级模型进行了层次回归分析。第一个模型表明间接通路是重复缺陷的统计显著预测因子(R2= 0.271,F1，28= 11.805,p= 0.002)。第二个模型显示间接途径的预测值下降(第二级模型:R2= 0.402,F2、27= 9.088,p= 0.001)，将灰质体积加入模型(R2变化:F1，27= 4.778,p= 0.038)。间接通路(β = 0.545;t(3.436),p= 0.002)， TPJ (β = 0.423，t(2.186),p= 0.038)是重复缺陷的独立预测因子。所有其他变量自动从分析中排除。同样的分析也用于预测命名缺陷，并确定了中颞叶区域是统计上显著的预测因子(R2= 0.445,F1，27= 6.66,p< 0.05)。所有白质测量都被排除在分析之外。这些结果表明，我们提出的模型与重复缺陷(例如，对抗命名)相比具有特异性。
神经束造影与灰质的相关性
总的来说，在白质束的体积和选择的皮质区域的体积之间有一个普遍的正相关的趋势。然而，经过多次比较校正后，只有TPJ与弓状束间接通路的体积之间的相关性仍然具有统计学意义(表2)。在皮质区域和直接通路的体积之间没有发现统计学上显著的相关性(表2)。
虽然相关性表明在组水平上白质体积损失与皮质萎缩之间存在联系，但每个患者的灰质和白质损伤模式是不均匀的，如图图4。弓形神经束长段所代表的直接通路并不是有效的或可替代的重复通路，因为在一些有严重重复缺陷的患者中，它的大小似乎正常(见左上角的不流利/语法紊乱的患者)图4一)。同样，在同一PPA变体中，沿间接途径的白质损伤可能是异质的，影响前段、后段或两者。重复缺陷与TPJ皮层萎缩程度之间的关系也是不均匀的，因为一些萎缩程度较轻的患者在重复任务中的表现比在同一区域萎缩程度较轻的患者更差(见图中左和中间的患者)图4一)。同样，白质损伤与皮质萎缩之间的关系也因患者而异。例如，在一些有严重重复功能缺陷的患者中，间接通路的皮质萎缩和白质损伤都很明显(见左例)图4 b)，而在其他有严重重复功能缺陷的患者中，白质损伤更为明显(见左图1)图4一)或皮层(图中患者)图4一)。总之，我们的统计结果和这些说明性患者表明，无论临床PPA亚型如何，都是皮层和皮层下病理的独特组合导致重复缺陷的出现。
直接(长节段，红色)和间接(前节段，绿色)重建;不同程度重复功能障碍(重复= 100次正常重复)的原发性进行性失语症(PPA)代表性患者的弓形神经束后段(黄色)通路。个别显著的颞顶叶皮层萎缩模式也被显示出来(暖色代表显著的萎缩和相应的p值由颜色条显示)。蓝色箭头表示通向TPJ的间接通路的皮质投影。(A) 3例语法PPA变异患者。(A.a)严重重复功能缺损(重复36次)，间接通路前段体积明显减少，但后段保留。皮质萎缩只涉及TPJ的最下部。(A.b)患者表现出明显的重复功能缺陷(重复42次)，但本例颞顶叶皮层和后段的体积损失更为明显。(A.c)患者表现为轻度重复功能障碍，无可检测到的皮质萎缩和白质体积减少的证据。(B) 3例血小板减少性PPA患者。(B.a)患者有严重的重复功能缺陷(重复次数= 40)，间接通路的前后节段均有明显的体积损失。严重的皮质萎缩在该患者的TPJ也很明显。 (B.b) The patient showed moderate repetition deficits associated with reduced volume of both segments of the indirect pathway but no cortical atrophy. (B.c) The patient, who presented with intact repetition, showed no cortical atrophy in the TPJ and normal tract volume of the anterior and posterior segments. Note that the left patients in A and B with normal long segment volume indicate that the atrophy of the indirect pathway is not associated with the severity of repetition impairment.
讨论
在本研究中，我们报道了在PPA伴有严重重复缺陷的患者中，颞顶叶皮层和弓状束间接通路白质的萎缩更为突出。在韦尼克区和布罗卡区之间的直接联系中没有发现同样的相关性。我们的研究结果调和了围绕传导性失语表现的争议，因为它们表明，如果损伤影响弓状束的间接通路或其在TPJ的皮质末端，皮层和皮层下病变都可能导致重复缺陷。因此，我们建议对经典的重复模型进行修订，将TPJ皮层及其与Wernicke和Broca区域的连接考虑在内。我们的修正模型提供了一个解剖学框架，用于解释重复性缺陷患者的神经心理学表现谱和病变位置的相关变异性(图5)。
颜色表示弓状束的后段(黄色)和前段(绿色)，它们形成了间接的重复通路，以及直接通路的长段(红色)。蓝色表示的是颞，顶叶和额叶波斯语区。交叉是与重复缺陷和传导性失语相关的损伤的假定位置。mSTG =颞上回中部;额下后回;pMTG =颞后中回;preCG =中央前回;TPJ =颞-顶叶交界处。
与我们的研究特别相关的是先前的重复神经心理学模型，该模型理论上根据保留或产生有序的单词集的缺陷来区分有重复缺陷的患者。26该模型表明，在单词保留能力受损的患者(真重复综合征)中，主要的缺陷是在工作记忆路线上，而在复制功能受损的患者(复制综合征)中，工作记忆完好，但他们不能正确地重复不常见的多音节单词。根据我们的间接通路框架，我们认为前一组损伤局限于弓状束后段及其皮层末梢，而后一组损伤则影响弓状束前段及其皮层区域。混合性表现的患者更有可能出现下顶叶皮层或前后段损伤(图5)。事实上，在统计上，弓形脑后段的体积和对工作记忆缺陷敏感的字数比之间的显著正相关，支持了这些预测。在未来的研究中，应该包括言语和非言语工作记忆的评估和排序，以进一步区分每个过程对重复的贡献与构成间接网络模型的前后段的关系。
我们的皮层形态分析结果表明，在后外围区，颞顶叶皮层与PPA的重复缺陷高度相关。历史上，顶叶下皮层已经被证明包含了几种语言功能所必需的认知模块，包括重复。27随后的影像学研究进一步支持了这一假设，这些研究一致地将重复缺陷与影响颞顶叶皮层的病变联系起来。8日,28日- - - - - -，32近年来，定量病变映射的使用表明，最常与重复缺陷相关的皮层损伤确实位于左侧颞顶叶区域。8日,22日，23尽管相关区域的确切解剖学定义仍有争议。例如，之前的一些基于病变的研究将重复区域定位在前边缘上回，22而另一些人则报道在顶叶下小叶(即后边缘上回和角回)和颞上回的位置更靠后。8日,23PPA中基于体素的形态学研究报告了重复缺陷与颞后上回和边缘上回灰质体积之间的相关性。8、12，23同样，健康对照的功能成像研究结果表明，在重复任务中，颞顶叶区域被激活，33，34其中包括埋藏在外侧裂缝最尾端深处的Sylvian顶叶颞区(Spt)。总的来说，这些发现表明了从韦尼克区到布罗卡区在颞顶叶皮层传递的间接途径。
在我们的研究中，所有之前指出的对单词重复很重要的区域都包括在分析中。因此，我们能够确定颞顶叶交界处是与重复缺陷高度相关的区域。该区域位于脑卒中传导失语患者通过灌注和结构MRI联合识别的关键区域的后方。22对这种差异的一种可能的解释是，在这个中风样本中，病变扩展到弓状束前段的白质，弓状束在边缘上回下面。根据我们的模型，这种病变可以通过前段的断开导致重复缺陷，并表现为典型的生殖综合征。26
TPJ皮层位于Spt附近，但与Spt明显不同，如图图1。尽管PPA患者的Spt皮质体积减少，但Spt萎缩与重复缺陷严重程度之间的相关性较弱。以往的Spt研究与当前研究之间的差异可能与方法方面或研究人群的差异有关。例如，功能成像研究只提供了组水平的峰值激活，而Spt激活是高度可变的，经常向更外侧的顶叶下小叶延伸。35，36相反，皮质体积测量只提供了参与特定任务的皮质区域的指示，并且可能高度依赖于研究的队列，在我们的病例中是一组患有异质性神经退行性疾病的患者。2这并不一定排除TPJ和Spt在语音的听觉-运动转换中具有相似功能的可能性。使用嗡嗡作响的旋律刺激任务的激活研究表明，Spt可能包含不同的细胞群，其中一些是感觉加权的，而另一些是运动加权的。24这一区域的活动也可能并不仅限于言语，而是涉及非言语声音的听觉-运动转换24或手势,37而更靠后的颞顶叶皮层可能在语言中有特定的作用。这一解释与对传导性失语卒中患者的研究一致，这些患者报告的最大病变重叠区域位于后颞叶和下顶叶22，23和比较细胞结构研究指出了人类后边缘上皮层(区域PFm)的独特性。38在TPJ中出现一个独特的人类皮质区域也可能与人类听觉记忆能力的发展有关。因此，后边缘上回和颞叶之间的联系可能代表了人类在语音缓冲中保持单词并重复它们的能力的解剖学基础。39，- - - - - -，41根据我们的模型，这些连接的损伤通常表现为无法记住单词(即真正的重复综合症)。26
PPA提供了一个独特的机会，对皮层和白质病理对语言网络的影响进行补充分析。42，- - - - - -，44脑皮层形态测量学、神经束造影和临床症状之间的直接相关性的发现与死后研究一致，这些研究表明，PPA脑皮层语言区及其连接都受到影响。与此同时，PPA病理的进行性不会完全改变皮质和白质结构，与中风相比，这代表了研究临床解剖相关性的优势。45同样重要的是要认识到，PPA的病理是异质性的，从阿尔茨海默病样病理到额颞叶变性。7，- - - - - -，10，45这些疾病对皮质结构和潜在白质的影响不同，导致不同的临床表现和萎缩特征。46事实上，我们观察到相同PPA亚型中解剖损伤的高度可变性，其严重程度范围如下所示图4。由于临床PPA亚型与神经病理学分类之间没有绝对的一对一关系，因此尚不清楚个体间差异是由于不同的疾病过程、疾病严重程度还是其他因素所致。
最后，该模型具有重要的临床意义，因为它可以推广到PPA和中风患者之外，包括更广泛的语言障碍，并且可能与神经外科或语言恢复研究中的功能映射特别相关。目前，由于经典重复模型中缺乏间接通路，重复任务很少用于顶叶下皮层的直接刺激。然而，先前的肿瘤患者术中功能定位的病例报告和癫痫患者皮质电图的初步证据表明，下顶叶是重复的必经途径。47我们希望在颞顶叶肿瘤或癫痫患者中使用重复任务将有助于验证我们的模型，并最大限度地减少这些患者的语言障碍。同样，基于重复经颅磁刺激的刺激疗法的疗效将受益于皮质靶区的精确定位，以促进积极效果并解释个体间的差异。48侵入式表面电极的潜在益处也有初步报道49或者深层大脑47脑卒中后语言和运动障碍患者的刺激。扩散成像在医学培训中的应用及其在大多数临床MRI扫描仪中的可用性，将保证在临床教学和个性化患者护理方法中广泛应用束状图衍生的语言模型。
虽然本研究具有使用综合多模态成像方法的优势，但应该承认一些局限性。整个研究队列的规模是合理的，可以进行这些分析，但是PPA变异的分层很小，并且大多数人的潜在神经病理学是未知的。因此，我们避免对亚组或潜在的神经病理进行单独的分析，尽管这种方法无疑会对潜在病理性质、个体临床特征和疾病进展之间的关系产生有价值的见解，特别是如果有纵向数据和死后检查。未来的研究将PET与结构分析和扩散束造影相结合，可能确实会揭示特定束的白质易感性，以应对与PPA变异相关的不同潜在病理。此外，虽然我们的研究表明了一种间接的重复途径，但我们不能排除直接途径也可能在我们研究中未评估的其他形式的重复中发挥作用。例如，在之前的研究中，我们证明了直接通路在假词学习中起着重要的作用。50假词的学习与Wernicke和Broca区域的激活有关，并通过弓状束的直接途径通过声下重复促进。50最后，我们认识到所进行的神经束造影分析是基于直接和间接网络的简化模型。直接和间接网络都投射到下顶叶内的多个皮质区域，表明进一步分离的可能性。随着空间分辨率的提高和获取速度的加快，未来的研究可能能够分析每个下顶叶区域的不同连接，并揭示间接网络中的功能专业化。
我们的研究得益于皮质和皮质下联合成像方法，以证明PPA的重复缺陷与通过顶叶连接颞叶和额叶的间接通路的损伤有关。这些发现表明弓形束和颞顶叶皮层之间可能存在功能分离。间接通路可能在语音运动转换和语音短期记忆存储中发挥关键作用。形成弓状神经束间接通路的颞顶叶皮层和前后段都应该被包括在当前语言网络的未来修订中，以用于教育和临床目的。
研究资金
本研究由惠康基金会(103759/Z/14/Z)、国家耳聋和其他交流障碍研究所(DC008552)、国家老龄化研究所(AG13854，阿尔茨海默病核心中心，AG056258)和国家神经疾病和中风研究所(NS075075)资助。
信息披露
作者没有报告与手稿相关的披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
鸣谢
作者感谢国家大脑实验室的成员Francisco De Santiago Requejo, Claudia Cramer, Ahmad Beyh (natbrainlab.com)、Jamie M. Kawadler、Henrietta Howells、Brenda Diffley和Nina Dronkers的建议;Christina Coventry, Amanda Rezutek, Kristen Whitney, Marie Saxon, Maureen Connelly, Allison Rainford, emmaligh Loyer和Joseph Boyle对参与者进行神经心理测试管理;以及Benjamin Rader协助处理该项目的数据请求。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
物品处理费由威康信托基金资助。
- 收到了2018年11月28日
- 接受最终形式2019年8月11日。
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