文摘
客观的确定的一小部分患者原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)被系统性和脑室甲氨蝶呤,治愈cytarabine-based化疗(波恩协议)经过近20年的长期随访。
方法六十五名患者(平均年龄62岁,27 - 75;Karnofsky表现分中值70,20 - 90)被接受系统性和脑室polychemotherapy没有全脑放射治疗从1995年9月到2001年12月。所有的病人仍然活着2019年联系并采访了他们目前的生活状况。
结果幸存的患者平均随访19.6年(17.5 - -23.3年)。65名患者中,有11例(17%)还活着。六个那些从未经历过任何复发。整个研究人口,中位总生存期(OS)为4.4年(95%可信区间[CI] 2.9 - -5.9);对病人≤60年,11.0年(95%可信区间4.8 - -17.0)。整个人群的10年期OS率为29%,估计20年OS率为19%。四晚复发后被观察到9.8,10.3,13.3,21.0年。
结论在一个平均19.6年的随访中,17%的病人还活着,自由的肿瘤;然而,即使响应了几十年,复发的固有风险,系统性或大脑,PCNSL的生物学特征。
证据的分类这项工作提供了第三类证据表明治疗PCNSL methotrexate-based polychemotherapy包括脑室疗法与一些病人的长期疾病控制。
术语表
- BBBD=
- 血脑屏障的破坏;
- CI=
- 置信区间;
- 艾德=
- 早死;
- HD-ASCT=
- 大剂量化疗联合自体干细胞移植;
- KPS=
- Karnofsky性能规模;
- LDH=
- 乳酸脱氢酶;
- 操作系统=
- 总生存期;
- PCNSL=
- 原发性中枢神经系统淋巴瘤;
- 公关=
- 部分响应;
- TTF=
- 治疗失败时间
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSLs)高度侵略性的弥漫型大b细胞淋巴瘤预后比系统性同行。1在过去2年中,治疗PCNSL的发展集中在建立有效的无辐射2,- - - - - -,7或减少剂量辐射8协议,以避免后期全脑放疗后认知能力下降。9,- - - - - -,13这些试验,没有长期的数据是可用的。有一项研究23年的随访期间149例PCNSL处理后经甲氨蝶呤渗透破坏血脑屏障(BBBD)报道,中位总生存期(OS)为3.1年,5年OS率为41%,和8.5年里操作系统25%的速度。7
波恩协议是第一个无辐射的协议。取得了可喜的成果,已经报道了2003年和2010年。14,15在多中心试验/二期试验中,65名患者已经接受大剂量甲氨蝶呤和cytarabine-based系统性疗法结合脑室甲氨蝶呤,强的松,Ara-C。持久的反应在一个高分数的患者观察到(中位数OS 54个月)没有神经认知下降在长期随访。15病人≤60年来,平均操作系统尚未达到后平均100个月的随访,在100个月生存率为57%。15根据这些结果,我们得出的结论是,波恩协议可能是治疗PCNSL的一小部分病人,尤其是在年轻的病人。我们进行长期随访,进一步证实这个假设。
方法
研究过程
1995年9月至2001年12月,65名患者已经进入一个多中心试验/评估治疗II期研究协议(波恩协议)包括系统性和脑室治疗PCNSL。14治疗包括全身化疗6周期的大剂量甲氨蝶呤(3 - 5 g / m2周期1,2,4,5)和Ara-C (3 g / m21 - 2 / d天,周期3和6)结合vinca-alkaloids,异环磷酰胺和环磷酰胺。此外,甲氨蝶呤、强的松和Ara-C通过Ommaya水库管理在每一个周期。治疗的细节,毒性和响应报告之前,14与数据有关的神经认知结果幸存患者平均随访100个月。15
当前信息在日常生活实际生存和独立收集检查参与中心的档案,由全科医生的治疗信息,通过与病人自己列举了电话采访,或者,如果没有相关信息通过上述方法,通过一个正式的调查在当地注册办公室。
统计分析
操作系统计算日期的组织学诊断死亡或后续的最后日期。治疗失败时间(TTF)被定义为时间从开始治疗的疾病进展或复发,死于任何原因,中止治疗,因为任何原因或后续的最后日期。操作系统和TTF kaplan meier估计的方法。Log-rank测试是用来比较生存患者组之间。显著性水平是设定在p< 0.05。竞争的死亡风险分析是比较疾病相关死亡和因其他原因死亡。
标准协议的审批、登记和病人的同意
医学伦理委员会的能力的大学参与治疗批准了这项研究。从所有参与者获得书面知情同意。从1995年到2001年进行试验,因此不被ClinicalTrials.gov注册。
数据可用性
匿名数据可以共享请求从任何合格的调查员。
证据的分类
这项工作提供了第三类证据表明,治疗PCNSL methotrexate-based polychemotherapy包括脑室疗法是有效的,与长期疾病控制的一小部分患者(平均随访19.6年后,17%的病人还活着)。
结果
病人的特点
2019年3月,共有65名患者被评估。所有病人的平均年龄是62岁(范围27 - 75年)第一次诊断,30 65患者60岁或更年轻,和34个病人是男性。平均Karnofsky绩效量表评分(KPS) 70 (20 - 90)。16例(25%)有KPS≤50起初诊断。第一批65名患者眼部受累诊断。脑室疗法应用于64例;1患者拒绝治疗脑室。幸存的患者平均随访19.6年(范围17.5 - -23.3年)。一个病人失访21年之后第一次诊断复发(虽然据说活着和免费)。8例(12%),死亡原因尚不清楚。
生存分析
位操作系统对所有患者53个月(95%可信区间[CI] 35 - 71个月),5年操作系统43%,10年的操作系统29%,kaplan meier生存估计20年为19%。≤60年的患者的平均操作系统为11年(132个月,95% CI 57 - 204个月),> 60岁患者,33个月(95% CI 19-47几个月,p< 0.001;图)。病人≤60年,5年的操作系统是70%,10年的操作系统53%,估计20年操作系统39%。> 60岁患者5年操作系统为23%,10年期OS 9%,估计20年操作系统3%。TTF中位数为21个月(95% CI三十六个月)为所有的病人。中位数TTF≤60年41个月患者(95% CI 7 - 75个月),> 60岁患者,5个月(95% CI 0-18几个月,p< 0.001)。
最初的反应,反应时间和长期生存
整个群的65名患者,37显示CR, 6部分响应(PR), 12进行性疾病,6早逝(ED) (表1)。四个反应不是应税的完整切除肿瘤后(2例)或治疗终止后1周期根据病人的病人(1)或参与中心的病人(1)决定。一个病人与公关辐照后不完整的化疗由于肾毒性,1公关停止化疗患者和没有收到进一步的治疗,患者和其他4公关只显示微小残留淋巴瘤MRI治疗完成后,没有进一步的治疗应用(根据当前完整响应未经证实的标准16)。
不包括进行性疾病患者和ED,其余47个,总共36记录第一次复发发生在后续(25大脑,5系统性,1系统和大脑,5眼)5个月后251个月。
在2019年3月随访,11 65名患者(17%)还活着。6那些从未经历过的复发。五11长期幸存者经历第一次复发(3系统,1脑,1眼)7 117个月和后3例也有第二次复发(1眼,2脑)(表2)。10的11个幸存的患者在随访住在家里。一个病人住在养老院后主要脑缺血。3例患者仍在工作。五个病人退休在家但独立生活(当前72 - 80岁);1病人的照顾他的妻子。2例,当前工作状态是未知的。
所有长期幸存者60岁或更年轻起初诊断(范围28-60年)。七11名患者是女性。八11患者KPS≤70 11和1有KPS≤50起初诊断。9例,最初的乳酸脱氢酶(LDH)血清值是可用的和1 LDH升高起初诊断。9例,脑脊液样本数据是可用的。四个9患者蛋白升高(> 50 mg / dL)的CSF和2 9患者CSF细胞学淋巴瘤细胞。7的11例,脑深部结构被肿瘤有关。没有最初的11个患者眼部受累诊断。病人的特点长期幸存者的详细信息,请参见表3。
后观察晚期复发4例9.8(脑),10.3(系统性和大脑),13.3(脑)和21.0(系统性)年(1例之前已经发表17)。孤立脑复发患者都接受波恩协议第二次,这再次引起CR。全身和脑复发患者接受大剂量化疗联合自体干细胞移植(HD-ASCT)和死于治疗相关的并发症(败血症)。系统性患者复发后21.0年治疗PCNSL的另一家医院不知道诊断21年。R-CHOP(美罗华、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)应用和病人死于治疗相关的并发症(重症肺炎)。
讨论
这个分析是一种非常长期随访的65例PCNSL,曾在一个治疗飞行员/二期试验在1995年和2001年之间。试验的结果发表于2003年142010年,15与长期疾病控制在大约一半的年轻患者(60岁)后的中位随访100个月。15这个后长期随访19.6年的中位数生存患者表明,即使经过几十年的完全缓解,可能发生复发。可能比较我们的长期数据的其他试验单独化疗,2与降低化疗剂量辐射,8或HD-ASCT3,- - - - - -,6是有限的,因为这些研究报告中2.8 - -5.9年的随访。在我们的研究中,我们观察到长期生存在12例(11和记录随访1失访21年后当她据说活着和疾病的自由)。的11个记录随访患者,3例仍在工作,5例患者退休但独立生活,1卒中后病人住在护理机构,和2例工作状态是未知的。没有正式的神经心理测试是在这项研究中由于物流原因患者目前在德国住在不同的地方。11与记录后续长期幸存者都60岁或更年轻起初诊断;只有病人失访的生存超过20年在诊断年龄超过60岁。无视这一个老年病人6 11长期幸存者从未经历过复发后至少18.2年以来第一次诊断。人们很容易推测,这6个PCNSL的长期幸存者已经被治愈。然而,我们观察到4晚复发后21年。这个观察不让我们得出这样的结论:PCNSL可以被认为是治愈后一个明确的时间框架。 Our results are in analogy to the results of a study on intraarterial methotrexate after osmotic BBBD in 149 patients, which also resulted in a small fraction of patients with long-term disease control with a follow-up period of up to 23 years (1982–2005, no range of follow-up was given). A median OS of 3.1 years was observed for all patients in this study: 5.2 years for patients <60 years of age and 2.2 years for patients ≥60 years. The 5-year OS rate was 41% and 8.5-year survival rate 25% for all patients. Patients <60 years had a 5-year OS rate of 52% and reportedly there was a plateau in the survival curve after 8.5 years. Relapses were observed also in this study after up to 9.7 years.7这些类似的结果2患者群体对待不同methotrexate-based协议导致类似的长期结果支持假设的内在PCNSL的复发风险由于肿瘤的生物学本身,而不是协议的应用。质疑治疗方案包括HD-ASCT将导致改善非常长期生存和减少晚期复发的风险只能回答当20年的随访这些试验数据3,5,6可用。
年底我们无法回答是否复发的b细胞克隆存在起初诊断,因为没有我们在复发的患者进行活检。在378例回顾性分析异质的一线治疗,10位病人复发5年以上后,第一次复发的平均时间为7.4年(范围5.2 - -14.6)。1病人在本系列回顾,原PCNSL克隆的持久性是组织学证实脑复发;另2例为谁组织,不提供信息的调查。18其他的研究表明,在PCNSL淋巴瘤细胞第一次诊断和系统性或脑复发有共同的前体细胞也港独特的体细胞突变。19,20.
而持久的反应与波恩协议已经实现,估计20年存活率为19%,该协议被批评因为Ommaya水库感染率为19%。14我们继续使用一种修改版的波恩协议在我们诊所和脑室的推迟治疗,直到第四个治疗周期的开始在整合Ommaya水库感染率降低9%。21
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
塞德尔博士,博士象素,Schlomer博士Kowoll博士Fliessbach博士Engert博士Vogt-Schaden博士,埃格尔博士Reichmann博士,博士Schackert报告没有披露。Kroschinsky博士已经收到酬金作为扬声器和一个咨询委员会成员从罗氏公司和金融支持从Riemser科学调查。Deckert博士报告没有披露。博士Herrlinger赠款和罗氏的个人费用报告;个人费用和非金融Medac和百时美施贵宝的支持;个人费用Novocure,詹森,诺华,Daichii制药,Riemser, Noxxon AbbVie,拜耳。Klockgether博士,博士Fimmers、波德博士和博士Schmidt-Wolf报告没有披露。莱格博士已经收到酬金作为一个演讲者来自诺华,葛兰素史克,medac,作为一个顾问委员会成员来自罗氏公司和Optune。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由鲁尔大学波鸿。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了5月4日,2020年。
- 接受的最终形式2020年7月23日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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