文摘
客观的我们评估的影响2剂natalizumab功能结果在急性缺血性中风患者(AIS)。
方法在这个双盲2 b阶段试验,AIS患者年龄在18 - 80年NIH卒中量表得分的5-23 53美国和欧洲的网站被随机分配比获得300或600毫克的单剂量静脉natalizumab或安慰剂,采用分层随机化治疗窗口(≤9或> 9≤24小时从病人的正常状态)。主要终点是优秀的综合衡量的结果(改良Rankin量表评分≤1和Barthel指数≥95)在90年评估所有患者接受一个完整的剂量。样本量估计的贝叶斯模型;p值并没有用于假设检验。
结果一个优秀的结果不太可能与natalizumab比安慰剂(natalizumab 300或600毫克的优势比0.60;95%置信区间0.39 - -0.93)。没有治疗效果修改时间或使用溶栓/血栓切除术。natalizumab 300毫克,600毫克或安慰剂,没有不良事件发生率的差异(分别为90.0%、92.1%和92.3%),严重不良事件(分别为25.6%、32.6%和20.9%),或死亡(分别为6.7%、4.5%和5.5%)。
结论Natalizumab管理AIS≤24小时后没有改善病人的结果。
ClinicalTrials.gov标识符NCT02730455
证据的分类本研究为AIS患者提供一级证据表明,一个优秀的结果不太可能在患者natalizumab比安慰剂。
术语表
- 行动二世=
- 安全性和有效性的静脉Natalizumab急性缺血性中风;
- AE=
- 不良事件;
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- BI=
- Barthel指数;
- CI=
- 置信区间;
- 醉酒驾车=
- diffusion-weighted成像;
- 哇=
- 广义估计方程;
- 位差=
- 四分位范围;
- LKN=
- 最后正常;
- 米特=
- 修改intent-to-treat;
- 美国华人博物馆=
- 蒙特利尔认知评估;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- 或=
- 优势比;
- SAE=
- 严重不良事件;
- SIS-16=
- 中风影响Scale-16;
- tPA=
- 组织纤溶酶原激活物;
- VLA-4=
- 很晚antigen-4
先天和适应性免疫反应后缺血性脑损伤被认为导致脑损伤和糟糕的功能结果。1缺血性中风后白细胞渗透调节和加剧免疫介导的损伤。2,- - - - - -,4在缺血性中风动物模型中,缺血后炎症会导致更大的梗塞和糟糕的功能结果。2,- - - - - -,4单克隆抗体CD49d受体的α链目标粘附分子很晚antigen-4 (VLA-4)和减少白细胞游走到中枢神经系统。4,- - - - - -,8在临床前研究中,4,- - - - - -,8包括一个多中心临床随机试验,8这些抗体可以减少白细胞浸润,减少梗塞体积,并改善功能结果在一些,但不是全部,缺血性中风的小鼠模型。
Natalizumab是一种单克隆抗体针对α-4 VLA-4内整合素,导致减少了白细胞在血管内皮的轮回。9,10Natalizumab被批准用于治疗多发性硬化症(MS)和克罗恩病11和非常有效的减少炎性病变患者的中枢神经系统内。10,12缺血后炎症在实验中风的几个公认的介质模型,包括γδT细胞,T效应细胞,巨噬细胞,表达VLA-4。6,13,14
在之前的概念验证2期临床试验测试的影响一个300 - 161毫克的natalizumab静脉输液治疗缺血性中风患者在症状出现的9小时,natalizumab并不影响梗塞体积增长(主要研究端点)但却导致改善功能结果的多个指定第二、第三个端点在30至90天,与安慰剂相比。15我们这个试验的分析表明,更高浓度的natalizumab与更高的可能性有关良好的功能结果,表明进一步剂量探索可能是必要的。
本试验的主要目标是进一步测试假设natalizumab与改善患者功能结果后,管理急性缺血性中风(AIS)。研究还评估疗效针对两种不同剂量的单一静脉注入natalizumab和评估效益中风症状出现后24小时。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
病人从53个临床基地在德国(网站19日),美国(18网站),西班牙(网站12日),英国(4网站)登记。随机化之前,所有的病人照顾中风的接受标准。当地的医生提供的任何治疗方法,包括静脉注射重组组织纤溶酶原激活物(tPA;溶栓)和机械血栓切除术,包含在试验前进行。这项研究是按照适用的国际会议上进行统一技术要求药品使用和良好的临床实践指南。伦理批准被授予每个中心的地方或国家独立的伦理委员会。这项研究是在注册ClinicalTrials.gov(NCT02730455)。接受任何研究过程之前,病人提供书面知情同意。
研究设计
第二行动研究是一个多中心、双盲、dose-ranging,安慰剂对照,随机第二阶段研究评估natalizumab管理的安全性和有效性超过90天为一个单一的静脉输液两种不同剂量(300和600毫克)在AIS患者。
病人的选择
符合条件的患者18 - 80岁(包容)入学的时候,有临床诊断幕上的AIS所定义的最后正常(LKN)≤24小时研究治疗开始之前,和一个NIH卒中量表(署)16的5-23分(包容)筛查患者初始治疗从LKN≤9小时或5 - 15点(包容)患者初始治疗> 9从LKN≤24小时。中风前,包括患者能够执行基本的日常生活没有帮助的活动。核磁共振扫描并不需要包容,但是对于那些接受颅MRI,至少必须有一个急性梗塞直径≥2厘米大脑基线diffusion-weighted成像(驾车)。对于病人溶栓或机械血栓切除术,署得分在60分钟内连任前随机化。患者的生育潜力需要愿意并且能够实践避孕在研究过程中。
排除标准包括腔隙或脑干和小脑卒中临床评估和基于可用急性成像研究的标准下进行护理;上的急性颅内出血急性脑CT或MRI与瘀斑的出血(≤1厘米不是排他的);严重中风成像所定义的标准(阿尔伯塔省行程计划的早期CT评分0 - 4基于头部CT或急性梗塞体积MRI醉酒驾车≥70毫升);在中风发作癫痫;已知的免疫功能不全的历史地位、历史进步多病灶的脑白质病,natalizumab治疗之前,或者参与其他研究,涉及一种试验性药物治疗前6个月内登记;过敏反应tPA中风管理;一个已知的历史或艾滋病毒检测阳性的活跃病毒性肝炎B或C;活跃的迹象,单纯疱疹1型或2或水痘随机化前4周内;和活跃或急性感染的症状和体征。病人护理病人或孕妇和重大医疗疾病,神经系统疾病(中风)、精神疾病或已知的历史可能排除安全参与的物质滥用或使病人无法符合研究要求也被排除在外。
所有的候选人都要求提供签名和日期的知情同意。如果一个候选人是不能同意,可以提供知情同意的代表候选人或通过另一个过程,是符合当地的机构审查委员会和伦理委员会的指导方针。
随机化和屏蔽
在基线,符合条件的患者被随机分配比接受单剂量300毫克IV natalizumab IV natalizumab 600毫克或安慰剂(图1一个)。病人被随机分配,注册了一个交互式语音/ Web反应系统(IXRS;Almac,克雷加文,英国),它提供了一个计算机生成的分配顺序。两个独立的随机化方案被用于患者在2治疗窗口(≤9小时或> 9从LKN≤24小时):对于≤9小时组的病人,随机分层了基线署评分(5 - 15 vs 16-23),使用tPA,和地区;病人> 9≤24小时组,随机被病人是否还有tPA分层使用和按地区。患者、调查人员和研究人员对病人的治疗任务,也不跟瓶中提供natalizumab和安慰剂。
(A)第二行动研究设计和(B)病人的性格。撤回的患者数量*包括一些病人退出之前收到一个完整的剂量的治疗研究。BDI-2 = 2贝克抑郁量表;BI = Barthel指数;EQ-5D-3L = EuroQoL 5维度/ 3水平;鱼翅=功能独立性测量;fs =疲劳严重程度量表;HRU =医疗资源利用率;LKN =最后正常;手套= intent-to-treat修改; MoCA = Montreal Cognitive Assessment; mRS = modified Rankin Scale; NIHSS = NIH Stroke Scale; R = randomization; SDMT = Symbol Digit Modalities Test; SIS-16 = Stroke Impact Scale–16.
研究目标和措施
署得分,用于评估急性脑梗塞的临床严重程度,收集筛选和24±6小时,5天,30±5天,90±5天。这是15个问卷,以0为正常和最大可能的42分的所有项目;管理需要5 - 10分钟。16额外的功能结果,包括改良Rankin规模(夫人)和Barthel指数(BI),收集在5天,30±5天,90±5天。收集血液样本为药代动力学和药效学试验筛选,1小时内natalizumab输液,在12±3小时,24±6小时,5天,30±5天,90±5天。安全事件报告在整个研究。对病人无法返回到研究中心在30天或90年,疗效和安全性结果收集远程这是地方性法规所允许的地方。
这项研究的主要终点是复合功能残疾的全球测量基于得分为0或1的夫人和一个分数≥95天的BI 90。这些夫人和BI阈值是在先前的研究中使用的方法类似急性中风的治疗,包括那些展示在AIS IV tPA的好处。17,18这些结果也选择基于natalizumab改善结果的有效性的证据在这些尺度natalizumab在最初的2期临床试验。15夫人措施独立对特定任务之前和之后的中风。17规模由7从0到6级,0表示没有症状,6代表死亡。BI由10项衡量一个人的日常运作,特别是日常生活的活动和机动性。每一项测量在10分制,最大总分100,得分越高表明更高的参与者在执行这些任务的独立性。所有研究人员负责管理这些主要结果测试已认证。
以下次要疗效结果措施选择探索natalizumab影响结果:(1)得分,夫人(2)BI评分,(3)中风影响Scale-16 (SIS-16)分数,(4)蒙特利尔认知评估(MoCA)评分,和(5)署得分。SIS-16乐器,措施16的物理能力额定规模1(不能)到5(不困难)和管理只需要不到5分钟。19美国华人博物馆是一个全球认知筛选试验,屏幕8心理管理域和大约需要10分钟。20.端点安全评估(AEs)和严重不良事件的发生率AEs(节约)。所有AEs和节约裁决是相关或不相关的研究治疗。
额外预定的探索性端点检查治疗的影响在其他临床结果使用以下标准措施:功能独立测量,符号位模式测试,疲劳程度规模、贝克抑郁量表2,EuroQoL五维/ 3水平问卷。中等和探索性的疗效结果评估在90年的一天,在5至30天额外的分析。探索性natalizumab的药代学和药效学进行评估的血清浓度natalizumab(如使用验证ELISA)决定,α4整合素饱和,和CD49d表达式。
统计分析
样本大小的计算假定一个真正的优势比(或1.8)中观察到池二次端点的分析动作试验。提供的样本大小为270 88%的概率找到一个或≥1.3的主要比较natalizumab(剂量组)和安慰剂对全球复合测量在90天。全球测量结果或≥1.3被认为是临床上有意义的基于tPA的效果在3 - 4.5小时的时间窗口。
指定的研究协议,修改的所有功效分析intent-to-treat人口(手套),定义为所有患者随机接受研究整个输液治疗。人口安全被定义为病人收到任何研究治疗,包括完整或不完整的情况下,注入。安全评估和AEs的发生率,节约使用描述性统计分析。
主要的全球估计总体改善整个夫人和BI使用广义估计方程(GEE)模型计算分对数链接函数来估计或和95%可信区间(CI),在先前的研究中。212组件within-patient重复措施哇模型。治疗包括在统计建模与3个层次类别变量(300毫克,600毫克,安慰剂)。额外的协变量包含在模型的基线署类别(5 - 15分或16-23);tPA使用(yes / no);血栓切除术(是/否);(< 60岁、60 - 69或70 - 80年);治疗窗口(≤9或> 9从LKN≤24小时);和地区(英国、德国、西班牙或美国)。和BI评分夫人失踪一天90,多个归责方法(50复制)被利用。病人死亡并不视为有缺失的数据。 For mRS, a score of 6 was recorded for any deaths.
确定治疗窗口的主要分析人口、治疗和治疗之间的交互窗口第一次测试是在一个逻辑回归模型,包括这些协变量和一个双向互动的术语。分析判断,如果计划p值之间的交互项治疗和治疗窗口≥0.3活性剂量组与安慰剂相结合,主要分析人口包括患者在治疗窗,和主效应才哎呀协变量模型相同的如上所述主分析的基础。否则,如果p价值的互动是< 0.3,主要分析人口包括患者≤9小时从LKN窗口。一个单独的分析患者治疗窗口> 9和≤24小时从LKN也要执行。
根据基于交互测试窗口的主要治疗手段,全球或活跃的主要分析模型(2剂量组合)和安慰剂治疗来自哎呀模型。所有的计算p价值观是双向的。由于研究样本量估计基于贝叶斯模型的先验概率之前完成动作试验,15p值是不习惯作为假设检验的基础,因此不报道疗效端点。
指定额外的分析结合主要结果的数据测量,夫人和BI从这个试验与行动之前试验的数据,以确定是否有好处的证据。
数据可用性
生成的数据集或分析在当前研究不公开。作者和公司完全支持允许独立的评估和验证这些结果。请求鉴定数据应通过建立公司网站上详细数据共享政策和流程clinicalresearch.biogen.com/。
证据的分类
这项研究提供了一级证据是否AIS患者更有可能体验到一个优秀的结果与natalizumab比安慰剂。
结果
耐心的性格
2016年7月18日,11月20日,2017年,277名患者被随机分配在53个研究地点在美国和欧洲(图1)。七没有收到任何研究治疗的患者,3没有收到完整的剂量的治疗研究。其余的267名患者(88 natalizumab 300毫克,89 natalizumab 600毫克和90年安慰剂)收到一个完整的剂量的研究治疗和被包含在手套的数量,按照研究协议。
基线特征
在基线,患者平均(SD) 66.3(10.5)岁,中位数(四分位范围(差))署得分9(6日至14日)(表1)。中位数(差)症状出现时间(即。,LKN) to treatment was 8.3 (6.3–14.0) hours, with a median of 7.3 hours in the ≤9 hours category (n = 176) and 16.7 hours in the >9 to ≤24 hours category (n = 89). In the mITT population, 168 patients (63%) were administered tPA and 113 patients (42%) underwent thrombectomy prior to study treatment (表1)。共有212名患者(79%)接受IV tPA和/或接受血栓切除术,而76名患者(28%)接受了tPA和血栓切除术。
基线人口统计学,总的来说,中风严重性(基线署分数)和溶栓和血栓切除术使用频率之间的平衡3米特·人口治疗组(表1)。
功效的结果
分析的主要终点,没有观察到显著的交互效应研究治疗和治疗之间的窗口(p= 0.570),分析人口包括治疗窗口。2-component(太太和BI)复合优秀的结果不太可能在那些收到natalizumab比接受安慰剂(或0.60(95%置信区间)[0.39 - -0.93]natalizumab 300 + 600毫克组与安慰剂相结合)。个人治疗组结果相似:或者(95% CI)为0.64 (0.38 - -1.07)natalizumab 300毫克和安慰剂和0.57 (0.34 - -0.95)natalizumab 600毫克和安慰剂(表2)。
在二次分析中,也观察到类似的结果使用全局复合好的结果(即。,夫人score of 0–2 and BI score ≥85), with an OR (95% CI) of 0.53 (0.32–0.87) for natalizumab 300 mg + 600 mg vs placebo. In subgroup analyses of the global composite excellent outcome by treatment window (≤9 hours vs >9 to ≤24 hours), tPA use, or thrombectomy, results were similar to those in the overall mITT population (图2一个)。
子群分析的一个很好的结果的可能性(A)复合端点,(B)改良Rankin规模(夫人)和(C) Barthel指数(BI)在90年修改intent-to-treat人口natalizumab 300毫克和600毫克和安慰剂治疗和(D)分布的夫人分数在90天。CI =置信区间;或=优势比;tPA =组织纤溶酶原激活物。
二级评估结果对个体的影响功能结果的措施,没有好处对夫人或优秀成果BI认为独立(表2)。子群分析基于治疗窗口没有显示出显著的差异,使用tPA,或血栓切除术(图2中,B和C)。功能的转变的分析结果分数,考虑全谱的分数,没有证据表明natalizumab有益影响的(或转变为0.65 (95% CI 0.38 - -1.11) natalizumab 300毫克和安慰剂和natalizumab 600毫克和安慰剂)(图2 d)。
患者的百分比MoCA分数≥22日或≥≥24日,26日通常是相似的安慰剂,natalizumab治疗组(表2)。更大比例的病人在安慰剂组SIS-16以上分数值和署0或1的分数比natalizumab组;口服补液盐是所观察到的类似的夫人和BI评分(表2)。
当行动和行动II试验的数据池,作为统计分析计划中指定,没有任何证据表明natalizumab产生了有益的影响(或复合优秀成果(95%置信区间)为0.85 (0.58 - -1.24)natalizumab 300或600毫克vs安慰剂)。在病人分配到natalizumab 2试验(剂量),患者的比例得分为0或1夫人是27%(63 237),这一比例为31%(51 164)安慰剂的患者中(或0.76(95%置信区间)[0.47 - -1.23])。BI评分≥95年实现53%的患者(119 226)分配给natalizumab vs 54%分配给安慰剂的患者(83 154)(或0.91(95%置信区间)[0.57 - -1.45])。
没有证据的一个好处是观察到的探索性疗效端点(表3)。在药物动力学分析,平均血清natalizumab浓度峰值为600毫克natalizumab组的两倍在300毫克组(226.81 vs 109.95 mg / L) (表3)。意味着血清natalizumab浓度随着时间的推移所示图3一。接触患者的natalizumab 600毫克剂量也大约两倍在300毫克natalizumab患者(表3)。在药效学分析,中位数α4整合素饱和从3.0%上升到3.5%在基线的97.9% natalizumab natalizumab 600毫克300毫克组和98.1%组natalizumab灌注后1小时内(图3 b)。30天平均α4整合素饱和居高不下通过postdose(从68.2%到97.0%不等natalizumab 300毫克组和natalizumab 600毫克组从80.9%到98.1%)和减少大约基线水平90天。类似的观察时间的变化CD49d表达式,这减少了natalizumab剂量后不久,回到基线水平90天(图3 c)。
药代动力学和药效学的评估(A)血清natalizumab浓度(浓度低于检测水平1 natalizumab 600 mg患者24小时,6 natalizumab 300 mg患者和4 natalizumab 600 mg患者30天,和59 natalizumab 300 mg患者和60 natalizumab 600 mg病人90天),(B)α4整合素饱和(为α4整合素饱和,中间值绘制随时间而不是平均值由于异常值;2安慰剂组的参与者在30天内和1安慰剂组的参与者在90天有极高α4整合素饱和值由于实验室错误),和(C) CD49d水平。176名患者的药代动力学分析(natalizumab 300毫克组有87人和89 natalizumab 600毫克组)的药代动力学的人口,包括病人收到整个注入natalizumab基线访问和至少有1可衡量的示例收集natalizumab浓度的测定。药效学人口包括所有病人的整个输液治疗和研究至少有1 postbaseline药效学评价(安慰剂组有90人,natalizumab 300毫克组有87人,和89年natalizumab 600毫克组)。MFI =平均荧光强度;SE =标准误差。
安全
在安全人口(natalizumab 300毫克,n = 90;natalizumab 600毫克,n = 89;安慰剂,n = 91)、AEs的发生率治疗组相似,至少有一个AE报道81例(90.0%),natalizumab 300毫克组,82名患者(92.1%)natalizumab 600毫克组和安慰剂组84例(92.3%)。中度或重度AEs的发病率高于natalizumab 600毫克组(63[70.8%])比natalizumab 300毫克(47[52.2%])或安慰剂(51[56.0%])组。23例患者(25.6%)接受natalizumab 300毫克,29个病人(32.6%)接受natalizumab 600毫克,和19个病人(20.9%)接受安慰剂报道SAE。表4显示每组的发生率治疗诱发的AEs和节约。
总的来说,患者死亡或之前一天90(6例[6.7%]natalizumab 300毫克组,4例(4.5%)natalizumab 600毫克组和安慰剂组5例[5.5%])。一个病人接受natalizumab 300毫克去世的SAE(呼吸衰竭)认为相关研究治疗。虽然老年的病人(80年),有糖尿病病史,吸烟、高脂血症、natalizumab的作用不能被排除在外。没有与安慰剂治疗的患者或natalizumab 600毫克死于节约考虑相关研究治疗。
讨论
二行动研究中,单个注入natalizumab 300或600毫克的剂量与一个优秀或良好的神经的可能性下降的结果。这些结果是一致的跨多个结果措施,包括夫人,BI和其他以病人为中心的功能结果在急性中风研究中经常使用的尺度。结合第二动作和动作试验的结果没有提供任何证据的好处natalizumab AIS。AE概要natalizumab 300毫克和600毫克natalizumab类似于安慰剂。大多数的AEs似乎是由于并发状况。此外,行动中的natalizumab二世的安全性与行动的研究是相一致的15natalizumab和建立安全的状况。11没有新的安全问题被确定在本研究中。
行动二世进行了探索潜在的有益影响临床结果中观察到的行动研究。虽然减少主要终点MRI-defined梗塞增长不是在行动,取得了治疗natalizumab导致改进指定二级和三级端点以夫人,BI, SIS-16和MoCA分数。临床益处的行动是兼容其他临床前研究表明阻断α4大脑整合素减少白细胞的浸润,减毒的表达细胞因子如interferon-γ和白细胞介素- 6在脑组织,并改善行为。4,6,14然而,行动,行动的总体结果二表明natalizumab最有可能有一个零效应治疗AIS。
几个因素可以解释不同的结果中观察到的行为和行动。首先,安慰剂组第二行动展示了高速率的有利的结果。例如,安慰剂的患者的比例行动中的一个优秀的得分均显著高于II比行动(41% vs 21%)夫人和BI (67% vs 33%)。在二次行动响应率的安慰剂组也高于可比AIS研究中观察到。22,- - - - - -,24这些高水平的优秀成果在安慰剂治疗患者可能natalizumab能够发现任何的好处有限。虽然行动二包括更多病人血栓切除术比行动(42% vs 7%),加入一群长时间治疗(9-24小时),这两个变量在治疗手臂平衡。因此,没有证据表明这些因素解释了行动和行动之间的不一致的结果。行动二世的功效的发现是在治疗手臂内部一致,关键子组,和端点,这表明这些发现在第二行动不太可能是由于包含单个病人分组人口或疗效的随机误差在任何一个端点。
结合数据分析的结果行动和行动二世是一致的负面结果来自其他试验AIS患者有针对性的免疫机制和其他方面的卒中后炎症的不利影响。例如,625年审判AIS患者随机安慰剂或enlimomab,鼠细胞间粘附molecule-1抗体减少白细胞粘附和中风梗塞大小在实验研究中,90天的结果enlimomab患者中明显恶化。25更多的AEs(主要是感染和发热)观察与enlimomab比安慰剂。enlimomab的局限性之一,然而,是鼠抗体,它可能导致了不良免疫反应。26后续测试的人源化单克隆抗体针对中性粒细胞β2整合素CD18 (Hu23F2G)早就停止了3期临床试验,徒劳无益。27试验的其它免疫调节药物,如二甲胺四环素,同样消极;其他代理的研究正在进行。27
主要限制的双盲、安慰剂对照、随机研究样本量。尽管样本量估计为了加强或削弱信心的结果动作试验,实现了样本量相对较低的评估治疗对临床结果的影响,并在治疗组的不平衡存在是可能的。这种限制部分减轻由预先计划与行动数据分析相结合,这可能提供了最好的总体估计治疗效果与natalizumab AIS。行动二测试windows和数量有限的治疗剂量,不遵循病人超过90天。然而,有证据表明从动物模型免疫机制可能导致延迟,长期实验缺血性中风后认知结果,阻止这些免疫机制可以改善这些认知的结果。28
虽然合并后的行动和行动的结果二不支持natalizumab的临床效益,针对的研究提供一个健壮的评估在AIS VLA-4通路。试验的结果提供有价值的数据进一步直接免疫机制的研究中风。仍可能是中枢神经系统的直接调制居民免疫反应或其他疗法针对外围免疫细胞,如中性粒细胞(可能不是表达显著水平的VLA-4)可以实现对病人有更好的效果。此外,不同时间序列的外围拮抗免疫细胞浸润可能是必需的,尤其是在免疫机制也可能为中风恢复提供好处。29日,- - - - - -,31日
目前的研究提供了强有力的证据表明长期的饱和VLA-4通路,介导免疫细胞外围渗透进入大脑在中风动物模型和人类其他疾病,不改善结果在人类中风。
研究资金
生原体开始为这项研究提供了资金和起草提供医学发展的写作和编辑支持这个手稿。也参与研究设计和收集,分析和解释数据,生原体检查和提供反馈的手稿。作者,包括员工和学术研究者,有完整版的手稿和控制提供最终批准的所有内容。相应的作者已经完全访问所有的数据研究,并最终负责决定提交出版的手稿。
信息披露
m·艾尔金德的机构已收到赔偿他为生原体提供咨询服务。艾尔金德博士已经收到个人赔偿生物遥测术(Cardionet) BMS-Pfizer伙伴关系,勃林格殷格翰集团,和Sanofi-Regeneron伙伴关系;已收到版税从现时的章节有关中风;和已经收到个人赔偿美国神经病学学会担任助理编辑首页首页神经病学®。r . Veltkamp已经收到咨询费,演讲者谢礼,或从拜耳,生原体,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,第一三共制药,美敦力公司,Morphosys,辉瑞;有收到拜耳的研究支持,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,第一三共制药,辉瑞;和是一个侦探的帝国BRC的协调调查员PRESTIGE-AF HORIZON2020财团资助的计划。j .山区已收到个人赔偿生原体作为审判协调员和爱思唯尔担任编辑平动蛋白质组学。美国克莱本约翰斯顿已经收到了来自阿斯利康的研究支持。a . Singhal已收到从Omniox个人赔偿作为顾问;专业费用作为医疗专家证人在法医情况下;从美国神经病学学会谢礼,Medlink,现时的;首页和研究勃林格殷格翰集团的支持。答:Singhal生原体的配偶是一个员工。综述了a Singhal金融利益,由马萨诸塞州总医院和合作伙伴医疗依照他们的利益冲突的政策。k·贝克收到个人赔偿图标plc为审判委员会临床试验结果和服务从生原体在外部咨询委员会。m . Lansberg已收到个人赔偿生原体为一个服务顾问委员会。w·唐当时生原体的员工生原体的这些分析和可能持有股票。 R. Kasliwal was an employee of Biogen at the time of these analyses and may hold stock in Biogen. J. Elkins was an employee of Biogen at the time of these analyses and holds stock in Biogen. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
艾莉森·亚当斯博士(CT)米德尔顿阿医疗通信、医学写作提供支持基于输入作者约书亚Safran(阿什医疗通信)copyedited和风格的手稿杂志的要求。生原体检查和提供反馈意见作者的手稿。
附录1的作者
附录2行动II调查人员组
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
行动二世调查小组成员中列出附录2在本文的最后。
零假设的这篇文章出版之间的合作努力的一部分首页神经病学®和CBMRT。
这篇文章加工费是由生原体。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2019年5月24日。
- 接受的最终形式2020年2月14日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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