文摘
客观的评估是否血管紧张素II-stimulating降压药(噻嗪类、dihydropyridine钙通道阻滞剂和血管紧张素受体阻滞剂)表达降低事件发生痴呆的风险相比,血管紧张素II-inhibiting降压药(血管紧张素转换酶抑制剂、β-blockers nondihydropyridine钙通道阻滞剂),按照“血管紧张素假说”。
方法我们进行Cox回归分析的事件痴呆(或死亡率作为竞争风险)在6 - 8年的随访的人口样本来自1909个不同的生活小区个人无痴呆(54%的女性),70 - 78岁(平均74.5±2.5)年。
结果经过平均6.7年的随访中,痴呆状态可供1870(98%)和1904年的死亡率(> 99%)的参与者。痴呆发病率为5.6%(27/480),血管紧张素II-stimulating血管紧张素II-inhibiting 8.2%(59/721), 6.9%(46/669)的降压型用户。调整的痴呆风险因素包括血压和病史,血管紧张素II-stimulating降压用户事件痴呆率降低了45%(危险比[HR], 0.55;95%可信区间,0.34 - -0.89)没有超额死亡率(HR 0.86;95%可信区间,0.64 - -1.16),和个人使用这两种类型有一个无意义的痴呆率低20% (HR 0.80;95%可信区间,0.53 - -1.20)没有超额死亡率(HR 0.97;95%置信区间,0.76 - -1.24),而血管紧张素II-inhibiting抗高血压的用户。结果是一致的子组基于糖尿病和中风历史,但可能是特定的个人没有心血管疾病的历史。
结论血管紧张素的用户II-stimulating降压药痴呆率较低相比,血管紧张素II-inhibiting降压用户,支持血管紧张素假说。混杂的指示必须进一步检查,尽管subanalyses认为这并不影响结果。如果复制,预防老年痴呆症可能成为老年人接受抗高血压治疗的引人注目的迹象。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 王牌=
- 血管紧张素转换酶;
- ACEI=
- 血管紧张素转换酶抑制剂;
- ARB=
- 血管紧张素受体阻滞剂;
- 加勒比海盗=
- 绝对风险降低;
- 在=
- 血管紧张素类型;
- BB=
- β-blocker;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- 英国石油公司=
- 血压;
- 建行=
- 钙通道阻滞剂;
- CI=
- 置信区间;
- 化学汽相淀积=
- 心血管疾病;
- DiCCB=
- dihydropyridine钙通道阻滞剂;
- DM=
- 糖尿病;
- dsm - iv=
- 精神疾病诊断与统计手册(第四版);
- 人力资源=
- 风险比;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- PreDIVA=
- 强化血管护理预防痴呆;
- 拉=
- 肾素-血管紧张素系统;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验
中年高血压与事件发生痴呆的风险增加相关。1,2研究老年人血压(BP)降低,然而,表明混合对痴呆风险的影响。1,3,- - - - - -,5越来越多的证据表明,一些抗高血压药物子类可以降低痴呆事件超出了他们对英国石油公司的影响。6子类最稳定降低痴呆的危险比其他降压药是血管紧张素受体阻滞剂,钙通道阻滞剂,利尿剂。6,- - - - - -,14
这些微分效应的机制尚不清楚。6,- - - - - -,12,15他们可能与肾素-血管紧张素系统(RAS);图1)。16,17在RAS,血管紧张素ⅱ降低BP,主要通过活动血管紧张素1型受体(AT1)。18,- - - - - -,20.它还激活at₂受体和AT4受体,18,- - - - - -,20.这有许多相关的影响(血管舒张,细胞凋亡)。18,- - - - - -,20.假设,RAS也有助于保持大脑功能。血管紧张素ⅱ和IV似乎防止缺血,尤其是通过at₂,16,21,22并通过AT4保存记忆。23,24此外,血管紧张素转换酶介导β-amyloid (Aβ)大脑的退化。16,25基于这些影响,药物,增加血管紧张素II-mediated活动at₂和AT4受体(血管紧张素II-stimulating)可能提供大脑保护相比减少活动这些受体(血管紧张素II-inhibiting)。这种血管紧张素假说(图1)是由实验和人体研究。16然而,一些经验证据评估假设存在于一个well-delineated人口。
噻嗪类和dihydropyridine钙通道阻滞剂(DiCCBs)增加肾素。β-blockers (BB)减少β1介导的肾素的生产。长效形式的维拉帕米和地尔硫卓(non-DiCCBs)不影响或降低肾素。肾素生成血管紧张素I (Ang-I)转化为血管紧张素ⅱ(Ang-II)血管紧张素转换酶(ACE),产生生理效应的绑定1或在2或可能进一步代谢为Ang-IV结合4。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)直接抑制ACE活性,从而抑制血管紧张素ⅱ生产。血管紧张素受体1拮抗剂(arb)直接抑制血管紧张素ⅱ活性AT1受体,但离开血管紧张素ⅱ生产完好无损。血管紧张素假说:据报道,ACE降解β-amyloid (Aβ),大脑神经炎的斑块的重要组成部分与阿尔茨海默病有关。acei可能抑制这个退化,从而促进Aβ斑块堆积。ARBs药物选择性地抑制血管紧张素受体1 (Ang-II1没有抑制ACE),允许降低Aβ王牌。此外,Ang-II和Ang-IV活动通过活动与保护缺血有关2并可能在4。此外,Ang-II和Ang-IV活动一直在与直接影响记忆。综上所述,增加活动的降压药2而在4(Ang-II-stimulating降压药)假设有脑保护作用大于那些减少活动在同一受体(Ang-II-inhibiting降压药)。蓝色文字:Ang-II-stimulating降压药;红色文本:Ang-II-inhibiting降压药;浅蓝色框:血管紧张素肽;绿色圆圈:血管紧张素受体。
我们调查是否符合血管紧张素假说,血管紧张素II-stimulating降压使用转达了降低事件发生痴呆的风险相比,血管紧张素II-inhibiting降压使用,独立于英国石油公司的水平,在一个大的社区老人的人。
方法
参与者和研究设计
数据来源于由密集的血管痴呆的预防保健(PreDIVA)试验(注册:ISRCTN29711771)。26这个随机对照试验(RCT)测试4月访问的功效为心血管风险管理实践护士,由全科医生与常规治疗相比,预防老年痴呆症。26社区年龄在70 - 78年注册参加全科(> 98%的荷兰人登记)被邀请参与(图e 1,可以从森林女神;doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。排除标准痴呆和障碍有可能阻碍长期随访(如绝症,酒精中毒)。招聘从6月7日,2006年,直到2009年3月12日。对参与者进行评估基线和双年展后续评估。在这些访问,数据收集病史、生活方式,和药物,使用患者自我报告和电子健康记录反复核对。一个完整的描述每个变量在方法e 1(可以从森林女神;doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。测量包括心血管危险因素、认知状态(细微精神状态检查和视觉联想测验),抑郁,和残疾。血液实验室措施和APOEε4基因型也获得。最后的评估发生在3月4日,2015年,随访6 - 8年不等。因为PreDIVA干预没有规定或影响抗高血压类规定,当前的研究分析了试验治疗武器作为一个观察队列。只有抗高血压的用户包括因为使用者微分降压子类时不提供信息的调查效果。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是医学伦理委员会批准的学术医疗中心,阿姆斯特丹,荷兰。参与者给书面知情同意前基线的访问。
降压使用
图1描述了不同的降压子类对血管紧张素ⅱ的影响。18血管紧张素转换酶抑制剂(acei)直接抑制血管紧张素ⅱ生产。18血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)块AT1受体,增加at₂和AT4激活并提高通过刺激肾素血管紧张素ⅱ水平生产。18Dihydropyridine钙通道阻滞剂(DiCCBs)和利尿剂(噻嗪类、K +节约和循环)也通过刺激肾素释放增加血管紧张素ⅱ。18,27,28其他降压药主要是减少通过肾素血管紧张素ⅱ。β-Blockers (BBs)减少β1-mediated肾素的生产。18长效形式的维拉帕米和地尔硫卓(non-DiCCBs)要么是中性或减少肾素通过减少同情的语气。29日直接抑制肾素活性肾素拮抗剂。18
降压使用基于处方记录反复核对,参与者在基线评估。个人使用arb、DiCCBs或噻嗪类利尿剂(如)被归类为血管紧张素II-stimulating抗高血压的用户。个人使用non-DiCCBs, BBs, acei被归类为血管紧张素II-inhibiting抗高血压的用户。参与者不分类组基于K-sparing或循环利尿剂使用规定因为这些药物不作为首选药物治疗高血压但通常作为特定疾病的辅助药物。30.不包括这些抗高血压类型的影响进行敏感性分析。
降压药是subcategorized根据解剖学治疗化学代码:血管紧张素II-stimulating: arb: C09CA, C09DA, C09DB, C09DX01, C09DX03;DiCCBs: C08CA C08GA;噻嗪类利尿剂:C03A C03EA01、C03EA02 C03EA03, C03EA04, C03EA05, C03EA07, C03EA13, C03EA14;thiazide-like利尿剂:C03B C03EA6 C03EA12;血管紧张素II-inhibiting: acei: C09AA、C09BA C09BB, C09BX01, C09BX02;论坛:C07A、C07B C07C、C07D C09BX02;non-DiCCBs: C08CX C08D C08E;其他:循环利尿剂:C03C C03EB;K-sparing利尿剂:C03D C03E、C03BB C03CB。
痴呆
痴呆的诊断过程已经详细描述之前,26并在方法依照(全面描述doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。痴呆是定义为一个根据dsm - iv标准的所有引起痴呆的临床诊断,证实了2一个独立的结果裁定委员会成员基于所有可用的临床信息。所有患者临床痴呆诊断过程中研究裁决。此外,个人有一个细微精神状态检查(MMSE)评分< 24分的过程中学习或> 2点下降相比基线被称为他们的全科医生临床评估,委员会和裁决结果。痴呆诊断1年的随访后被重新评估,以避免假阳性诊断。参与者退出研究,检索的痴呆状态是由一个专门研究护士从电子健康记录或接触全科医生在研究结束时,所有临床信息提出了审判委员会编写的。
统计分析
个人使用血管紧张素II-stimulating特点,血管紧张素II-inhibiting,抗高血压类型相结合(angiotensin-mixed)比较使用单向方差分析和费舍尔准确测试。Cox回归分析进行使用诊断年龄随着时间的规模和基线年龄随着时间的条目。痴呆的主要结果和血管紧张素状态(所有类别在一个模型与血管紧张素II-inhibiting参考类别)是独立的变量。在这些类型的纵向分析,竞争的死亡风险是一个重要的潜在来源的偏见。31日评估竞争的死亡风险的影响,我们使用了各种原因的风险的方法,重复所有与死亡率和痴呆/死亡率分析相结合作为结果。31日患者缺失的数据是每个模型(即。成对)。模型1是未经调整的。模型2调整基线收缩压和糖尿病(DM)的历史,心血管疾病(CVD)和中风(包括TIA)作为疾病可能影响抗高血压子类规定和贫穷的风险结果,和教育(年、连续)。1,30.模型3另外调整其他痴呆风险因素包括体重指数(BMI)、降胆固醇药物的使用(如代理为血脂异常),估计肾小球滤过率,1和试验干预分配,确保试验干预并不影响结果。26Cox回归分析的比例风险假设测试的视觉评估策划Schoenfeld剩余工资。进一步评估协会是否受到高血压严重程度和疾病历史(例如,ACEI与糖尿病;BB心肌梗死后),30.由DM的历史,我们进行亚组分析分层中风、心血管疾病,tertiles收缩压。根据这些子组(意义分层p交互)测试使用似然比测试比较有和没有交互项的模型为每个单独的子群变量。
在敏感性分析中,我们包括循环——K-sparing利尿剂和血管紧张素II-stimulating降压药,因为他们最有可能刺激肾素血管紧张素假说下释放。18,28在探究的分析中,我们反复的主要分析每个抗高血压类独立在一个单独的模型调整的同时使用其他抗高血压(yes / no)来评估这些协会是否同意预期基于血管紧张素假说。比较分类成血管紧张素II-stimulating和血管紧张素II-inhibiting亚型其他随机二分到抗高血压组,我们绘制风险比率(小时)为每一个可能的组合调整抗高血压子类使用模型3。进一步审视竞争死亡的风险会影响痴呆发病率,我们使用Fine-Gray竞争风险模型进行了灵敏度分析。评估结果是否会影响通过调整BP措施除了收缩压,我们为舒张BP执行单独的敏感性分析调整,平均动脉压、脉压。评估是否达到英国石油公司控制的影响,我们包括灵敏度分析调整BP控制基线后首次访问,实施其收缩压≤140毫米汞柱,舒张压BP≤90毫米汞柱。最后,以评估潜在的残余混杂完全解释结果,我们计算E-values点估计的充分调整分析,使用R包E-values。32,33创造价值的答案问题会多强无边无际的混淆会否定观察到的结果。32它的最低强度量化协会人力资源规模,必须有“一个无边无际的治疗和结果,同时考虑到测量,观察治疗效果协会否定。32
数据可用性
所有数据用于此研究可从作者在合理的请求。
结果
流程图(图2)列出个人纳入和排除在分析之外。3526 PreDIVA参与者中,1909(54%)使用血管紧张素II-stimulating或血管紧张素II-inhibiting降压药在基线和因此包括在内。经过6 - 8年的随访(平均6.7岁,四分位范围5.8 - -7.0),痴呆的结果可供> 99%(1870/1909)和死亡率98%(1904/1909)的参与者。总共有132(7%)个人发展没有痴呆痴呆和329(17%)死亡。使用血管紧张素II-stimulating一般特征的个体,血管紧张素II-inhibiting,血管紧张素ⅱ相结合- - - - - -刺激和消极的降压药(angiotensin-mixed)中列出表1。
*只有个人使用抗高血压药物(和)类型从噻嗪类(类),血管紧张素1受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂,β-blocker类包括因为循环和K-sparing利尿剂规定一般不作为独立的治疗高血压。没有人使用肾素拮抗剂。
在基线平均年龄是74.5(±2.5)年。分别相比,血管紧张素II-inhibiting和angiotensin-mixed组织血管紧张素II-stimulating组妇女的比例最高(65 vs 46和53%),最高的意思是舒张压(82.4 vs 81.4和80.7毫米汞柱),和最高的血清低密度脂蛋白(3.1 vs 2.8和2.8更易/ L)。血管紧张素II-stimulating组最低比例与DM(20和24和34%)、心血管疾病史(22 vs 52 47%),和降胆固醇药物(34 vs 52, 54%)。血管紧张素II-inhibiting组最低平均收缩压(155.0 vs 156.6和157.9毫米汞柱)和BMI (27.8 vs 28.6和28.7公斤/米2)和血管紧张素II-stimulating和angiotensin-mixed组相比,分别。
关于使用抗高血压,血管紧张素II-stimulating降压用户不经常使用DiCCBs (30 vs 40%)和经常ARBs药物(47 vs 25%)相比angiotensin-mixed组。血管紧张素II-inhibiting用户经常使用non-DiCCBs较少(12% vs 5%)和BBs (64% vs 75%)相比angiotensin-mixed组。血管紧张素II-inhibiting降压用户最常收到额外的循环利尿剂治疗(10.1% vs血管紧张素II-stimulating: 2.4%和angiotensin-mixed: 7.2%)和最经常K-sparing利尿剂(4.5% vs血管紧张素II-stimulating: 13.4%和angiotensin-mixed: 13.2%)。
痴呆发生在5.6%(27/480)的血管紧张素II-stimulating集团angiotensin-mixed vs 6.9%(46/669)和8.2%(59/721)的血管紧张素II-inhibiting组。Cox回归分析的结果事件痴呆,死亡率和痴呆/死亡率为个人使用血管紧张素II-stimulating和angiotensin-mixed降压药相比那些使用血管紧张素II-inhibiting降压药只有所示表2。模型2的主要分析的结果提出了在网上补充(表e-1a至1 c),可以从森林女神(doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。血管紧张素II-stimulating组无意义的33%降低老年痴呆症的风险模型1 (HR 0.67, 95%可信区间[CI] 0.42 - -1.06;p= 0.08)。调整了混杂因素,血管紧张素II-stimulating集团约40%降低事件发生痴呆的风险在模型2 (HR 0.58, 95%可信区间0.36 - -0.93)和模型3 (HR 0.57, 95% CI 0.35 - -0.93)。这将对应于一个近似的绝对风险降低(ARR) 3.6% (95% CI 0.6 - -5.4)。angiotensin-mixed类别模型,个人有痴呆风险下降了约20%,并没有统计学意义(模型3小时0.77,95%可信区间0.51 - -1.15;由1.9%、95% CI 1.2−4.0)。没有增加死亡率的风险为个人在血管紧张素II-stimulating组(模型3小时0.86,95%可信区间0.64 - -1.16;由2.9%、95% CI 3.3−7.5)和angiotensin-mixed组(模型3人力资源0.96,95%可信区间0.75 - -1.23;由0.8%、95% CI 4.8−5.2)相比,个人使用血管紧张素II-inhibiting降压药。个人估计血管紧张素II-stimulating组无意义的痴呆的风险降低20% /死亡率相结合(HR 0.78, 95%可信区间0.60 - -1.02;由6.0%、95% CI 0.5−11.0)相比,血管紧张素II-inhibiting组。
风险比率(小时)为个人使用血管紧张素II-Stimulating (Ang +)或两个Ang +和血管紧张素II-Inhibiting (Ang−)降压药相比那些使用Ang−降压药
结果一致的跨子组分层DM的历史,中风和收缩压(表3)。与心血管疾病的历史有一个互动模型对血管紧张素II-stimulating 3 (p= 0.08)和angiotensin-mixed (p= 0.04)组。这些建议,降低血管紧张素II-stimulating痴呆风险vs血管紧张素II-inhibiting降压药没有心血管疾病的个体中尤为明显(HR 0.50, 95%可信区间0.28 - -0.90 vs 1.08人力资源,95%可信区间0.46 - -2.53)。相比之下,angiotensin-mixed集团人力资源是中性没有心血管疾病的人在(HR 0.95, 95% CI 0.58 - -1.58),显著低于那些CVD (HR 0.55, 95% CI 0.26 - -1.14),但不显著。竞争与死亡率风险分析结果(表飞行,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfde - 3)和痴呆/死亡率相结合(表,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)认为这些交互无法解释多余的子组基于心血管疾病死亡的风险。
敏感性分析的结果包括nonthiazide利尿剂在血管紧张素II-stimulating类别主要是一致的血管紧张素II-stimulating降压药(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd痴呆的风险),下降了约40% (HR 0.59, 95%可信区间0.36 - -0.95),没有增加死亡率的风险(HR 0.94, 95% CI 0.70 - -1.27)。结果调整痴呆结果竞争死亡的风险使用Fine-Gray模型也与我们的主要结果(表e-5,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。相对应的累积发病率情节这些分析如图e 1所示(doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。灵敏度分析调整BP控制访问2给小时的主要分析类似,但与更广泛的CIs由于低数量的参与者来说,信息是可用的(表e-6,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。敏感性分析调整舒张压、平均动脉英国石油(BP)或脉冲压力而不是收缩压给类似的结果(表格e -,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。E-values模型3点估计的范围从1.25到2.91(表e-8,doi.org/10.5061/dryad.hdr7sqvfd)。人力资源的0.57 (95% CI 0.35 - -0.93)比较血管紧张素II-stimulating血管紧张素II-inhibiting降压药与痴呆的结果,人力资源价值是2.91,95% CI 1.36创造价值。人力资源的0.77 (95% CI 0.51 - -1.15)比较血管紧张素II-stimulating血管紧张素II-inhibiting降压药痴呆症患者/死亡率的结果,人力资源价值是1.92,95% CI 1.00创造价值。
探索性分析比较各个降压药子类与痴呆风险无显著关联(表4)。看着点估计,噻嗪类、DiCCBs arb, non-DiCCBs, acei和循环利尿剂都为痴呆≤1小时但只有血管紧张素II-stimulating(噻嗪类、DiCCBs ARBs药物)也有一个人力资源≤1死亡率和痴呆/死亡率的总和。比较抗高血压的预定义的分类根据血管紧张素假说的任何子类降压子类的随机组合,图3描述了人力资源和95%抗高血压子类的独联体为每个可能的组合。从这些预定义的血管紧张素II-stimulating抗高血压分类(即。,thiazides, DiCCBs, and ARBs) was among those observed to convey the lowest risk of dementia and dementia/mortality combined.
描述人力资源和95%可信区间(轴)为每个可能的随机组合抗高血压子类(利尿剂,dihydropyridine钙通道阻滞剂(DiCCBs) non-DiCCBs,血管紧张素1受体阻滞剂(arb)β-blockers (BBs),血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂K-sparing和循环利尿剂),以人力资源为x轴上的事件从低到高。每一个蓝点代表一个可能的组合。只有小时与血管紧张素II-stimulating相关药物(Ang +)结合本研究假设,(红色)和个人自己抗高血压类(灰色)标记。括号内的数字是事件之后,个体在特定类别的数量基线。注意,合并后的结果解释痴呆/死亡率是最有用的痴呆风险的差异是否由于死亡率的竞争风险的差异。模型调整为收缩压,体重指数、胆固醇药物的使用,估计肾小球滤过率,教育和历史的糖尿病,中风和心血管疾病在基线。指数和=抗高血压类的位置组合从低到高危险比;这=利尿剂(& thiazide-like)。
讨论
社区老人人口,血管紧张素II-stimulating降压使用事件发生痴呆的风险下降了约40%相比,血管紧张素II-inhibiting降压使用超过6.7年的随访。这并不是由于死亡率的风险增加。结果独立于血压、心血管危险因素,和中风或糖尿病史,在敏感性分析一致。有显著交互显示老年痴呆症的风险降低血管紧张素II-stimulating降压用户尤为明显个人没有心血管疾病的历史。
几个因素需要考虑在解释这些结果。条件影响痴呆风险也可能影响处方抗高血压子类。最值得注意的是:(1)acei与DM可能更常用;(2)论坛与心力衰竭、房颤、心肌梗死后;(3)non-DiCCBs心房纤维性颤动;(4)血管紧张素II-stimulating组合和血管紧张素II-inhibiting降压药更高血压严重程度。30.亚组分析显示这些因素不能解释我们的整体结果。在所有观察到的低风险明显敏感性和子组分析除了患有心血管疾病。然而,我们不能完全排除混杂的迹象,因为我们不知道处方为每个特定的降压方案原理。然而,联想残余混杂因素需要强大的完全解释结果。我们发现44%的降低血管紧张素II-stimulating人力资源相比,血管紧张素II-inhibiting降压用户模型3中,创造价值是2.97,这表明一个无边无际的“需要一个人力资源约3暴露和结果完全解释协会。这是50% -100%相对风险比知道重要noncongenital痴呆的危险因素。1,34其次,我们使用抗高血压PreDIVA基线数据没有占依从性。此外,我们不知道什么时候开始抗高血压治疗。因此我们分析认为治疗接触子类之间没有显著差异(或不影响风险差异)。子类的依从性差异可能会影响我们的结果,但证据并不建议坚持显然是好是坏对血管紧张素II-stimulating相比,血管紧张素II-inhibiting药物类;给药频率和并发药物依从性似乎更重要的因素。35,- - - - - -,38治疗持续时间和接触如何影响需要未来研究观察到的风险。第三,痴呆是实施作为一个独立committee-adjudicated临床诊断,确诊后1年额外的后续。这证实了诊断和临床有效性普遍性,但可能降低敏感性,导致错过了案件。这些错误分类可能与抗高血压无关子类使用(nondifferential),导致偏向于零,导致低估了关联。第四,尽管我们控制了中风的历史,这个定义包括蒂娅,这是非常不同的临床和影响预后。这将影响我们的整体结果有限,但重要的是要考虑在解释研究结果时还是劝告我们的中风子群分析。第四,尽管总体分析足够动力,一些在小亚组分析缺乏力量,特别是在模型3。与CVD)观察到的交互(例如,因此需要谨慎的解释。第四,虽然为我们的主要发现是一个不太可能的解释的机会,因为我们测试了一个预定的假设与充足的电力,每个可能的subanalyses评估小时子类分类对II型误差非常敏感。然而,这些都是探索性分析比较我们的预定义的抗高血压分类任何随机的选择。 Finally, using RCT cohort data could have limited generalizability. This is unlikely, however. PreDIVA had a pragmatic, population-based design, and the trial population was comparable to Dutch national population cohort data.26,39此外,试验干预不推荐特定抗高血压类型,对痴呆发病率没有影响,和灵敏度分析调整干预了相似的结果。26,40
总体而言,我们的研究结果基本上支持某些抗高血压的血管紧张素假说子类传达一个痴呆的风险减少和其他人相比,基于他们的RAS活动,独立于英国石油公司的影响。at₂和活动的假设问题,受体减少痴呆的发生率,保护大脑免受缺血性损伤(特别是at₂)16,21,22和刺激记忆功能(通过AT4)。23,24arb、噻嗪类利尿剂和DiCCBs通常认为移植血管紧张素ⅱ生产,从而刺激活动at₂和AT4受体。18,27,28acei、BBs和non-DiCCBs通常认为下调血管紧张素ⅱ生产,从而减少at₂和AT4受体的积极活动。18,29日此外,据报道,血管紧张素转换酶(ACE)降解Aβ在大脑中,被广泛认为是参与蛋白质阿尔茨海默病的病理生理学。16,25acei可减少通过抑制ACE活性降低,从而促进Aβ菌斑堆积。18ARBs药物选择性AT1没有抑制ACE抑制血管紧张素ⅱ,从而保留Aβ退化。18而且,通过选择性地抑制血管紧张素ⅱ活动AT1受体,arb at₂和AT4受体刺激活动。18综上所述,降压药,增加活动at₂AT4(血管紧张素II-stimulating降压药)假设有脑保护作用大于那些减少活动在同一受体(血管紧张素II-inhibiting降压药)。几种不同的抗高血压类曾伴随着减少事件发生痴呆的风险。6,- - - - - -,12,15血管紧张素假说提供了一个包罗万象的病理生理的框架来更好地理解异构发现关于降压药使用和痴呆的风险。16,17因为很多方法学偏见可能影响这些关联,在先前的研究不一致的结果并不令人惊讶。6,- - - - - -,12,15
我们的分析表明,血管紧张素II-stimulating之间的区别和血管紧张素II-inhibiting降压药可能由DiCCBs和arb而不是利尿剂,尽管所有3转达了降低痴呆症风险没有增加死亡率。DiCCBs有关痴呆风险最低的。这可能反映出保护DiCCB超出了血管紧张素ⅱ的影响刺激(例如,刺激血管生成),6,15或机会/偏见DiCCB研究的相对较少的用户,高数量的比较,观察设计。先前的研究已经发现在低7,9,41和更高的42,43痴呆的风险相比,钙通道阻滞剂(ccb) ARBs药物也降低42,- - - - - -,44和更高的7,9,41,45痴呆症的风险相比,建行利尿剂。然而,这些重要的直接比较。大量不同的方法可能会构成这些异构的结果。在我们的研究中,假设,acei子类中输送痴呆风险最高。这种影响不是由DM的历史,表明混杂的指示不可能驾驶这种关联。acei与更高的痴呆相关的风险相对于其他抗高血压临床研究的子类。6,- - - - - -,12,15这是由发现ACE Aβdegradation便利。16,17更高的风险相关的论坛也对应于先前的结果。6,- - - - - -,12,15与K-sparing相关的风险和循环利尿剂难以解释,因为这些规定几乎总是作为辅助药物并发症如心脏或肾脏衰竭和电解质紊乱。30.
我们的研究结果保证复制在其他纵向群组。被观察,他们不能建立明确的因果关系。因果关系可以通过结合临床观察和加强dementia-associated神经病理学。一些数据表明,认知的完整个人在arb萎缩速度变慢,减少脑Aβdeposition比acei。46,47理想情况下,血管紧张素假说需要个随机对照试验测试。试验比较抗高血压子类与痴呆的主要结果是具有挑战性的,需要许多参与者和长期随访。48设计干预和控制条件也是有问题的,因为扣缴抗高血压治疗是不道德的,几个子类可能降低痴呆症风险,指南建议结合子类,减少潜力型比较。血管紧张素假说可以帮助解决这些问题,提出三种不同的抗高血压子类可以干预(arb, DiCCBs,噻嗪类),和所有其他对照组。这可能会大大促进试验设计和提高电力。缺少个随机对照试验的数据,有必要需要强劲脑保护剂研究候选人,包括降压药使用临床痴呆从纵向观察研究的结果的措施。我们的结果显示未来治疗高血压对于某些抗高血压子类可能包括一个令人信服的迹象。这将是容易的和负担得起的实现在临床实践中,因为降压药研究是常见的一线抗高血压治疗中可用的通用形式。30.在抗高血压用户中最近的一项调查,大多数(> 90%)据报道,愿意承担具体的子类早在中年,如果药物是延缓或预防老年痴呆症。49鉴于高血压的患病率高,甚至温和的抗高血压影响老化的大脑的差异会对公共卫生产生很大的影响。
本研究发现,个人使用血管紧张素II-stimulating降压药有痴呆率相比下降了约40%使用血管紧张素II-inhibiting降压药。这种联系并不是由于增加死亡率和心血管危险因素和疾病无关,但它可能是特定的个人没有心血管疾病。虽然我们测试了一个预定的假设,本研究首次评估这些协会,和复制允许最终结论是必要的。如果复制,与血管紧张素相关的有利影响II-stimulating降压药可能对临床实践有重大影响,提供了一个简单和廉价的治疗策略,实现大规模的人口,可以显著降低痴呆症风险水平。
研究资金
PreDIVA试验是由荷兰卫生部、福利和体育(批准号50-50110-98-020),荷兰创新合作医疗保险基金(批准号05 - 234),和荷兰卫生研究与发展组织(oecd)(批准号62000015)。目前的研究支持VIDI授予91718303 e·理查德从荷兰研究委员会(NWO)卫生研究和开发(ZonMW) VIDI计划。Z.A. Marcum支持由一个卫生保健研究与质量格兰特(K12HS022982)和美国国立卫生研究院的国家老龄研究所(K76AG059929)。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。与ISRCTN PreDIVA试验注册,号码ISRCTN29711771。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由阿姆斯特丹大学的资助。
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- 收到了2020年2月18日。
- 接受的最终形式2020年8月12日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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