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2021年6月15日 ;96 (24) 文章

地中海式饮食,阿尔茨海默病生物标记,在老年脑萎缩

托马索Ballarini,黛博拉梅洛van借给,茱莉亚布伦纳,Alina施罗德,史蒂芬Wolfsgruber,Slawek Altenstein,弗雷德里克Brosseron,凯瑟琳方式,彼得Dechent,劳拉Dobisch,Emrah Duzel,Birgit Ertl-Wagner,克劳斯Fliessbach,黎明Silka Freiesleben,Ingo Frommann,文策尔Glanz,迪豪泽,约翰迪伦海恩斯,Michael t . Heneka,丹尼尔Janowitz,Ingo Kilimann,Christoph Laske,Franziska麦尔,卡洛琳丹尼尔Metzger,马蒂亚斯·h·蒙克,罗伯特Perneczky,奥利弗·彼得斯,约瑟夫造粒机,阿尔弗雷多·拉米雷斯,Boris-Stephan Rauchmann,尼娜罗伊,克劳斯Scheffler,安雅施耐德,安妮卡Spottke,艾克Jakob Spruth,斯蒂芬j . Teipel,露丝Vukovich,Jens Wiltfang,弗兰克·安杰森,迈克尔·瓦格纳,代表DELCODE学习小组
第一次出版2021年5月5日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012067
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文摘

客观的确定后Mediterranean-like饮食(中世纪)与认知功能和体内生物标志物对阿尔茨海默病(AD),我们从德国DZNE-Longitudinal横截面数据分析认知障碍和痴呆的研究。

方法示例(n = 512,平均年龄为69.5±5.9年)包括169名参与者认知正常和个人风险更高的广告(53与亲戚广告,与主观认知能力下降,209年和81年与轻度认知障碍)。我们定义读出坚持根据食物频率问卷调查。脑容量结果生成通过分布形态测量学T1-MRI,与广泛的神经心理学和认知表现评估电池。AD-related生物标志物(β-amyloid42/40[Aβ42/40)比,磷酸化τ181 [pTau181])脑脊液在n = 226个人评估。我们分析了读出和结果之间的关联与线性回归模型控制协变量数。此外,我们运用假说驱动的中介和适度的分析。

结果更高的读出依从性相关mediotemporal灰质体积更大(p< 0.05 family-wise错误修正),更好的内存(β±SE = 0.03±0.02;p= 0.038),减少淀粉样蛋白(Aβ42/40比,β±SE = 0.003±0.001;p(β= 0.008)和pTau181±SE =−1.96±0.68;p= 0.004)病理变化。Mediotemporal体积介导读出和记忆之间的关系间接中介(40%)。最后,读出有利主持Aβ之间的关联42/40比,pTau181 mediotemporal萎缩。结果是一致的纠正APOE-ε4地位。

结论我们的发现证实了中世纪的保护性因素的角度对记忆衰退和mediotemporal萎缩。他们认为,这些协会可能解释为减少淀粉样变和τ病理学。纵向和膳食干预研究应进一步检查这个猜想及其治疗的影响。

术语表

Aβ=
β-amyloid;
广告=
阿尔茨海默病;
身体质量指数=
身体质量指数;
CAT12=
计算解剖学工具箱;
CERAD=
财团建立注册为阿尔茨海默氏症;
CI=
置信区间;
DELCODE=
DZNE-Longitudinal认知损害和痴呆的研究;
史诗=
欧洲癌症前瞻性调查;
美国东部时间=
效果评估;
FFQ=
食物频率问卷调查;
FWE=
family-wise错误;
MCI=
轻度认知障碍;
读出=
地中海式饮食;
PREDIMED=
Prevencion反对饮食Mediterranea;
pTau181=
磷酸化τ181;
ROI=
感兴趣的区域;
镜头分割=
主观认知能力下降;
SPM12=
统计参数映射

健康的饮食模式,如地中海饮食(中世纪)可能降低痴呆和认知能力下降的风险。1,- - - - - -,4虽然对比结果报告,5,6提供的令人鼓舞的结果Prevencion con饮食Mediterranea (PREDIMED)研究中,随机临床试验中读出干预与改善认知功能有关7和减少事故轻度认知障碍(MCI)。8同样,坚持读出能削弱MCI痴呆的转化率。9,10

在生物层面上,读出与保存有关皮质厚度和中年的脑容量11,12和老年人,13,- - - - - -,15特别是在与衰老相关的大脑区域和阿尔茨海默病(AD)。此外,坚持读出相关降低淀粉样蛋白研究负载11C-Pittsburgh复合B-PET在认知正常个体,11,16,17而另一项研究中找不到这样一个协会18F-florbetaben-PET。18此外,1研究发现一个协会志愿者与主观认知能力下降(SCD)或MCI读出和低FDDNP-PET之间的复合测量淀粉样蛋白和τ病理学。19两个纵向研究报告更好的读出坚持与淀粉积累较少。17,20.

这个最初的证据表明,读出可能减少淀粉样沉积自中年可能的下游影响神经退化和认知。我们除了猜测读出与τ水平和温和派淀粉样蛋白之间的关联,τ,脑萎缩。在这里,我们研究了这些问题通过利用群体的老年人患广告。

方法

标准协议的审批、登记和病人同意

在每个DZNE-Longitudinal认知障碍和痴呆研究(DELCODE)网站,当地的机构审查委员会批准了这项协议,和伦理委员会发布了当地伦理批准。DELCODE德国临床试验注册登记(DRKS00007966;2015年4月5日)。人体实验研究协议遵循伦理原则符合赫尔辛基宣言。所有的参与者在研究提供书面知情同意。

参与者

截至2020年7月,德国多中心的基线DELCODE包括1079人。研究设计的完整概述,组定义,目的是提供在先前的纸。21在这里,我们选择512人(平均69.49±5.86岁±SD 270女性,自述性)根据可用性的详细的食物频率问卷(FFQ)和t1加权磁共振成像。的样本丰富广告的风险,它包括个人SCD (n = 209, 41%)或遗忘MCI (n = 81, 16%)被推荐参与记忆诊所。参与者与SCD报道自我感觉认知衰退的担忧同时显示保存联盟建立的性能在所有测试注册中心对阿尔茨海默氏症(CERAD)神经心理学电池(高于1.5−SDs相比,年龄,性别,和education-adjusted规范)。相反,遗忘MCI患者表现低于−1.5 SDs的延迟回忆试验CERAD此情景记忆测试。临床诊断是临床检查的一部分在每个站点上(而不是DELCODE本身),符合研究标准出版。22,- - - - - -,24此外,AD患者的一级亲属(n = 53岁,10%)和认知正常志愿者没有广告的风险增加(n = 169, 33%)招募了当地报纸的广告活动。两组符合要求的没有认知能力CERAD电池(SCD组)。

完整的人口统计信息报告表1和表依照临床组分层,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg。226名参与者的子样品除了接受了评估腰椎穿刺AD-related neuropathologic CSF中生物标志物。比较组有无脑脊液信息,我们没有发现年龄的差异,性别分布,患病率APOEε4、身体质量指数(BMI;每天千卡),水平的身体活动(衡量老年人体育活动规模),25或中世纪的分数。然而,患者CSF数据可用较低的受教育程度,MCI患病率较高,因此较低表现细微精神状态检查(表e 1)。

把这个表:
表1

人口和基本临床特征(n = 512)

MRI收购

大脑结构图像进行的收购3 t MRI扫描仪安装32路头阵列线圈。准备一个3 d t1磁化快速梯度回波序列,一个回波时间为4.37毫秒,重复2500毫秒的时间,反转时间1100毫秒,翻转7°角。所有图片1毫米3各向同性名义最终的图像矩阵的图像分辨率256×256×192。四个不同的核磁共振扫描仪从西门子(德国西门子医疗、埃朗根)跨中心:使用MAGNETOM TrioTim (n = 209), Verio (n = 163), Skyra (n = 110)、和棱镜(n = 30)。图像质量评估中所描述的补充(doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg)。

认知能力评估

所有研究对象进行了深入覆盖广泛的神经心理学评估认知功能。21我们的分析集中在5因素分数来自一个验证性因素分析和捕获不同领域的认知能力:记忆、语言、执行功能、工作记忆、视觉空间的能力。基本原理和方法的定义描述因子得分在先前的纸。26认知测试的列表为每个认知域表e - 3中,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/。

膳食评估和读出分数的定义

我们管理的德国适应半定量的欧洲癌症(史诗)FFQ前瞻性调查27(更多细节补充,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。512个参与者的样本不包括那些报告异常每日能量摄入,定义为< 500 > 5000千卡/ d (n = 4)和个人没有回答20%以上的FFQ问题(n = 2)。

我们计算先验读出得分的基础上从这个研究人口性别中位数。短暂,食品从EPIC-FFQ聚集到9食物类别。1分被分配当食物摄取1参与者的性别值等于或高于6食物类别的典型读出(鱼、蔬菜、水果、坚果、豆类、谷类、和更高比例的单不饱和脂肪酸/饱和脂肪)或低于食品历史进程的截止读出(肉类、乳制品)。酒精,适度消费(10 - 50 g / d在男性和女性做些g / d)被认为是有益的,得分1分。最后读出分数可以跨越从0到9,值越高表明更高的依从性。28表和图的军医e - 3 (doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)显示每个食品类别分层读出得分(低、中、高)和性。

CSF抽样和评估

子样品的226名参与者同意接受腰椎穿刺。所有程序都遵循德国神经退行性疾病中心标准操作程序(见补充方法,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。181年我们集中分析磷酸化τ(pTau181)β-amyloid1-42(Aβ42),他们比Aβ42/ pTau181, Aβ42/40比考虑总体Aβ肽浓度个体差异。29日

分布形态测量学的分析

我们应用分布形态测量学30.研究之间的关系灰质体积和读出。所有与计算分析解剖工具箱(CAT12)和统计参数映射(SPM12维康基金会神经造影中心,伦敦大学学院,英国)在Matlab上运行2014 b (MathWorks,。纳蒂克,MA)。所有T1-MRI图像归一化到蒙特利尔神经学研究所的标准和空间分割为灰质,白质,CSF隔间。调制的预处理MRI图像既包括线性和非线性变形(即。,jacobian determinants) to account for contractions and expansions during image normalization. Image smoothing was applied with a 8-mm full width at half-maximum gaussian kernel. Total intracranial volume and total gray matter volume were extracted from CAT12 output.

中世纪的分数和灰质体积之间的关系通过一般线性模型的应用研究(1示例t测试在SPM12)与年龄、性别、颅内总额,核磁共振成像扫描仪作为协变量妨害输入类型。异质性在MRI设备表示了一个炎热的编码分类数据,以避免顺序效应。此外,我们也重新进行分析纠正热量摄取,BMI,身体活动水平APOEε4地位。模型第一次被应用在整个大脑层面,没有任何先验假设,然后限制假说驱动的感兴趣的区域(roi) mediotemporal叶,它显示了早期广告的变化。31日选择解剖roi的自动解剖标记使用威克森林大学Pickatlas阿特拉斯工具SPM(双边海马、海马旁回)。值得注意的是,内嗅皮层是包含在海马旁回中定义的ROI自动解剖标记图谱(图的军医,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。修正多个非参数阈值的比较进行免费集群增强方法中实现SPM (neuro.uni-jena.de tfce /)。我们用免费的集群增强技术的阈值和5000种排列,集群程度权重参数E = 0.6和高度H = 2和显著性水平p< 0.05 (family-wise错误[FWE]纠正)。

统计分析对CSF变量和认知因素

我们评估读出和认知之间的关系或脑脊液与线性回归模型变量调整年龄、性别和教育。分析重复协变量包括附加控制了潜在的干扰影响BMI,卡路里的摄入量,和体育活动,以及APOEε4。离群值确定CSF变量被移除的分析,导致12人价值观的排斥在1.5乘以四分位范围低于或高于25或第75百分位,分别。图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/,显示脑脊液变量的分布。我们没有例外排除重复分析(运用对数变换pTau181)和健壮的线性回归,这是不太敏感的离群值。最后,所有线性模型修正了基线之间的时间距离访问(当生物标志物和认知评估发生)和FFQ问卷(均数±41.5±43.17周,平均51.7周)。

中介分析

我们创建了假说驱动的模型和测试用中介和中介分析主持。创建的所有模型和processR估计lavaan包(0.6版本5中,lavaan.ugent.be /3.6.3)R版本(R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。

模型1的目的是调查读出之间的相互作用,大脑体积,和记忆功能。具体来说,我们假设大脑的变化观察到双边海马,海马旁地区调解读出和记忆之间的关系确定回归分析(图2)。模型包括所有研究中的512个个体。灰质值提取的显著的集群ROI-based SPM分析使用MarsBaR工具箱。评估中介效应的特异性mediotemporal地区,我们复制类似的中介模型使用灰质总额作为中介。参数模型的间接影响,通过大脑的措施包括中世纪的记忆。

然后我们设计额外的模型来解决的适度效应读出Aβ之间的关联42/40比和pTau181 mediotemporal地区和脑容量。特别是,我们采用了理论框架的淀粉样蛋白级联假说根据淀粉样变是最早的上游病理事件导致τ磷酸化和脑萎缩。32因此以下模型进行CSF的子样品信息。这些模型的基本原理是,中世纪的坚持可能会维持大脑维护,从而减少大脑疾病的发展变化和病理。33特别是,我们预期,读出温和派的路径连接神经病理学和脑萎缩所定义的淀粉样蛋白级联模型。首先,我们测试了中介模型反映了淀粉样蛋白级联假说本身,即Aβ42/40→pTau181→脑容量(模型2.0)。然后,我们测试了2额外的模型中读出分数添加连接Aβ作为主持人的道路42/40pTau181(模型2.1,第一阶段中介)或路径的连接pTau181脑容量(模型2.2阶段的中介)。这种分析使我们能够测试是否Aβ之间的关联42/40和pTau181 pTau181和脑容量之间的差异在不同级别的读出。一个示意图提出了可视化的模型图2。

图1
图1 积极的读出和脑容量之间的联系

(一)积极联系地中海饮食(中世纪)得分和大脑灰质体积在整个大脑的水平。(B)积极联系读出得分和灰质体积首要的确定感兴趣的区域(roi)的双边海马,海马旁脑回。所有结果都纠正了年龄、性别、颅内总额,MRI扫描仪异质性。结果显示在p< 0.05 family-wise错误纠正。图像显示在神经公约:左大脑的左侧的图像。可在Neurovault Unthresholded T地图(neurovault.org/金宝搏188手机appcollections/KMIELIOW/)。

在所有的模型中,我们包括年龄、性别、教育水平作为背景混淆,大脑对颅内总额也纠正措施。此外,我们测试的影响APOEε4作为协变量。联想的意义是基于置信区间(CIs)生成与偏差纠正引导10000复制。主持的中介模型中,所有的预测都意味着集中。2.1和2.2的模型,直接和间接影响进行评估在不同级别的主持人(即。读出)使用均值±1 SD方法。此外,我们报告主持调解的指数,反映是否间接影响不同在不同级别的主持人。

中世纪的饮食组件的探索性分析

探索的个人贡献的每个9读出得分组件,我们跑更多的线性回归模型。因变量是记忆因素得分,脑容量在海马、海马旁地区,pTau181或Aβ42/40比率。在每个模型中,我们进入二分读出所有组件,校正了年龄,性别,教育,热量摄入,BMI和体育活动。

数据可用性

匿名数据生成和分析在当前的研究中会以合理的要求提供合格的调查员。

结果

脑容量

整个大脑的结果

读出分数显示显著正关联的大脑灰质体积在右侧海马旁回和对海马体(p< 0.05 FWE纠正)。相反的对比没有任何负面的协会。结果所示图1一个而在表2。图e 1 (doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)显示了修正结果不那么保守了p< 0.05错误发现率的方法。

图2
图2 中介和主持中介模型的图形化显示

的路径名称和相关回归估计报告。实线代表重要路径根据置信区间与偏差纠正引导10000复制生成的。虚线标记无意义的回归的路径。2.1和2.2的模型,除了统计模型,概念模型显示在右上角的角落,和简单斜坡代表的交互效果如下所示。直接和间接影响的完整概述报告表4。Aβ42/40=比率β-amyloid42和β-amyloid40;读出=地中海饮食;MEM =记忆总结因素得分;pTau =磷酸化τ;rGMV =双边海马和parahippocampi区域灰质体积。

把这个表:
表2

蒙特利尔神经学研究所的神经影像坐标和统计数据分析

ROI-Based结果

限制对先验roi分析揭示了两国之间的联系提高读出和灰质体积增加海马,海马旁脑回(p< 0.05 FWE纠正)。值得注意的是,我们还观察到在这个分析>左右不对称(图1 b和表2)。相反的对比并没有透露任何消极的协会。值得注意的是,增加1点读出对应的脑容量的增加显著的集群与−0.84岁。整个大脑和ROI-based分析结果稳定纠正热量摄取,BMI,体育活动,和APOEε4地位。unthresholded T的地图全脑模型可用Neurovault (neurovault.org/金宝搏188手机appcollections/KMIELIOW/)。

认知

模型调整年龄、性别和教育显示读出和记忆之间的联系(F4507年= 57.87,p< 0.001,R2= 0.31)和语言(F4507年= 59.22,p< 0.001,R2= 0.32),但没有其他领域(表3)。模型还纠正BMI,卡路里的摄入量,和身体活动,只有坚持读出增加之间的关系和一种改进的内存性能仍然(F7482年= 30.57,p< 0.001,R2= 0.31)。这里,增加1点的读出与增加的内存性能几乎与−1岁。纠正了APOEε4和时间距离基线访问和FFQ改变不了结果(表3和表e -,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。

把这个表:
表3

协会在中世纪的分数,认知结果,脑脊液生物标记

脑脊液生物标志物

线性回归模型显示重要的关联与pTau181读出(F4209年= 6.02,p< 0.001,R2Aβ= 0.103)42/40(F4209年= 6.15,p< 0.001,R2= 0.105)和Aβ42/ pTau181 (F4209年= 6.29,p< 0.001,R2= 0.107)。

读出的关联与pTau181 (F7197年= 4.118,p< 0.001,R2Aβ= 0.128)42/40(F7197年= 3.509,p= 0.0014,R2= 0.188金宝慱官网下载111),Aβ42/ pTau181 (F7197年= 3.933,p< 0.001,R2= 0.123)稳定除了BMI、卡路里摄入量和身体活动(表3)。高坚持读出显示关联和pTau181 Aβ42/40和Aβ42/ pTau181比率。具体地说,在调整模型,统一增加读出得分减少1.96 pg / mL pTau181和Aβ增加0.0027和0.7142/40和Aβ42分别/ pTau181比率。相比之下,增加1点读出对应的减少neuropathologic Aβ负担42/40和pTau181 >−3岁(分别−−3.5和3.33年)。纠正了APOEε4减少读出之间的关联和脑脊液生物标志物对淀粉样蛋白(但显示模式的结果一致,表3),而基线访问之间的时间距离和FFQ并不影响结果(表格e -,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。我们观察到类似的结果在分析没有例外排除和使用线性和健壮的线性回归(表e-5,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。

中介模型

模型1显示显著的间接效应对记忆读出通过海马的脑容量和海马旁区域(效应估计(est) 0.017,可信区间0.007 - -0.03)。值得注意的是,直接读出对记忆的影响不再显著(0.025,CI−0.005到0.056),因此建议完全中介。间接途径代表中世纪的对记忆的影响通过海马,海马旁体积占40%的总效应。模型1的复制使用灰质总量表现出显著的直接影响,而间接影响弱,仅占总数的4.6%效果(表e-6,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。

2.0模型显示完整的Aβ中介42/40对大脑体积通过pTau181只有间接影响(美国东部时间0.109,可信区间0.009 - -0.0239)显著并解释了34%的总效应。在模型2.1中,我们观察到主持调解的一个重要指数(CI 0.065−−−0.02, 0.001)和主持人的重要各级间接影响。读出的间接影响是较大的降低值和减少读出得分更高。总数的比例影响Aβ介导的42/40→pTau181→脑容量路径在不同级别的读出−1 SD 39%,平均水平32%,23% + 1 SD。模型2.2显示主持调解的一个重要指数(CI 0.101−−−0.047, 0.004)和间接影响只在主持人的最低水平,即−1 SD。完整的细节都显示在表4。所有的中介和moderated-mediation当修正模型显示一致的结果APOEε4 (表4)。

把这个表:
表4

中介和Moderated-Mediation模型的结果

读出组件的个人贡献

表e-9 (doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)探索性分析结果显示个人读出组件。与记忆功能作为因变量,我们观察到的一个重要的积极只对谷物协会(p= 0.013)。生活会,只有谷物显示与mediotemporal卷(近乎显著正相关p= 0.056)。pTau181和Aβ42/40比,一个重要的协会被发现与不饱和/饱和脂肪的比率(p= 0.021,p分别为= 0.038)。具体来说,比率的增加不饱和/饱和脂肪与Aβ水平上升有关42/40和减少pTau181的负担。

讨论

总的来说,我们的研究结果表明,有利的中世纪的依从性和记忆性能之间的联系,在许多先前的研究发现在这里,可能是由在mediotemporal地区保护脑容量。此外,我们表明,中世纪的依从性与两种病理呈负相关生物标志物对淀粉样变和tauopathy背后的广告。最后,我们的数据表明,一个健康的饮食温和派Aβ之间的关联42/40pTau181,脑萎缩,表明读出有助于大脑维护。33

首先,我们观察到的一个重要的读出和海马之间的联系和海马旁区域在整个大脑和ROI-based分析。这是符合研究报道积极的读出和大脑形态学之间的关联认知正常的中产阶级和个人和一根一根的拔掉在老年人痴呆。11,- - - - - -,15然而,1研究报告没有明显的读出和脑容量之间的联系,34和另一个报道协会只有肉类消费而不是与中世纪的作为一个整体。35相比于这些研究,我们分析了一个更大的样本丰富广告的风险,从而可能使我们的分析更敏感的捕捉读出相关的大脑结构的变化。此外,在这两个负面研究,饮食之间有一个更大的时间距离和核磁共振数据评估(5和9年),这可能会影响研究结果。几个假设可能是先进的关于饮食和大脑结构完整性之间的联系。考虑我们的主持调解结果,我们推测坚持读出保护大脑结构从上游病理事件的负面影响,即。积累的淀粉样斑块和τ磷酸化。这个假设可以澄清为什么读出和大脑结构之间的关系是mediotemporal特定区域:AD-related萎缩开始在这些地区和colocalizesτ积累。

第二个主要的发现是有利读出和内存性能之间的联系。特别是,我们表现出显著正关联饮食和复合记忆因素得分,,利用记忆深入评估,被用来量化的记忆性能水平样本。26这一发现复制以前的工作进行一个小的临时释放DELCODE36并同意读出的观点作为保护生活方式因素对认知功能减退和老年痴呆症。1,- - - - - -,3尽管有保护作用的读出报告一般认知和对不同认知域,记忆似乎更多的健康饮食的好处,15,37,38符合特定区域的脑容量。个人的分析读出得分组件显示出显著的关联记忆和谷物。这支持了先前的研究显示谷物的保护作用,特别是全谷类,认知。37,39我们建议我们的发现内存域的特异性应该解释的中介分析表明mediotemporal体积调节读出和记忆之间的关系。值得注意的是,中介效应是mediotemporal特定地区灰质总额的中介效应非常弱。

最后,分析与CSF子样品的信息让我们调查读出和AD-related生物标记和模型之间的关联与脑容量的相互作用。首先,我们报道,读出相关淀粉样蛋白水平较低的病理学Aβ所表达的42/40率和减少pTau181。同意我们的观察,以往的研究中,一根一根的拔掉认知正常的个人报道,饮食与降低淀粉样病理水平和淀粉积累与研究11C-Pittsburgh复合B-PET评估。17,20.值得注意的是,我们观察到一个重要的读出和Aβ之间的联系42/40比例与Aβ但不是42。先前的研究表明,Aβ42/40比率是一个更加敏感的生物标志物对于广告Aβ相比42。29日此外,最近的一项研究在细胞培养模型Aβ广告显示的相关性42/40比,但不是总淀粉样蛋白,τ病理学的司机。40中介模型2.0符合淀粉样蛋白级联假说,显示一个链接Aβ之一42/40、pTau181和大脑萎缩。322.1和2.2的模型,我们表明,读出施加重大缓和效应对Aβ之间的关系42/40比和pTau181,在较小程度上,在这之间pTau181水平和脑萎缩,特别是减轻他们的协会。然而,这些模型进行解释时应特别谨慎,因为他们依赖于横截面数据,因此不能证明因果通路。可能(投机)机械的解释这些观察是中世纪的作用于连接这些病理事件的触发,例如,炎症41和氧化应激。42读出确实是基于更高的消费的水果和蔬菜,全谷物,鱼类,和橄榄油,以抗炎、抗氧化作用。43未来的研究可能包括炎症或氧化应激测试更细粒度的假说有关潜在的生物过程。

值得注意的是,个人的探索性分析中世纪的组件显示有益的联系单不饱和脂肪酸的比例/饱和脂肪和pTau181和Aβ42/40比率。单不饱和脂肪存在于许多食物来源如植物油、坚果、种子、动物产品,它们的组合可能占总水平在我们的研究中。在地中海地区,更高的分数不饱和/饱和脂肪比例最有可能反映更高的消费extravirgin橄榄,已与降低AD小鼠的病理相关44和更好的认知能力在人类参与者的PREDIMED审判。8

本研究的力量是多种数据类型的可用性,使饮食信息的集成,认知数据,大脑形态测量学,CSF生物标志物。这允许我们模型不仅读出和单一变量之间的关系感兴趣的还有他们的相互作用。另一个优点是样品丰富广告风险。虽然这限制泛化的老年人口,它允许研究饮食的交互与大量的淀粉样蛋白的变化,τ,和大脑神经退化在一组可能的目标营养干预试验。我们还重申了回归模型不包括MCI患者,高危临床组。这显示一个稳定的协会的读出mediotemporal脑容量与其他结果,但不是pTau181 Aβ42/40比,和内存(表平台以及,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/)。这可能表明,有益的读出和AD-related生物标记和认知之间的联系更明显的前驱的广告阶段。然而,这些负面的结果也可能是由于减少电力的子样品分析和降低变化的结果。

目前的横断面研究的一个限制是它不允许因果推论。然而,中世纪的成绩稳定在年的老年人,即使在年前诊断为事件痴呆,1,45和瓦格纳等46表明,读出的纵向轨迹15年之间具有可比性的女性显示认知能力下降和那些没有护士健康研究。因此,我们认为中世纪的依从性反映了过去的总暴露在中世纪的成分,所以上述与读出的统计关联可以积累长期因果影响饮食的结果。纵向数据的扩展,包括数据从DELCODE跟进,应该是下一步解决这个限制并验证该模型。此外,必须指出的是,本文提供的单一组件的分析是探索性的,应该更有针对性的研究进行验证。未来的研究在人类和动物模型可以侧重于特定假说驱动的膳食组件和利用现代技术直接测量其对代谢组和微生物的影响。47沿着同一条直线,最近努力地图饮食的化学复杂性提供了一个大有前途的途径深入了解饮食对健康和疾病的影响。48必须提到,先前的研究报道之间的关联(即不同的饮食模式。,西方饮食和替代健康饮食指数2010)和痴呆和认知能力下降的风险49或AD-related标记如海马体积。5这可能带来质疑我们的研究报告的结果是否特定于中世纪的或者说是反映出更一般的健康饮食的优势。这是与我们的另一个限制和类似研究中世纪的依从性的定义在样本中位数,因此代表相对坚持膳食指南,不是有益的高消费的食物绝对在地中海地区。此外,它是可能的,中世纪的系统性影响健康(例如,调节炎症或心血管健康50),可能会反过来影响AD-specific机制。我们的结果是稳定的,当我们控制了与心血管风险相关的因素(BMI、体育活动和吸烟,e-8见表,doi.org/10.5061/dryad.6t1g1jwxg/),但更深入调查这个话题是必要的。许多其他生物标志物的研究如扩散张量成像、静息状态的功能连接,和神经炎症的标志物,尤其是在纵向研究设计,有助于产生一个更全面的和机械的理解的影响读出在老年认知和早期的广告。

我们的研究支持的角度读出保护生活方式因素对AD-related神经退化和记忆障碍。纵向研究与广告生物标志物的结果可能会进一步研究这个猜想,为膳食干预推迟广告。

研究资金

研究由德国中心的神经退行性疾病(德国中心的皮毛神经退行性Erkrankungen [DZNE])和饮食身体大脑研究集群由德国联邦教育和研究(批准01 ea1809c)。

信息披露

t . Ballarini d·梅洛van借给j . Brunner a·施罗德s Wolfsgruber s Altenstein f . Brosseron k .方式p . Dechent l . Dobisch e . Duzel b . Ertl-Wagner k . Fliessbach s .黎明Freiesleben Frommann, w . Glanz d·豪泽j·d·海恩斯m . t . Heneka d . Janowitz Kilimann, c . Laske f·迈尔,c, d . Metzger m·h·蒙克r . Perneczky和o·彼得斯报告没有披露相关的手稿;j .造粒机收到费用咨询、讲座、从Neurimmune和专利,轴突,Desitin, Epomedics。a·拉米雷斯b Rauchmann:罗伊,k . Scheffler施耐德,a . Spottke e . j . Spruth s Teipel r . Vukovich和j . Wiltfang报告没有披露相关的手稿;f·安收到礼来,费用协商杰森诺华,罗氏,BioGene,默沙东,皮拉马尔,詹森,Lundbeck公司。它是一家m·瓦格纳报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢所有的参与者DELCODE研究的贡献。

附录的作者

表

附录2 Coinvestigators

表

脚注

  • 收到了2020年8月6日。
  • 接受的最终形式2021年3月15日。

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