文摘
客观的调查siponimod认知加工速度的影响患者的二次进步(SP)多发性硬化症(MS),通过一个预定义的探索性和事后的分析探索的疗效和安全性siponimod继发型多发性硬化患者(扩大)的研究中,随机对照试验比较siponimod和安慰剂。
方法扩展是一个双盲,安慰剂对照3期临床试验涉及1651例spm随机(2:1)siponimod 2 mg / d或安慰剂。认知功能评估与符号数字形式的测试(SDMT),节奏的听觉串行测试(PASAT的),和短暂的视觉空间的内存Test-Revised (BVMT-R)管理基线,间隔6个月,治疗和结束。
结果从基线差异意味着改变SDMT分数更好siponimod - vs安慰剂治疗患者在12月(差异1.08(95%置信区间0.23 - -1.94);p= 0.0132),月18 (1.23 [0.25—-2.21);p= 0.0135),月24 (2.30 [1.11 - -3.50];p= 0.0002)。Siponimod-treated患者的风险明显降低四点持续减少SDMT评分(危险比[HR] 0.79 (0.65 - -0.96);p= 0.0157),而他们在SDMT四点持续增加的机会得分高(HR 1.28 (1.05 - -1.55);p= 0.0131)。PASAT和BVMT-R分数2治疗组之间没有显著差异(所有p> 0.28)。
结论Siponimod SDMT在spm患者也有很大的好处。Siponimod-treated患者的风险明显降低≥4 SDMT分数下降,明显高于机会SDMT评分≥4点增加,级变化的接受为临床实际意义。
ClinicalTrials.gov标识符NCT01665144。
证据的分类本研究二类提供证据证明,患者spm, siponimod认知处理速度也有很大的好处。
术语表
- 提升=
- 疗效的临床研究参与者对减少残疾Natalizumab进展的继发性进展型多发性硬化症;
- BVMT-R=
- 短暂的视觉空间的内存Test-Revised;
- CDP=
- 证实了残疾进展;
- CI=
- 置信区间;
- CPS=
- 认知处理速度;
- 决定=
- 疗效和安全性BIIB019 (Daclizumab高产过程)和干扰素β1在复发缓和多发性硬化的参与者;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 扩大=
- 探索的疗效和安全性Siponimod继发型多发性硬化患者;
- Gd=
- 钆;
- 人力资源=
- 风险比;
- IFN-β-1a=
- 干扰素beta-1a;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- MSOAC=
- 多发性硬化的结果评估财团;
- 歌剧=
- 研究Ocrelizumab与干扰素Beta-1a相比(Rebif)参与者与复发多发性硬化症;
- PASAT的=
- 节奏的听觉串行测试;
- SDMT=
- 符号位模式测试;
- S1P=
- sphingosine-1-phosphate;
- spm=
- 二次进步的女士
多发性硬化(MS)是一种免疫介导的神经退行性疾病影响认知功能,尤其是那些有进步。1,2神经认知障碍影响女士开车,坚持药物治疗方案,就业,以计算机为基础的采购,和康复潜力。3,4赤字的核心在于认知加工速度的域(CPS)5与延滞效应高阶认知过程。6,- - - - - -,8一致意见认为符号数字形式的测试(SDMT)女士的最佳衡量CPS的研究。9这是唯一CPS测试的分数被定义为具有临床意义的变化。10
Siponimod调制器的sphingosine-1-phosphate (S1P)与特异性受体功能S1P1和S1P5 S1P受体的亚型。11它很容易穿过血脑屏障12并有可能在中枢神经系统的直接行动限制炎症,促进remyelination。13,- - - - - -,15疗效和安全性的探索Siponimod继发型多发性硬化患者(扩大),一个多中心、随机、双盲、与这些相应平行的组织,安慰剂对照第三阶段试验,Siponimod显著降低证实残疾进展(CDP)与安慰剂比较,进步的女士。16
在这里,我们的目标是指定的探索性分析的报告结果的差异从基线平均在12个月和24在认知测试中使用的所有访问扩大研究和SDMT事后反应分析结果应用临床有意义的改变的接受阈值。10我们提出总体人口和子组中的数据预处理特征定义的疾病活动,残疾状态和CPS障碍。
方法
主要研究问题
患者并siponimod提高CPS与安慰剂比较次要进步(SP)女士吗?
标准协议的审批、登记和病人同意
这个试验是注册ClinicalTrials.gov(NCT01665144)。试验协议是独立的伦理委员会批准的在每个试验中心。所有的病人提供书面知情同意。审判坚持国际会议协调良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。机构审查委员会网站或伦理委员会批准了这一协议。所有患者中分析了知情同意在开始研究之前写的。这项研究是由诺华制药公司。
研究设计和参与者
扩展是一个随机、双盲、安慰剂对照、事件exposure-driven临床试验探讨疗效,安全性和耐受性的siponimod spm患者。研究设计和扩大研究结果报道。16简而言之,1651年spm患者被随机分配(2:1)接收siponimod 2 mg / d或安慰剂的双盲研究的一部分。双盲研究的一部分停止一次预定义的残疾人数发展事件后被观察和> 95%的随机患者被随机分配至少1年。试验过程中,建立了患者疾病进展可以切换到非盲siponimod救援药物或停止治疗(有或没有另一个疾病修饰治疗);在安慰剂组94例患者(17.2%)和116例siponimod组(10.6%)转向非盲siponimod,虽然135和57例,分别去治疗。
合格标准18岁到60岁,spm的诊断,17,18发展规模扩大残疾状态(eds)在2年之前,和一个eds得分为3.0到6.5在筛选。女士不像大多数神经心理学研究,患者在扩大研究没有凯利和排除因素会影响认知能力的发展这样一个儿童学习障碍和神经和精神疾病,如创伤性脑损伤和双相情感障碍。因此,研究具有代表性的先进人口女士也容易受到潜在的偏见包括参与者与这些因素引入的。
扩大的主要目的是评估siponimod相对于安慰剂的疗效在延迟时间3个月的CDP eds。三个月CDP被定义为从基线eds得分增加随后证实了至少3个月后。研究显示的一个好处siponimod估计风险比(人力资源)为0.79(95%可信区间[CI] 0.65 - -0.95),即,相对风险降低21%。
每12个月进行了核磁共振扫描。对于本报告,MRI是用来识别急性疾病活动定义为在每个时间点(Gd)钆增强。独立的数据分析了在中央阅读网站(NeuroRX研究,蒙特利尔,魁北克,加拿大)的员工不知道试验治疗组作业。
认知评估
认知结果包括SDMT(分数范围0 - 110,更高的分数表明更好的性能),19节奏的听觉连续添加测试(PASAT的;分数0-60范围,更高的分数表明更好的性能),20.,21和短暂的视觉空间的内存Test-Revised (BVMT-R;分数0-36范围,更高的分数表明更好的性能)。22虽然SDMT被认为是最敏感的神经认知测试在女士的研究中,1,2,10PASAT和BVMT-R也被广泛接受的措施的工作记忆和情景记忆,分别。23,- - - - - -,25
测试管理的基线,随机化后每隔6个月,年底结束治疗或研究的核心部分。减少实践效果,原SDMT和2不同形式显示在困难提出了等效的交替模式。26在整个研究中,只有口头回应SDMT管理使用。同样,2 PASAT的形式(A和B)被用于交替顺序(A, B, A,等)在每个连续的访问。BVMT-R 6验证,等效替代形式,和总学分数(笔试验1、2和3)记录的唯一BVMT-R结果指标,根据短暂的国际认知评估多发性硬化准则。24
统计分析
全分析集,包括所有随机和治疗病人,用于主和事后分析。患者分析根据随机治疗分配意向处理原则后,使用所有可用的核心部分的评估,不管实际研究的治疗。与分析的主要结果(3个月CDP)扩张,充分分析是用来确定认知功效,因为这种方法是推荐的国际会议协调指导。27
摘要统计信息是为每个访问生成的认知功能进行了测试。差异分析了基线的改变使用混合模式重复测量方法和访问作为治疗和基线的分类因素和调整分数。这些差异进行评估在6个月,12、18、24。
增加(即。,improvement) or decrease (i.e., worsening) in SDMT score by 4 points is accepted as a clinically meaningful change.10Cox回归分析用于提供分析基于临床有意义的变化,即。,the time to sustained 4-point decrease and time to sustained 4-point increase in SDMT score. Sustained change was defined as a change from baseline that continued until the end of follow-up in the core part without ever returning above or below this threshold. Results are presented as HRs, which provide the ratio of risk (or chance) for sustained deterioration (improvement) between siponimod and placebo.
使用相同的Cox回归方法,同质性的结果在子组评估。该小组研究的结果发表在森林情节,显示小时子群的类别与人力资源的总体人口。呈现估计森林地块是一个适当的方法比较子组的同质性,而p价值取向的分析更有意义的多重性和小样本问题。
Cox回归分析持续恶化和持续改进进行下面的子组:(1)患者表现为CPS障碍的存在与否之前进入扩大与损伤的研究被定义为一个基线SDMT < 43点,即。≥2 SD低于健康人群的平均标准28;(2)患者Gd-enhancing /正面或Gd-negative病变;(3)患者复发spm和nonrelapsing spm;和(4)SDMT-measured CPS的变化在病人扩大与eds得分< 6(完全动态)对患者一个eds分数≥6(使用动态支持)在进入展开研究。
数字计算需要治疗的风险持续4(或机会)增加或减少基于小时源自于Cox比例风险模型。
数据可用性
本文中描述的数据分析可以从作者请求或诺华制药公司。
结果
基线特征
病人在治疗2武器特征相似(表1)。大多数病人(63.9%)没有任何筛选前2年内复发。大部分患者(55.6%)有eds分数≥6(即。之前,用步行援助研究条目)。几乎一半的病人(46.7%)有一个受损prestudy SDMT得分。
这项研究的核心部分是完成siponimod组中81.7%的患者,在安慰剂组77.7%的患者。平均持续时间的病人参与核心阶段(双盲治疗,非盲siponimod救援药物,或关闭治疗)是21个月(范围0.2 -37个月)。暴露在持续时间的中位数的随机双盲研究药物是18个月(范围0-37数月)。更多的细节可以在主要的出版物。16由于flexible-duration研究设计,在患者进入研究长期顺序,但在同一时间点,完成了研究可用评估患者的数量大幅减少。此外,暴露在双盲研究药物治疗可以达到6个月共深度点后停止。
CPS以SDMT衡量的变化
SDMT分数变化之间的基线,月12是1365年可评价的患者和基线与月24日在445名患者。时间持续变化SDMT得分在1627例可评价的。失踪SDMT成绩大多是可变期间病人参与的结果。
混合模式的重复测量模型表明,差异意味着改变基线SDMT分数更好siponimod-treated患者与接受安慰剂的患者在12个月相比,18和24 (图1)。
临床上有意义的SDMT评分的变化
siponimod组的患者在有四点持续下降的风险明显降低SDMT评分(图2一个),而他们的机会有四点持续增加SDMT得分明显高于(图2 b)。kaplan meier图表明,这种差异在风险已经明显在月6(第一postrandomization时间评估),继续在整个过程中双盲治疗(图2一个)。
(A) kaplan meier分析参与者的比例证明持续恶化的象征数字形式的测试(SDMT)≥4分。风险比(人力资源)0.79(95%可信区间[CI] 0.65 - -0.96),p= 0.0157。(B) kaplan meier分析病人的比例随着时间的推移,持续改进在SDMT≥4分。人力资源1.28 (95% CI 1.05 - -1.55),p= 0.0131。(C) Cox回归分析参与者的比例改善和恶化是统计学意义(p= 0.0131)。图对比比例在siponimod(蓝色)与安慰剂(灰色),与SDMT变化定义为4分。10
Cox回归分析发现,持续改进的机会,≥4点增加了27.5%在siponimod组与安慰剂组相比p= 0.0131)。患者的比例持续改进SDMT≥4分,持续恶化SDMT≥4分,或没有持续≥4级的变化点(没有持续变化)所示图2 c。
很多需要治疗分析发现,32名患者需要治疗siponimod除以12个月,以防止1额外的事件持续恶化SDMT(减少≥4分),17个病人需要治疗/ 24个月,以防止1 SDMT附加事件的持续恶化。当37例接受安慰剂siponimod除以12个月,患者是1少持续改善(增加≥4分)SDMT得分,而16个病人需要治疗与安慰剂/ 24个月1少患者持续改进。
亚组分析
对所有子组,分析患者的比例持续改善SDMT siponimod vs安慰剂更高,而患者的比例持续恶化,降低了siponimod vs安慰剂。同样的,改善的机会和风险恶化青睐siponimod超过安慰剂在所有子组(图3)。小时的子群之间的亚组分析相对相似的类别和类似于人力资源在整个人口。
符号位模式测试(SDMT)子群分析持续变化。改进的风险比(人力资源)> 1.0支持siponimod;恶化的人力资源< 1.0 siponimod青睐。Cox比例风险模型是用于治疗,国家,基线扩大残疾状态量表(eds)评分,基线SDMT-Oral分数,和继发型多发性硬化(spm)组(有/没有叠加复发、基线定义)作为协变量。CI =置信区间;Gd =钆;n / n ' =数量的参与者与持续改善或恶化/数量的参与者(即包含在分析。协变量和常数);nrSPMS, nonrelapsing spm;rSPMS复发spm。*p< 0.05。一个基线SDMT得分< 43;b基线SDMT分数≥43。
在基线或无认知障碍患者,患者的比例持续改善SDMT siponimod vs安慰剂得分高,对那些没有达到意义障碍(HR 1.49 (95% CI 1.09 - -2.04);p= 0.0126),而有较低的患者的比例持续恶化siponimod vs安慰剂,达到意义或无认知障碍患者(HR 0.72 (0.53 - -0.96),p= 0.0269;和人力资源0.76 (0.58 - -1.00);p分别为= 0.0477)。
在基线或没有Gd-positive病变患者,患者的比例有较低的持续恶化siponimod vs安慰剂,达到意义Gd-positive病变患者(HR 0.56 (0.36 - -0.87);p= 0.0093)。
复发患者spm和nonrelapsing spm, SDMT持续改善患者的比例是高siponimod vs安慰剂,对复发患者达到意义spm (HR 1.51 (1.07 - -2.12);p= 0.0176)。
患者基线eds得分< 6与基线eds在那些分数≥6进入扩大之前研究中,患者的比例持续改善SDMT siponimod vs安慰剂更高,达到意义与eds分数≥6 (HR 1.34 (1.02 - -1.77);p= 0.0358),而有较低的患者的比例持续恶化siponimod vs安慰剂,再次达到意义与eds分数≥6 (HR 0.76 (0.58 - -0.99);p= 0.0437)。
其他认知结果
PASAT基线之间的分数变化和月12是1337年可评价的患者和基线与月24日在580名患者。BVMT-R全面回忆和延迟回忆分数变化之间的基线和12月可评价的患者,于1347年和1332年分别和基线与月24患者,于588年和582年分别。
PASAT和BVMT-R分数两治疗组之间没有显著差异(表2)。没有明显的影响或在这些分析(所有趋势的意义p> 0.28)。
不良事件
正如之前报道的,16的安全性和耐受性siponimod扩大研究与其他药物在S1P-receptor模块类。不良事件更频繁的在患者比服用安慰剂的患者包括siponimod肝脏转氨酶浓度升高,在起始治疗心动过缓,黄斑水肿、高血压、水痘带状疱疹病毒再活化,和抽搐,所有这些前面描述了类的其他药物。频率的感染、恶性肿瘤、或死亡并没有增加。
讨论
这些阶段3的数据扩展研究提供二类证据表明患者spm SDMT siponimod经验显著改善处理。预先计划的分析差异明显青睐siponimod安慰剂。事后反应分析表明,这些影响有临床意义,10因为siponimod-treated病人也有风险明显降低≥4 SDMT分数下降,明显高于机会有≥4 SDMT增加分数。事实上,21%的风险减少和siponimod四点持续恶化的患者比例SDMT分数报告是符合风险减少25%报告6个月证实四点恶化SDMT得分。29日
虽然欠发达疾病患者(那些没有基线认知障碍[SDMT评分≥43])似乎有更高的机会持续改进与siponimod SDMT vs安慰剂,更先进的疾病(与基线患者认知障碍[SDMT得分< 43])似乎较低与siponimod vs安慰剂持续恶化的风险。一个可能的解释是,更多的急性疾病活动和更少的认知障碍患者可能还有认知(即。,neurologic) reserve available to turn the benefit of siponimod on CPS into improvement, while in later-stage, more impaired patients, the benefit may be a slowing of further decline, although it is also possible that this might simply be a floor effect. It is also feasible that it might take longer than the median treatment duration of 18 months for treatment effect to be observed in later-stage and more-impaired patients. Studies of patients treated with siponimod for longer duration are needed. The EXPAND extension study is still ongoing and may deliver such information.
受益于siponimod是限于SDMT认知功能来衡量的。SDMT和PASAT的都是用来评估认知功能在女士,30.,- - - - - -,35尽管PASAT更容易受到实践的影响9,36,37,发现患者的压力。36SDMT作为临床上有意义的差异,一种公认的标记10不太容易产生测量误差,28并具有较高的可靠性和灵敏度。38SDMT之间的相关性和失业39在复发和临床的波动状态40,- - - - - -,42是众所周知的。包括SDMT作为衡量CPS早些时候在扩大克服不足在大多数女士3期研究捕捉的功能更加广泛赤字(BIIB019的疗效和安全性(Daclizumab高产过程)和干扰素β1在参与者复发缓和多发性硬化(决定)的研究33是一个例外)。过去的特征功能财政赤字通常只用身体集中eds单独或与上述PASAT的缺点。SDMT的阈值方法用于分析的数据是基于共识的角度多发性硬化的结果评估协会(MSOAC)。43,- - - - - -,45神经心理学研究表明,4 SDMT变化是经常在精神状态与临床相关的有意义的改变。10最近的研究验证这个阈值是与生活质量相关的结果5残疾女士和进展。7,46
我们留下了深刻的印象的结果显示效果siponimod SDMT,没有任何证据表明PASAT的或BVMT-R受益。就像别人所指出的那样,1,10SDMT是敏感的,但它不是特定于CPS域。SDMT包括配对联结式学习和视觉扫描,所以要求任务越多,越有可能是,它将测量脑病理的影响。这也许可以解释部分的价值SDMT在临床和研究应用程序指出在最近的一份报告由MSOAC共识。10在进一步的支持,47lesion-based白质束中断被证明是更广泛地参与在左、右半球网络与BVMT-R相比。此外,siponimod表明,体外,部分恢复大脑皮层神经元电路的功能,48减少大脑皮层灰质和丘脑的容积损失,spm患者,49这与SDMT得分。丘脑,多个神经网络的枢纽,50和两截SDMT强劲相关吗51和纵向研究52如前所述,女士PASAT更容易受到实践的影响9,36,37少,因此可能是一个敏感的测量在研究的核心。siponimod神经保护作用的部分恢复大脑皮层神经元电路后穿过血脑屏障似乎是独立于它的外围对免疫细胞的影响。48
BVMT-R女士也是一个黄金标准的神经心理学评估,而是检查新的学习和情景记忆。23,24,53,54根据公布的规范,5544%的患者受损BVMT-R全面回忆分数和48%的患者受损BVMT-R延迟回忆分数在基线,类似于CPS的损伤率基于SDMT得分。自从早期作品出版的影响干扰素beta-1a (IFN-β-1a),56没有疾病修饰治疗已经显示出显著影响记忆的3期临床试验。SDMT疾病修饰治疗的影响可能更敏感,因为它涉及多个神经网络57例如,BVMT-R相比。47SDMT性能可以与视觉/空间处理和眼部运动功能,它涉及一些附带学习symbol-digit协会。
包括一个典型的spm人口扩张。百分之五十六的病人需要步行艾滋病;将近三分之二没有复发前2年学习条目。只有≈20%的患者有局部炎症的大脑活动在基线。16扩大在spm试验16和临床研究的功效Natalizumab减少残疾进展在参与者继发型多发性硬化(提升)Natalizumab的影响的研究58注册一个严重残疾的病人中占很大比例。与其他研究相比进步女士,扩大招募患者自发病相似或更长的均值和中位数时间进程。在这个人口建立了身体残疾和基线SDMT分数远低于平均水平,观察SDMT显著的好处。
在复发缓和女士,有益的影响被发现在ocrelizumab-treated病人vs IFN-β-1a SDMT得分与干扰素研究相比Ocrelizumab Beta-1a (Rebif)参与者与复发多发性硬化症(歌剧)我和歌剧二世。59这些数据等待出版的一份完整的报告,但本文主要描述了一个更大的增加SDMT分数从基线支持ocrelizumab IFN-β-1a 96(周p= 0.023)。唯一的其他详细的事后分析SDMT三期数据中发现患者复发缓和daclizumab vs IFN-β-1a决定研究的女士。33在这个调查中,相同的形式SDMT管理每3个月。大大增强意味着改进从基线SDMT daclizumab观察分数,和更多的患者daclizumab≥4点增加,表明临床有意义的好处。一般来说,看起来女士疾病修饰治疗的影响包括利益认知、CPS域内计算,尤其是使用SDMT。最近3期试验中,只有扩大包括一个测试的内存。还有待观察是否缺乏对记忆的影响报道这是独特的干预或者影响疾病修饰治疗更有效的女士在CPS以外的认知领域。
比较器的行为手臂在这项研究中值得注意的是,揭示没有实质性改善。再次考虑这个结果在决定和歌剧的背景下研究中,33,59我们注意,在扩大替代形式的SDMT被用来减少学习对测量结果的影响。相比之下,同样数量/符号组合是重复整个歌剧和决定的研究。33,59改善我们的研究的缺乏可能反映了学习的更好的控制效果。此外,改善SDMT IFN-β-1a-treated比较器武器的决定和OPERA先前观察到的影响可能在一定程度上反映了IFN-β-1a超过安慰剂或不那么先进的复发女士人口。
有几个局限性。虽然差异的分析从基线在12个月和24日SDMT, PASAT,和BVMT-R指定的协议,应答器分析和持续变化做计划和事后分析;临床研究设计共识后被MSOAC派生意义不同。43另一个限制是,我们没有收集人口数据,如教育或常见的症状,比如女士视觉障碍,疲劳和抑郁,因为3期临床试验的主要结果是神经系统残疾。考虑使用的随机化,不太可能,这些变量在不同治疗组,但这些因素或许不过主持siponimod对认知的影响。教育,代表的认知,影响SDMT性能,60一样抑郁。61年比较研究设计导致变量研究期间参与和protocol-endorsed开关为患者建立的非盲siponimod残疾protocol-defined时间点的比较。随机siponimod虽然只有≈20%(18.3%,22.3%随机安慰剂)的病人停止研究过早,在后来的时间点,可以评估的数量显著降低了每个病人由于灵活的学习时间。这将导致更大的CIs的处理效应估计,但潜在的偏见,通常引入的辍学与研究治疗,是有限的,因为大多数的失踪是由于研究设计和评估与治疗研究。比较治疗所需的数字值显示,这项研究的效果是谦虚,也欣赏在比较的组的差异意味着在12 - 24个月的时间点。最后,本研究发现可能并不适用于病人的数量不同于那些在扩大,就是明证的恶化率低的患者接受安慰剂的提升研究2年。
整体来自本研究的发现与高级神经系统残疾人口表明治疗siponimod有益影响认知功能的SDMT,利益可能产生高影响生活质量和职业地位。的好处被观察到或没有prestudy患者复发,或无认知障碍患者进入研究之前,和患者的eds分数≥6或< 6。福利是在持续变化的时间直到最后随访的研究核心。治疗效果观察临床和影像学结果,尤其是减少脑容量损失作为一个客观的永久性标记组织损伤,因此可能与认知功能有关,49报告的结果是一致的。
研究资金
诺华制药公司的研究由瑞士巴塞尔。
信息披露
R.H.B.本笃报告从美国国立卫生研究院资助的研究,国家社会,女士生原体,Genzyme Mallinkrodt,基因泰克。他咨询或与EMD Serono说关系,生原体,诺华赛诺菲,Genzyme, Verasci,罗氏,他收到来自心理评估资源使用费,Inc . b .克里族已经收到个人赔偿咨询从AbbVie Idec, EMD Serono,落实的诺华公司和赛诺菲-安万特公司Genzyme / Teva神经科学。r·福克斯已经收到Allozyne担任顾问或补偿扬声器,Avanir, Idec,诺华,Questcor,和梯瓦制药产业。他或他作品的机构已经收到了诺华的研究支持。g . Giovannoni指导委员会成员在daclizumab AbbVie试验,Biogen-Idec BG12和daclizumab试验,诺华的fingolimod和siponimod试验,为Teva laquinimod试验,罗氏的ocrelizumab试验。他还收到咨询费用咨询委员会会议口头cladribine试验Merck-Serono和Genzyme-Sanofi关系为合成子BV数据安全监测委员会活动,以及酬金在医生的峰会和几个医学教育会议。他也是的联席首席编辑多发性硬化和相关疾病(爱思唯尔)。a .酒吧或已收到个人赔偿咨询、担任科学顾问委员会,和/或从拜耳演讲活动,Bayhill疗法,Berlex, Idec, BioMS, Diogenix,礼来,f .罗氏公司有限公司基因泰克,葛兰素史克(GSK), Guthy-Jackson / GGF,默克公司Serono,诺华,小野淀粉微球,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Teva神经科学和惠氏。r .黄金已收到赔偿作为顾问或演讲者从拜耳医疗、Idec,默克公司Serono,诺华和梯瓦神经科学,和他或他作品的机构收到拜耳医疗、研究支持Idec,默克公司Serono,诺华和Teva神经科学;他还收到酬金作为期刊编辑鼠尾草和蒂米-。p Vermersch已收到酬金和咨询费用从生原体,Genzyme-Sanofi,罗氏、诺华,默克,Celgene公司,MedDay, Almirall,以及从生原体研究支持,Genzyme-Sanofi,罗氏公司,默克公司。l·卡波斯没有收到任何个人赔偿。路德维希·卡波斯的机构(巴塞尔大学医院)已经收到了在过去的3年,专门用于研究支持以下:指导委员会、顾问委员会和咨询费用从Actelion股价,Addex,拜耳医疗、Idec, Biotica, Genzyme,莉莉,默克公司,三菱,诺华,小野制药公司,辉瑞公司Receptos,赛诺菲,Santhera,西门子,Teva, UCB, Xenoport;演讲者从拜耳医疗费用,Idec,默克公司诺华赛诺菲,和梯瓦;支持教育活动从拜耳医疗、生原体、CSL贝林,Genzyme,默克公司诺华赛诺菲,和梯瓦;许可证费用Neurostatus产品; and grants from Bayer HealthCare, Biogen Idec, European Union, Innoswiss, Merck, Novartis, Roche Research Foundation, Swiss MS Society, and the Swiss National Research Foundation. C. Wolf is a partner at Lycalis sprl and reports compensation for his organization for consulting from Novartis, Roche, Teva, Celgene, Mylan, Synthon, 2BBB, ICON, Immunic, and Desitin and for speaking from Mylan and Synthon. D. Tomic, H. Pohlmann, G. Karlsson, and F. Dahlke are employees of Novartis. I. Wright is a contractor with Novartis Ireland Ltd. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者承认的支持Daniela Piani迈耶(从诺华)。作者还要感谢法Khalfi(来自诺华爱尔兰有限公司)的技术编辑大纲依照良好的出版实践(GPP3)指南(ismpp.org/gpp3)。的最终责任在于作者的内容。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面91年
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2019年的10月28日。
- 接受的最终形式2020年8月20日。
- ©2020美国神经病学学会的首页
引用
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- 53岁。↵
- 54。↵
- 55。↵
- 56。↵
- 57。↵
- 58岁。↵
- 59。↵
- 60。↵
- 61年。↵
