文摘
客观的识别蛋白质组的变化与发病和进展的相关遗传transthyretin-mediated (hATTR)淀粉样变,也称为ATTRv淀粉样变,我们执行一个观察,病例对照研究,比较蛋白质组ATTRv淀粉样变患者和健康对照组。
方法等离子体水平> 1000年ATTRv淀粉样变患者蛋白质测定多神经病接受安慰剂或patisiran patisiran的3期研究(阿波罗)和健康对照组。patisiran的影响在时间剖面上的每个蛋白质都是由线性混合模型(0)9日和18个月。神经丝轻链(NfL)与正交定量方法进一步评估。
结果66个蛋白质水平显著改变了patisiran vs安慰剂,NfL变化最重要的(p< 10−20)。蛋白质含量变化的分析表明,患者的蛋白质组patisiran趋势对健康的控制在18个月。健康对照组的NfL水平4倍低于ATTRv淀粉样变患者多神经病(16.3 pg / mL vs 69.4 pg / mL,影响−53.1 pg / mL[95%可信区间-60.5−45.9])。NfL水平18个月增加与安慰剂(99.5 pg / mL vs 63.2 pg / mL,影响36.3 pg / mL[16.5 - -56.1])和减少patisiran治疗(48.8 pg / mL vs 72.1 pg / mL,影响−23.3 pg / mL[-33.4−13.1])从基线。在18个月,改善修改神经病变损伤评分+ 7减少NfL (patisiran治疗后评分显著相关性R= 0.43 [0.29 - -0.55])。
结论研究结果表明,NfL可能作为生物标志物的神经损伤和多神经病ATTRv淀粉样变性,使ATTRv淀粉样变患者的早期诊断和监测疾病进展提供便利。
证据的分类这项研究提供了第三类证据,NfL水平可以使ATTRv淀粉样变患者多神经病的早期诊断和促进疾病进展的监测。
术语表
- 阿波罗=
- 第三阶段研究Patisiran治疗遗传性Transthyretin-Mediated淀粉样变性多神经病;
- ATTRv=
- 遗传转体基因;
- CI=
- 置信区间;
- CMT=
- Charcot-Marie-Tooth;
- hATTR=
- 遗传transthyretin-mediated;
- mNIS + 7=
- 修改后的神经病变损伤评分+ 7;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝轻链;
- NPX=
- 归一化蛋白表达;
- 中位数水平以上病人=
- 脑型利钠肽的氨基端激素原;
- 主成分分析=
- 主成分分析;
- PC1=
- 第一主成分;
- 患产后抑郁症=
- 多神经病残疾;
- RNAi=
- RNA干扰;
- 竞技场队伍=
- 转体基因
遗传性transthyretin-mediated (hATTR)淀粉样变,也称为ATTRv变体(v)淀粉样变,是一种罕见的,逐渐衰弱,造成致命的疾病致病突变转体基因(竞技场队伍)基因,导致积累淀粉样原纤维整个身体。1,2这种积累会导致损害的多个器官和组织,3和大多数ATTRv淀粉样变患者开发混合表型多神经病和心肌病。4,- - - - - -,6由于变化的最初影响组织,发病年龄,和外显率ATTRv淀粉样变,很难预测个体患者的疾病发生和发展。
ATTRv淀粉样变的诊断仍然是具有挑战性的,7,8和疾病的外显率运营商不同的地区9和变异。10修改神经病变损伤评分+ 7 (mNIS + 7)可以用来评估严重程度和发展ATTRv淀粉样变患者多神经病的11但是当一个有用的工具,它可以管理造成负担。
由于ATTRv淀粉样变的发病率低,数量有限的临床蛋白质组学研究一直在进行。12,13关键阶段3阿波罗研究ATTRv淀粉样变患者多神经病(NCT01960348)是一个随机、双盲、安慰剂对照试验patisiran, RNA干扰(RNAi)治疗。6,14本研究的目的是利用等离子体样品收集在阿波罗评估循环蛋白质的变化以应对patisiran治疗ATTRv淀粉样变患者多神经病。生物标志物的临床效用可能包括监测疾病进展和治疗效果;生物标志物的发展可能导致的早期诊断预测当疾病出现在无症状携带者的致病性竞技场队伍突变。
方法
主要的研究目的是评估可能使多神经病的早期诊断的生物标志物ATTRv淀粉样变患者,促进监测疾病进展(第三类证据)。
研究人群
目前等离子体样本的病例对照研究包括分析病人参与阿波罗的一个子集研究中完成这项研究,同意一个生物标志物的发现研究。阿波罗合格标准包括神经病变损害得分为5 - 130(范围0 - 244,得分越高表示更多的障碍)和多神经病残疾(PND)希望分或更低。6在阿波罗的研究中,患者接受patisiran 0.3毫克/公斤或安慰剂治疗静脉注射每3周了18个月。6更多细节的阿波罗方法曾被描述。6健康控制样品(n = 57)分别收集,年龄、性别和种族匹配阿波罗患者的基线人口纳入分析(Dx Biosamples, LLC,圣地亚哥,CA)。
标准协议的审批、登记和病人同意
病人的血浆样本在阿波罗3期研究(NCT01960348;ClinicalTrials.gov)。6阿波罗的指导方针进行国际协调会议上,世界卫生组织赫尔辛基宣言》和1996年的健康保险携带和责任法案。从所有的病人获得书面知情同意。阿波罗研究协议和所有的修正案被批准的当地机构审查委员会和伦理委员会。健康的机构审查委员会批准了协议下控制样本收集。
措施
mNIS + 7是一个复合测量电动机的神经病变的评估,感觉,和自主神经病变(范围0 - 304,得分越高表示更多的障碍)使用一个标准化的评估量化肌肉无力,肌肉牵张反射、感觉丧失、神经传导、自主障碍。15它代表了第一个神经病变损伤分数特别设计来评估ATTRv淀粉样变患者的临床试验。患产后抑郁症的得分也用于评估神经病变的严重性ATTRv淀粉样变患者,得分越高表明移动更大的障碍。在阿波罗的研究中,所有患者评估mNIS + 7和患产后抑郁症的分数在基线和9到18个月。6
血浆样品的患者参与阿波罗收集根据研究协议前剂量(n = 136 patisiran-treated, n = 53安慰剂治疗患者)。6总蛋白水平1161个不同的蛋白质(1196)测定13人的面板包含92 -丛免疫测定(Olink蛋白质组学,水城,MA) intra-assay变异系数从2%到14%不等,interassay变异系数从5%到26%不等。大约10%的数据点的检测极限低于化验与< 1%的蛋白质不被发现在> 624个样本的50%。Olink使用专有的距离扩展分析技术结合检测步骤涉及oligonucleotide-labeled抗体proximity-dependent DNA聚合步骤和实时定量PCR扩增步骤同时测量多个生物标志物的相对水平。相对蛋白质含量报告为归一化蛋白表达(NPX)值,在一个日志2规模。
后续的定量测量神经丝轻链(NfL)是使用一个超灵敏的单分子阵列方法intra-assay变异系数< 12%,interassay变异系数< 10%,一式两份,在病人的一个子集足够数量的等离子体是可用的(n = 112 patisiran治疗,n = 47安慰剂治疗)在基线和18个月。NfL的价值观都是测定的线性范围内除了2测量,而被排除在外。
统计分析
整体研究大小是由患者完成了阿波罗的数量研究和血浆样本可以在3评估时间点。健康对照组的数量的两倍多需要检测健康对照组之间的差异20%蛋白水平和基线阿波罗参与者中,有80%的力量和意义潜在变量的方差占5%蛋白质测量和匹配病人人口。
来确定哪些蛋白质含量随时间改变了大多数由于安慰剂vs patisiran治疗,进行线性混合模型回归分析对每个蛋白质来确定是否存在重要的微分时间剖面基础上治疗。威尔金森模型由以下给出的符号表示:蛋白质NPX∼+时间+治疗:治疗时间+年龄+性别+(1 |病人)的反应蛋白质NPX代表水平,治疗表示病人是否服用安慰剂或patisiran,时间是一个数字量代表0,9日,或18个月,治疗:时间的交互项,年龄和性别是额外的协变量,个别病人(病人)分配随机拦截。该模型退化为每个蛋白质使用符合线性mixed-effects模型(fitlme)函数(MATLAB 9.3;MathWorks纳蒂克,MA)和系数p与治疗相关的价值观:时间相互作用系数存储和策划。
主成分分析(PCA)是一种统计程序,用于一组观察,可能相关的转化为一组线性无关的叫做主成分值。这个变换的结果在第一主成分(PC1)占最大的可能的变化数据,与每个随后的主成分占更少的方差。分析是用来显示66年的水平蛋白质在各种群个体(健康控制、基线阿波罗阿波罗/安慰剂和阿波罗/ patisiran)在一个简单的二维图绘制2主成分解释大部分的变化数据。失踪测量PCA分析的检测极限所取代。
所有的箱线图都是基于标准的指标,即最小值、最大值,上下四分位数和中值。离群值表示为这些值> 1.5倍以上的四分位范围第三四分位数或低于第一个四分位数。情节是用Python Matplotlib图形环境。
因为橄榄球显示随年龄的变化而变化,我们也报告调整为协变量时适用。所有相关分析进行皮尔逊相关性和局部相关性为协变量调整。组间比较的意思进行未配对2-samplet测试在R (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。调整了年龄,组间对比测试使用线性回归和年龄作为协变量。对比同一个人随着时间的推移,没有年龄调整因为最长的时间看着是18个月。
与Python sklearn PCA分析包,和99.9%的置信区间(CIs)用variance-covariance矩阵每个治疗组的多元分布使用椭圆补丁Matplotlib的一部分。接受者操作特性曲线绘制了显示的是真阳性和假阳性率为不同截止值。曲线下的面积计算。Youden指数是用来计算NfL水平最好的健康控制群体区别于阿波罗患者基线。
数据可用性
生成的数据集和分析在当前的研究中并没有公开。
结果
蛋白质组患者比较136年patisiran安慰剂与ATTRv淀粉样变患者和53多神经病从阿波罗研究和57名健康对照组年龄、性别和种族匹配阿波罗患者(图1和表1)。阿波罗的患者生物标志物群人口代表病人参加阿波罗,6在基线,patisiran和安慰剂组患者有类似水平的多神经病严重程度以意味着mNIS + 7分(79.0(8 - 165)和74.1(11 - 151),分别)和患产后抑郁症评分(患产后抑郁症的我:26% vs 25%,患产后抑郁症的II: 32% vs 28%,患产后抑郁症的iii a: 29% vs 28%,患产后抑郁症的希望:18% vs 13%)。
多个血浆蛋白与安慰剂治疗的患者和Patisiran之间也有明显的差异
分析了等离子体水平1161个不同的蛋白质与邻近扩展分析。线性混合模型用于确定patisiran治疗的影响在时间剖面上的每个蛋白质通过分析水平的血浆水平基线和9到18个月。共有66个蛋白被发现显示显著改变水平随着时间的推移与安慰剂治疗的患者与patisiran (p< 4.18×10−5Bonferroni调整),橄榄球是最重要的(p= 3.95×10−21,图2)。这一分析显示,在治疗patisiran,某些蛋白质水平增加(例如,中性ceramidase),而其他蛋白质水平降低(例如,NfL, R-spondin 3,卷曲螺旋域包含80)。许多蛋白质受到patisiran治疗没有被描述为生物标志物(表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk);然而,1前所述生物标志物的心脏健康,氨基端激素原的脑型利钠肽(中位数水平以上病人)明显下降(p= 7.02×10−14)patisiran治疗。预测的中位数水平以上病人的水平距离扩展试验数据和线性混合模型是一致的与那些在阿波罗用正交测量方法研究。6
蛋白质是这里火山情节,与协会的力量在y轴(日志10(p价值)和x轴上的效应值(显示为治疗×时间点系数的模型)。66个最丰富蛋白质的完整列表可以在表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk。灰色虚线代表Bonferroni多个testing-correctedp值阈值以上的蛋白质被认为是重要的。CCDC80 =卷曲螺旋域包含80;EDA2R = ectodysplasin A2受体;N-CDase =中立ceramidase;NfL =神经丝轻链;中位数水平以上病人= n端脑型利钠肽激素原;RSPO3 = R-spondin 3。
疾病进展和治疗对整体的影响血浆蛋白质组签名
PCA用于阐明是否存在系统性ATTRv淀粉样变患者的血浆蛋白质组变化多神经病和是否存在后续与patisiran逆转治疗后。66年最重要的蛋白质中发现混合模型分析(表e 1,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk)在样本比较健康对照组和基线ATTRv淀粉样变患者样本多神经病。突出每个人的数据到第一2主成分占大多数方差显示不同的健康对照组之间的分离和ATTRv淀粉样变患者多神经病阿波罗基线(图3一),大部分由PC1分离。的蛋白质组与安慰剂治疗的患者在18个月内被投射到相同的主成分导致的左倾运动沿着PC1 99.9%置信椭圆,这表明蛋白质组的患者与健康对照组(安慰剂进一步分离图3 b)。在18个月,发现患者的血浆蛋白质组patisiran更类似于健康对照组患者相比安慰剂(图3 c)。因为有显著的异质性的蛋白质组患者基线,个别病人轨迹也在66 -维空间。每个病人的疾病进展或逆转2度量定义,第一个代表率(φ)和第二个代表蛋白质组是否离开或向健康对照组(θ;看到图3 d传说)。策划这两个参数明显分离patisiran和安慰剂的患者(患者图3 e),强调不同的两组的差异蛋白质组18个月。
(一)66年最改变蛋白质从前面分析被用来项目世袭transthyretin-mediated淀粉样变患者和健康对照组之间的差异在基线上2主成分(PC1和PC2),大多数解释的不同数据集;分析(B)与安慰剂治疗的患者在18个月和(C) patisiran患者在18个月内所示相同的PC1和PC2空间。v (D)说明图描绘1和v2ϕ和θ。对于每一个病人,一个向量(v1)意味着健康控制基线和第二个向量(v2从基线到月18是用来计算2指标,1 v的大小的比值2相比之下,v1ϕ,表示,这两个向量的夹角θ。这里φ措施疾病进展的速度或逆转的方向性和θ措施蛋白质组(由蛋白质组是否移动或向健康对照组)。(E)个别病人轨迹显示,由病人是否服用安慰剂或patisiran治疗。阿波罗=第三阶段研究Patisiran治疗遗传性Transthyretin-Mediated淀粉样变性多神经病。
等离子体NfL增加ATTRv淀粉样变患者多神经病和随Patisiran治疗
NfL时最显著改变蛋白质的分析比较与安慰剂治疗的患者和patisiran ATTRv淀粉样变性多神经病和因此更加仔细的研究。患者诊断为ATTRv淀粉样变多神经病有更高水平的NfL > 4倍在基线相对于健康对照组,血浆和独立于年龄调整(这个结果了图4一;日志2规模;依照表,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk)。正如所料,等离子体NfL水平基线patisiran和安慰剂组之间没有差别。patisiran-treated组显示等离子NfL水平大幅下降9个月维持在18个月,而安慰剂组血浆NfL水平却在9个月相对于基线,这水平维持在18个月(图4 b)。在18个月,与安慰剂治疗的患者有2倍NfL比patisiran患者血浆水平。治疗patisiran水平显著降低了NfL ATTRv淀粉样变患者对健康对照组中观察到的水平。
(A)水平的神经丝轻链(NfL)(归一化蛋白表达的价值观,在日志中2规模)患者在健康对照组和安慰剂或patisiran基线,9个月、18个月。箱线图显示第一四分位数、中位数和第三个四分位数的数据;胡须是最大和最小值在1.5×四分位范围。组表依照对比可以发现,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk。(B)平均值±标准误差NfL水平patisiran或安慰剂患者在基线和9到18个月。轨迹的个别病人安慰剂或(C) (D) patisiran随着时间的推移,颜色由相应的恶化(变化修改神经病变损伤评分+ 7 (mNIS + 7)评分> 0;红色)或改进(mNIS + 7的变化分数< 0;蓝色)mNIS + 7分从基线到18个月。NfL (E)之间的相关性变化水平从基线到18个月和相应的变化在mNIS + 7彩色治疗。(F)水平的NfL隔开预定义的心脏病人是否分组人口的试验性药物,Patisiran (ALN-TTR02)治疗转体基因(竞技场队伍)介导的淀粉样变(阿波罗),在基线(表的军医,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk)。箱线图显示第一四分位数、中位数和第三个四分位数的数据;胡须是最大和最小值在1.5×四分位范围。CI =置信区间。
评估个体之间的差异,血浆NfL水平的每个病人接受安慰剂(随着时间的推移图4 c)或patisiran (图4 d)治疗。与前面分析的总体趋势一致,接受安慰剂的病人显示增加血浆NfL水平随着时间的推移,而病人接受patisiran证明降低等离子体NfL的水平。等离子体NfL水平变化与变化在mNIS + 7分18个月(R= 0.4 (95% CI 0.27 - -0.51);图4 e),这表明减少血浆NfL水平与多神经病的改善。值得注意的是,等离子体之间没有相关性观察NfL水平和mNIS + 7 (R= 0.07,年龄调整R= 0.1)或患产后抑郁症评分基线(表e - 3,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk),不管年龄的调整,虽然患产后抑郁症的分数随时间的变化也与NfL水平变化趋势随时间(图5)。此外,病人属于指定的心脏族群的阿波罗研究(定义为基线左心室壁厚≥13毫米在缺乏历史的主动脉瓣疾病或高血压)6看到等离子体的重要高程NfL水平(图4 f和表的军医,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk)相对于健康对照组,患者不属于这个判断心脏族群。这表明,NfL可以作为生物标志物多神经病的病人无论是否符合指定的标准对心脏介入。
协会以(A)修改神经病变损伤评分+ 7 (mNIS + 7)和(B)多神经病残疾(PND)并不显著(表e - 3,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk)。轨迹的个别病人安慰剂或(C) (D) patisiran随着时间的推移,颜色由相应的恶化(改变患产后抑郁症> 0;红色),没有改变(灰色),和改进(改变患产后抑郁症的< 0;蓝色)患产后抑郁症的分数从基线到18个月。箱线图显示第一四分位数、中位数和第三个四分位数的数据;胡须是最大和最小值在1.5×四分位范围。CI =置信区间;NfL =神经丝轻链;R=皮尔逊相关系数估计。
最初的NfL测量验证了一种广泛使用的超灵敏的单分子定量分析提供绝对NfL在健康对照组的血浆浓度和ATTRv淀粉样变患者样本从阿波罗基线和18个月(图6和表e-5,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk)。2之间有很强的相关性分析用来测量等离子体NfL水平(R= 0.96 (95% CI 0.96 - -0.97);图6)。使用的定量测定健康对照组的平均NfL面16.3 pg / mL,符合发表报告(图6 b)。16ATTRv淀粉样变患者多神经病有血浆NfL水平≈上涨4倍基线相对于健康对照组(69.4 pg / mL,效应值为53.1 (95% CI 45.9 - -60.5)), patisiran治疗后,18个月后,减少了(48.8 pg / mL,效果−23.2 (95% CI -33.4−13.1))和安慰剂组(99.5 pg / mL,效应值为36.3 (95% CI 16.5 - -56.1))。一个局外人NfL等离子体水平的747 pg / mL patisiran-treated组被排除在计算(图6 B和E),因为这个人经历了study-unrelated脑梗塞在月17,可能造成观察到NfL的高度。符合初始等离子体NfL测量(图4),测量使用定量分析表现出很强的相关性之间的变化mNIS + 7分和改变等离子体NfL水平为每个患者在18个月(R= 0.43 (95% CI 0.29 - -0.55);图6 c)。接受者操作特征分析确定等离子体NfL水平可以区分健康对照组和ATTRv淀粉样变患者多神经病(曲线下的面积0.956;图6 d),每个人绘制的分布(图6 e)。与当前数据,NfL的37个pg / mL可能区分健康对照组和ATTRv诊断淀粉样变患者多神经病,假阳性率为3.6%,真阳性率84.9%。
(一)Olink之间的相关性和Quanterix Simoa平台是0.96。组表e-5对比可以发现,doi.org/10.5061/dryad.1vhhmgqqk。(B)水平的神经丝轻链(NfL)患者在健康对照组和安慰剂或patisiran基线或18个月。箱线图显示第一四分位数、中位数和第三个四分位数的数据;胡须是最大和最小值在1.5×四分位范围。NfL (C)之间的相关性变化水平从基线到18个月和相应的修改变化神经病变损伤评分+ 7 (mNIS + 7)分数的治疗。NfL (D)接收机操作特性曲线分析等离子体水平健康对照组与遗传transthyretin-mediated淀粉样变患者多神经病。曲线下的面积(AUC)是0.956。(E)直方图显示NfL浓度分布的健康对照组(深灰色)和ATTRv淀粉样变患者在基线(绿色)。阿波罗= 3期研究Patisiran治疗遗传性Transthyretin-Mediated淀粉样变性多神经病。
讨论
血浆蛋白质组学和微创生物标志物的鉴定成为现代药物发现和临床发展的组成部分。为了利用这种方法,ATTRv淀粉样变患者的血浆蛋白质组与多神经病了随着时间的推移,在最大的临床蛋白质组学的研究这种疾病。病人血浆样品的蛋白质组分析表明patisiran治疗导致的总体转变病人的蛋白质组对患者与健康对照组相比之下,接受安慰剂治疗。这一发现表明,血浆蛋白质环境反射ATTRv淀粉样变和对治疗的反应。在> 1000独特的蛋白质进行评估从血浆样品收集在阿波罗的研究中,66个蛋白被发现表现出明显不同的患者血浆水平时间剖面patisiran安慰剂的患者相比,在过去的18个月。其中,NfL被确认为蛋白质最重要的是两组之间的不同。NfL之外,中位数水平以上病人,肝细胞生长因子,没有剩余的蛋白质都被定性为神经损伤或心脏疾病的生物标志物。肝细胞生长因子海拔在淀粉样变性和描述,在较小程度上,在ATTRv淀粉样变心肌病。17进一步的研究这些蛋白质可能有助于进一步阐明ATTRv淀粉样变的多系统表现。这些结果是一致的水平提高了等离子体NfL中ATTRv淀粉样变患者与健康对照组相比。18,19集体研究结果表明病人蛋白质组变化检测治疗后和支持蛋白质的识别都有潜力作为生物标记物,并提供洞察ATTRv淀粉样变性疾病生物学。
最高的临床兴趣高血浆NfL水平ATTRv淀粉样变患者中发现多神经病和随后的减少这些patisiran治疗后。这很重要因为橄榄球是神经元的轴突结构不可或缺的组成部分,和神经病变观察ATTRv淀粉样变性往往是轴突损伤的特点20.沉积的淀粉样原纤维引起微血管病和雪旺细胞萎缩。1NfL广泛被描述作为neuroaxonal损伤的生物标志物在许多中枢神经系统疾病,包括多发性硬化症,21阿尔茨海默病,22和亨廷顿疾病,23以及周围神经系统疾病,如血管炎、24慢性炎性脱髓鞘神经病变,25格林-巴利综合征,26和疾病腓骨肌萎缩(CMT)。27突变在NfL本身也会导致一个特定类型的CMT疾病(CMT2E),表明NfL在周围神经功能中扮演着关键角色。28NfL水平升高在这些疾病被认为是由NfL的释放到循环从受损的神经元,29日它已被确定在脑脊液30.和血液。31日在这项研究中,描述的意思是NfL水平ATTRv淀粉样变患者多神经病(69.4 pg / mL)高于观察其他周围神经疾病(慢性炎性脱髓鞘病变42 pg / mL, CMT 26 pg / mL)25,27和以前的报告符合ATTRv淀粉样变患者(58.1 pg / mL)。19
Patisiran治疗降低竞技场队伍信使RNA水平(因此循环竞技场队伍蛋白质),可能导致减少淀粉样负担,这是假设停止或减少神经元损伤。14这个假设被阿波罗研究的结果支持patisiran停止多神经病的发展和逆转多神经病在大多数患者基线(最小二乘均值差异−6.0),而从基线mNIS + 7得分恶化与安慰剂治疗的患者(最小二乘均值差异+ 28.0)。6目前的研究表明,patisiran-mediated减少神经损伤也会导致等离子体水平的NfL的减少。减少在NfL水平观察patisiran治疗的前9个月,持续9个月。这种反应可能表明patisiran治疗减少ATTRv amyloidosis-associated神经损伤在短时间内,随后维持这种效果,但还需要进一步的研究来证实和进一步描述这一发现。
变化之间的相关性观察mNIS + 7分和血浆NfL水平变化在18个月表明减少水平的NfL patisiran患者中发现多神经病也与改善。然而,NfL水平之间没有相关性,在基线mNIS + 7的成绩。观察是一种解释interpatient等离子NfL水平存在显著的异质性,而intrapatient NfL变化随着时间的推移,可能更多的信息关于疾病状态的变化。另一个可能性是NfL反映活跃或持续的神经损伤在一个特定的时间点,而mNIS + 7措施的总体负担神经损伤。因为橄榄球是一个神经损伤的生物指标而mNIS + 7捕捉这损害的临床影响,一个完美的相关性并不预期。
值得注意的是,患者的NfL高架在基线水平,没有心脏淀粉样蛋白参与的证据,表明NfL可能有用的生物标志物多神经病患者先前诊断出患有ATTRv淀粉样变心肌病。调查患者的血浆NfL水平的主要cardiomyopathic表型可能进一步支持ATTRv淀粉样变作为一个单一的多系统疾病,不管竞技场队伍突变或最初的表现症状。
除了监测多神经病的病程和治疗反应,NfL可能作为一种潜在的诊断生物标记或作为一个指示器的过渡从无症状携带者症状的病人。NfL的例如,最近的一项研究表明无症状携带者的致病性V30M变体NfL水平可以区分无症状和症状(如由患产后抑郁症的定义> 0)的个人。18这里描述的数据表明,血浆NfL水平可能有助于提供一个临床有意义的阈值来帮助诊断神经损伤与多神经病ATTRv淀粉样变,补充临床评估已经被使用。虽然这些数据表明,37个pg / mL可能作为一种潜在的NfL级别歧视存在的疾病(3.6%的假阳性率和真阳性率为84.9%),更多的研究需要定义一个有意义的诊断阈值,可用于临床实践。由于异质性ATTRv淀粉样变患者中观察到多神经病,NfL水平随时间变化的量可能是一个比绝对水平神经损害的敏感指标。在等离子体从阿波罗第三阶段的研究中,收集的样本平均增加30 pg / mL的安慰剂组中观察到在过去的18个月,表明NfL也可以作为一种生物标志物多神经病的进展。
进一步的研究在更大的患者群,包括无症状携带者ATTRv淀粉样变,再后续需要确认和扩大这些早期发现。额外的纵向时间点会帮助进一步了解NfL的动态以及它们与暂时mNIS + 7分在个别病人。因为橄榄球水平随年龄的增加,可能是一种改进的阈值疾病可能年龄依赖的证据。健康对照组的小尺寸在这项研究中不允许精确估计健康控制所有年龄段的NfL的水平;因此,age-corrected阈值不是这里提出。
这项研究是第一个系统范围的蛋白质组学响应的RNAi治疗人类的审讯。从阿波罗收集患者的样本的分析导致了一种改进的理解多神经病患者的疾病进展ATTRv淀粉样变。NfL已被确定为一个差异表达蛋白质与多神经病ATTRv淀粉样变患者与健康对照组。等离子NfL水平变化也出现在回应patisiran治疗随着时间的推移,强调这种蛋白质作为生物标志物的潜力在几个能力,包括作为早期诊断的生物标志物ATTRv淀粉样变或预测当疾病可能会出现在无症状携带者的致病性竞技场队伍突变,客观监测疾病进展多神经病或逆转的标志。这种全面的蛋白质组学分析的结果用一项安慰剂对照研究样本(1)确认NfL作为一个潜在的多用途多神经病生物标志物ATTRv淀粉样变,(2)提供了新的见解ATTRv淀粉样变性疾病生物学,和(3)启用的第一个系统范围的蛋白质组学审讯RNAi治疗人类的反应。
研究资金
这项研究是由Alnylam制药。
信息披露
s . Ticau逝者曾经,s . Tsour柔若负责人陈,J.A.吉尔伯特,d . Erbe e . Aldinc k .菲茨杰拉德a . Vaishnaw和p . Nioi受雇于Alnylam制药和报告Alnylam制药股份的所有权。M.M.赖利参与临床试验由Ionis并从Alnylam制药已收到咨询费,Ionis, Akcea。d·亚当斯参与临床试验由Alnylam制药和Ionis收到咨询费咨询Alnylam制药制药和辉瑞。m . Polydefkis参与临床试验由Alnylam、Ionis,辉瑞和从Alnylam制药已收到咨询费,Ionis,辉瑞。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和他们的家属参与阿波罗研究对这项研究的价值贡献。这项研究是由Alnylam制药有限公司、美国。编辑提供的支持是埃德•蔡尔兹博士,马格斯菲特,英国艾德菲通信有限公司依照良好的出版实践指南,由Alnylam制药公司,美国。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费由Alnylam制药。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2020年4月9日。
- 接受的最终形式2020年9月1日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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