文摘
客观的本研究旨在量化的轨迹和大小变化的主要临床特征和相应的域路易体痴呆的症状(下文)和帕金森病痴呆(PDD),包括全球认知、震颤麻痹,复发性视觉幻觉,认知的波动,和睡眠障碍。
方法一百一十六年路易体痴呆患者(下文= 72,PDD = 44)进行了评估基线和3和6个月的前瞻性多中心随机对照试验。线性混合模型为核心构造措施使用细微精神状态检查结果(MMSE),电机部分的统一帕金森病评定量表(UPDRS-III),痴呆认知波动范围(dcf),和神经精神病学的库存(NPI)。
结果我们的研究的时间框架内(6个月),我们能够确定一个重要的认知能力下降1.3点在MMSE (p= 0.002)和重大恶化电动机震颤麻痹与UPDRS-III得分3.2分(p= 0.018)。波动程度也增加了使用的dcf得分1.3分(6个月变化p= 0.001)。独特,增加睡眠症状的严重程度的信号(NPI-sleep)也可检测(1.2分p= 0.04)。没有检测到显著的神经精神症状的变化。没有差别利率变化的下文,PDD之间的分数。
讨论临床上重要的利率变化的核心临床特征可以检测和量化路易体痴呆相对较短的一段时间(6个月)使用常见的临床工具,因此可能是有用的作为治疗试验的疾病和症状的临床端点代理。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- CI=
- 置信区间;
- 贴现=
- 痴呆认知波动范围内;
- 钻石=
- 神经退行性痴呆的诊断和管理;
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- 路易体痴呆与;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 美国华人博物馆=
- 蒙特利尔认知评估;
- 国民健康保险制度=
- 国家卫生服务;
- NPI=
- 神经精神病学的库存;
- PDD=
- 帕金森病痴呆;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表
路易体痴呆与下文)和帕金森病痴呆(PDD),统称为路易体痴呆,特点是痴呆的存在伴随着共享的临床特征,包括电机震颤麻痹,复发性视觉幻觉,认知的波动,和REM睡眠行为障碍。1,- - - - - -,3
尽管重大的公共卫生影响,4,- - - - - -,7该领域的主要挑战已经导致了一个相对缺乏的症状和疾病修饰试验路易体痴呆PDD。8其中一个挑战是界定适当的结果追踪疾病进展和严重程度的措施。事实上,很少有前瞻性研究直接调查的自然历史路易体痴呆的重要临床特征。6,9,- - - - - -,13现有研究主要关注认知结果的变化9,- - - - - -,11,14,- - - - - -,16与神经精神特征的自然历史知之甚少,17电动机震颤麻痹、波动和睡眠症状,特别是在6个月时间框架典型的临床试验。18,19这些信息会对这些特性的结合至关重要端点在未来临床试验。
为了解决这个差距,我们试图量化的轨迹和大小改变的关键认知障碍的临床特征和症状领域,电机震颤麻痹,认知的波动,和神经精神和睡眠障碍患者在一群PDD,下文在6个月内使用广泛应用临床等级量表。我们前瞻性多中心nonpharmacologic干预试验的数据分析。20.干预的性质,旨在鼓励预期标准的护理,使它适合评估临床特征条件下的自然进展的临床试验。
方法
参与者
数据来自127名参与者与路易体痴呆(77下文,50 PDD)分析了从集群随机试验(神经退行性痴呆的诊断和管理[DIAMOND-Lewy]研究;ISRCTN11083027)20.表现在2016年和2017年之间在23个内存或运动障碍主要服务跨8辖区(信托)的英国国民健康服务(NHS;4在北东英格兰和信托信托在东安格利亚)。所有患者进行了临床评估和被诊断为有可能下文或PDD根据目前的共识标准。2,3一半的服务被随机分配接受管理工具包包含当前以证据为基础的指导方针的总结21路易体痴呆的症状治疗(免费,因为这项研究的结论),而其他服务继续标准治疗(对照组)。131年从这些参与者招募在基线评估和3和6个月。招募的127名参与者进行了基线评估(图1)。因为本研究评估的速度变化,至少2次的数据点为组级别所需的轨迹。因此,患者无法跟进后基线测量(n = 11)被排除在外,留下116名参与者(72下文,44 PDD)最终的分析(包括107例数据点3次,7数据在基线和3个月,患者和2患者基线数据和6个月)。试验结果对主要干预最近出版。20.
标准协议的审批、登记和病人同意
伦理批准本研究获得英国国民健康保险制度研究伦理委员会。书面知情同意了所有的参与者和他们的照顾者/近亲。
临床变量
基线和3 - 6个月的评估都是由同一个研究小组成员各自在每个地区(北东英格兰和英国东安格利亚)盲服务分配(工具箱或标准治疗)。核心的临床特征与常用的评估和验证的研究工具。认知测量使用(MoCA)和MMSE蒙特利尔认知评估。电动机震颤麻痹被使用分级运动障碍的第三部分社会统一帕金森病评定量表(UPDRS-III)。22认知的波动与痴呆的认知评估波动范围(dcf)。23神经精神症状与神经精神病学的库存(NPI)进行评估。24NPI评估12根据看护者的采访行为领域。最大化的能力来检测该变量的变化率,神经精神症状的轨迹进行了分析3预定的成绩来源于NPI:总NPI分数总结所有12项;NPI幻觉分数(NPI-hallucinations;频率×严重程度);和“4-item”的得分(NPI-4)计算得分为4项之和的幻觉,错觉,抑郁,和冷漠。25NPI-4已被确认在之前的研究项目包括敏感路易体痴呆,被用来作为主要疗效端点在之前的随机试验。19,26睡眠障碍也分析的“睡眠”的得分NPI (NPI-sleep)作为一个以病人为中心的临床睡眠质量的相关指标。
所有药物及其剂量记录在每个访问。在审判过程中,3例(2.6%;3控制,0干预)剂量的变化/类型的抗精神病药物治疗,20例(17.2%;8控制,12多巴胺能药物治疗,干预)变化和21例(18.1%;13控制,8乙酰胆碱酯酶抑制剂干预)变化。
统计分析
所有统计分析与IBM为社会科学统计软件包(纽约阿蒙克的版本26.0.0、IBM公司)。描述性统计(关于基线)提出的意思(SD)或频率(百分比)。而占在下面的混合的建模中,基线比较路易体痴呆PDD对感兴趣的变量进行了2-tailed independent-samplest测试或χ2适当的测试(α= 0.05)。
探索感兴趣的纵向变化的变量,我们应用线性mixed-effects建模使用时间作为固定效应和截距和斜率作为随机效应。这种统计方法被认为是最适合占自然异质性特征的严重程度在纵向轨迹基线和个体差异。27感兴趣的结果(因变量)包括分数来源于MMSE、加州UPDRS-III,贴现,NPI(总),NPI-4 NPI-hallucinations, NPI-sleep。构造一个线性混合效应模型为每个感兴趣的结果。一套个性化的指定固定效应(除了时间)包含在每个模型构成混杂变量与感兴趣的结果(结果部分中指定)。虽然没有显著区别干预和控制组织在基线或后续在任何上述结果的兴趣,关键干预状态(控制与管理工具箱)是作为一个固定效应模型来解释任何潜在的贡献。因为我们希望纵向发展的主要假设是在感兴趣的变量,包括时间(几个月)作为一个连续的,固定效果在所有模型与基线测量的时间0发生的日期。随机拦截和斜坡被个人和分组配备一个正态分布在零的意思。瓦尔德测试用于测试的随机效应模型的重要性。模型拟合与最大似然估计方法实现。之间的交互之间时间和干预和时间和诊断在最初作为固定效应模型为每个变量和从最后的结果模型时没有实现意义。的基础上一个先验统计计划占混杂因素/协变量,主要影响的(noninteraction)条款保留最终的模型,因为他们认为还是相关感兴趣的参数估计(即使不是统计学意义)。 Exploratory models were simplified only when a significant fixed effect was detected (exploratory and final models included in eAppendix 1). All supplementary materials, including eAppendix 1, eAppendix 2, and eFigure 1, are available from Dryad (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz)。
数据可用性
鉴定参与者数据可用以适当的数据传输协议和调查机构董事会批准。
结果
基线特征
组织特征(下文vs PDD)提供表1。没有明显差异在年龄、性别、和比例的患者在诊断组之间的干涉臂。然而,正如所料,PDD患者有更高的严重性电动机帕金森症得分在UPDRS-III服用高剂量的多巴胺能药物。
认知能力下降
我们的研究的时间框架内,纵向认知能力下降明显与MMSE检测(图2和表2)。协变量包括年龄、胆碱酯酶的使用,干预分配,和诊断(PDD或下文。组MMSE得分超过6个月的降幅−1.3点(95%可信区间[CI]−2.2−0.5;p= 0.002)的年变化率−2.7点(95% CI 4.3−−1.0)。博物馆方面成绩还展示了一个强大的趋势下降随着时间的推移,虽然这不是统计学意义(p= 0.06)。
组级别的固定效应叠加数据线性混合模型变量的显著变化检测。线性轨迹(粗线)作为时间的函数只显示几个月从基线。意味着组变量在模型中输入了其他固定效应在每个模型(如年龄、多巴胺剂量)。第III部分统一帕金森病评定量表(UPDRS-III)和痴呆认知规模波动(dcf)的得分显著增加了6个月的研究中,虽然细微精神状态检查分数(MMSE)分数显示明显下降。
帕金森症
使用一个线性混合模型包括诊断、干预,年龄,和左旋多巴等效剂量(UPDRS中执行“on”状态),我们能够检测显著改变时间UPDRS-III分数的样本(图1和表2)。估计UPDRS-III得分是3.2分的变化速度超过6个月(95% CI 0.6, 5.9;p= 0.018),相应的年度变化6.4点(95% CI 1.1, 11.7)。之间没有显著的交互作用存在与否的帕金森症在基线和改变随着时间的推移震颤麻痹(eAppendix 2 (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。
认知的波动
随时间显著增加dcf检测的研究(图1和表2)使用共变的线性模型诊断、干预,使用胆碱酯酶(p= 0.001)。6个月增加的贴现规模估计为1.3分(95% CI 0.6, 2.1),折合成年率的变化率2.6点(95% CI 1.1, 4.1)。我们并没有发现任何其他变量的显著影响包括在模型中。之间没有显著的交互作用存在与否的认知在基线波动和时间变化量的dcf得分(e-appendix 2 (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。
神经功能
线性混合模型3的神经精神症状(NPI-total, NPI-hallucinations分数和NPI-4)建立了考虑干预,诊断,使用胆碱酯酶抑制剂,抗精神病药物的使用,和年龄不(eAppendix 1 (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。一小部分人(n = 10)规定额外的抗精神病药物在整个研究过程中。没有检测到显著改变时间的任何措施(3神经精神症状表2)。情节个别病人分数显示重要的个体内的可变性(eFigure 1 (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。有一个趋势减少NPI-hallucination严重程度评分(p= 0.06)在本研究的时间进程。然而,小的大小变化和独联体穿越零表明这是不太可能有临床意义。之间没有显著的交互作用存在与否的幻觉在基线和任何神经措施(eAppendix 2 (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。
睡眠障碍
在我们最初的模型中,我们无法发现任何重大改变NPI-rated严重的睡眠障碍的研究(表2)。协变量包括年龄、诊断、干预,抗精神病药物使用(镇静操作),使用胆碱酯酶抑制剂(与失眠在某些患者不良反应)。在事后分析探索潜在的相互作用的存在睡眠障碍在基线和睡眠分数的变化,我们发现一个重要的组级别改变睡眠障碍严重程度随时间(每月0.2分;95% CI 0.34, 0.76;p= 0.04,eAppendix 2 (doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。此外,睡眠障碍的存在在基线(NPI-sleep得分> 0,n = 57)授予一个额外的0.55分每月恶化(95% CI 0.34, 0.76)相比,那些没有在基线睡眠障碍。
个人变化轨迹的措施(随机效应)
Interparticipant基线的变化和纵向轨迹为代表的核心功能是通过拦截的包容和时间(按个人)分组的随机效应模型。随机效应方差的估计为每个核心特性表现在SDs所示表3。相对于基线组级别的大小措施(表1)和时间固定效应估计(表2),大型个人间基线的变化分数被认为在所有措施。重要的个人间的轨迹的变化特性还指出了认知能力下降和帕金森症。
诊断的影响
总的来说,没有发现显著差异路易体痴呆患者PDD患者之间的发展速度核心临床特征的混合模型。然而,值得注意的是,尽管缺乏意义,诊断效果的估计固定效果确实倾向于改变线性轨迹在一个预期的方向(例如,更高的UPDRS-III PDD得分;更高的dcf得分在下文;见补充材料(doi.org/10.5061/dryad.9zw3r22dz])。
讨论
能够检测和量化的纵向变化的关键路易体痴呆的临床特征是必不可少的理解这种疾病的自然史和治疗试验的计划。使用常见的临床工具,我们已经能够明确描述和量化的轨迹几个核心功能在一个大的下文,PDD患者。具体来说,在时间仅6个月,我们发现它可以检测显著恶化电机震颤麻痹,认知的波动,和认知能力下降而不是神经精神症状。此外,我们能够量化个人间的高度变异性临床轨迹之间的患者同时也显示,时间框架内的研究中,这些临床特征的轨迹PDD与下文之间具有可比性。
在我们的研究中,我们可以使用MMSE检测纵向大幅下降。折合成年率的降幅MMSE评分符合最近的国际多中心队列研究>组成的1000名患者报告下文的年平均下降2.1点和1.8点PDD使用3年度测量。11高度interparticipant可变性已经指出的MMSE评分下降患者下文与阿尔茨海默病(AD)患者相比9,28和报告的随机效应是一致的表3显示一个SD每月0.4分的组级别的估计每月−0.2点。正如下面所讨论的,显著的变化也与美国华人博物馆。这种固有的变异性可能反映的脆弱性neuropsychometric措施路易体痴呆患者的认知特性波动(下面进一步讨论)。它还强调了翻译的挑战试验方法用于其它痴呆,通常有偏见仅仅向认知结果,路易体痴呆。8但是,先前的纵向研究在路易体痴呆更快更强调变量增长率的下降MMSE分数相比,广告。9,- - - - - -,11,14,15符合这一点,我们的数据表明,尽管这种可变性,患者可能是一个可行的认知能力下降甚至在相对较短的时间内,展示的重要组级别的变化在一段时间内6个月使用3个时间点。
尽管美国华人博物馆已被证明是更敏感的检测路易体痴呆患者的认知障碍,29日我们的研究结果表明,该工具可能不太适合作为衡量变化的认知的纵向跟踪试验。看到这里,博物馆方面分数往往是持续低于MMSE评分,这可能是与地板效应的评价会随着时间而改变。此外,博物馆方面成绩已被证明与更高的个体差异有关患者在基线相比MMSE分数路易体痴呆。10因此,虽然博物馆方面具有重要的诊断价值,其预后限制可能会限制其效用在纵向试验中认知能力下降的一个标志。
UPDRS最常用的测量结果在试验患者的帕金森病症状。30.最近,随着疾病修饰试验的出现,也有越来越多的使用UPDRS运动成绩作为一个端点跟踪疾病进展。31日我们甚至发现,考虑使用左旋多巴和基线的变化分数,显著改变电动机震颤麻痹额定UPDRS-III可以估计,相应增加了3.2分6个月,折合成年率的增幅6.4点的变化。这些值与预先制定的5点最小临床重要的变化,在帕金森病的UPDRS运动试验。32,33此外,UPDRS-III分数的增加在路易体痴呆超过6个月的年增长率每年2.4点的变化在早期治疗帕金森病。34而最小临床重要的变化尚未明确定义为路易体痴呆,相对速度的变化在我们的研究报告支持帕金森症作为临床试验评估可行的测量结果在路易体痴呆疾病修饰治疗的影响。
在这项研究中,我们能够系统地研究认知的发展波动。我们发现的一个重要组级别增加1.3分在dcf分数超过6个月,折合成年率的增幅变化2.6点的12个月。贴现是临床验证量表展示良好的敏感性,特异性,两次试验法的评分者间信的可靠性。23当前版本的规模是基于项目总结反应规模从最初的发现患者最好的区分,没有认知(即波动。,不同的功能在白天,白天嗜睡,白天嗜睡,意识水平的改变白天)。23最小差异分数构成具有临床意义的改变病人和他们的照顾者对dcf尚未确定。适度在集团层面的大小差异可能与心理量表本身的属性。也可能占了相当大的变化的表达之间的这种症状的病人,注意一些病人没有认知症状波动在研究报告(图1)。此外,缺乏意义包括时间作为随机效应在我们的群表明有少个人间的变化发展的标志,波动比其他临床症状可能追踪病人之间更均匀的措施。认知波动最近报道发生在高频率在下文的轻度认知障碍阶段。35因此,当我们迈向早期诊断和招募的病人疾病修饰试验,我们的研究结果强调的潜在效用波动程度作为一个结果测量甚至有前驱症状的人群。
我们无法发现任何重大进展在幻觉和其他精神症状的综合措施使用NPI /我们研究的时间进程。神经精神表现在所有痴呆是高度可变的患病率和表达式。36路易体痴呆,精神症状,如视觉幻觉中多达80%的病人和被视为核心诊断功能障碍,2以及缺乏可量化的发展需要与公认的神经精神症状的影响生活质量,照顾者的负担和风险的制度化。37,38很可能许多神经精神功能达到一定水平的突出诊断只有温和的进一步恶化之前检测到本研究的时间进程。这反映的高基线措施NPI症状(表1)和符合的轻度痴呆患者最近的一项研究发现了一个高比例的神经精神症状的基线,只有适度调整报道绝对NPI得分超过5年。39另外,缺乏连续的幻觉的重大变化可能表明,分类变量(例如,缺席或存在)可能是一个更合适的捕获症状随时间变化的手段。符合这一点,最近的一项纵向研究比较分类状态改变的神经精神症状之间路易体痴呆广告在12年期间发现,下文的患者更有可能表现出复发/汇款性质而不是持续恶化或改进。17目前还没有专门为规模测量视觉幻觉在下文,和我们的结果凸显了需要开发这样一个规模或相反考虑测试替代尺度验证等其他人群的精神病和幻觉问卷40或东北视觉幻觉面试。41
下文的RBD是一种核心的诊断特征,2和睡眠障碍更普遍越来越被认为是一个重要的复杂的路易身体的疾病症状。42,43睡眠障碍的纵向发展路易体痴呆尚未明确调查。在我们的研究中,NPI-sleep作为一个务实的照顾者和以病人为中心的整体负担,睡眠障碍,包括,但不限于,破坏性的梦想制定行为。我们发现有显著改变睡眠障碍的负担在6个月的时间,这是目前只有一次之间的交互存在睡眠障碍和时间考虑。这一发现表明,有一个检测睡眠障碍的恶化随着时间的推移,在下文,PDD。进一步的前瞻性研究使用问卷针对睡眠的各个方面(如失眠、碎片、夜尿症)和RBD专门的评估(如通过使用睡眠日记44)需要理解这症状复杂的轨迹及其可行性端点在路易体痴呆症状和疾病的临床试验。
路易体痴呆PDD有许多临床、神经和病理特征,区分认知症状发作的时间相对于帕金森症。45,46这样的区别导致核心症状基线的微分表达式(表1)。然而,PDD和下文没有显著共组级别的轨迹,没有任何核心症状与时间。这是与之前的研究发现两组之间没有显著差异与认知能力下降,47时间去养老院承认,14和生存。48因此,我们得出这样的结论:随着时间的推移,课程与本研究的轨迹核心功能可以将两种疾病相似,这(取决于干预的性质)支持相结合的实践提高电力的两组研究中,调查人员希望使用核心功能的变化作为端点。
尽管平均轨迹症状是有用的指导组级别的端点,高interparticipant可变性说明路易体痴呆患者固有的非均质性。因此,这种轨迹不可能应用在个体层面在临床实践中。此外,虽然这里的目的是为探索使用更为普遍和验证工具等症状可能使用的端点在临床试验中,使用复合端点(例如NPI-sleep)本质上妥协敏感症状复杂的更具体的特性(例如,白天嗜睡),它可能在自己的进步的一个标志。研究探索更加孤立症状等丰富的等级量表为症状(例如,埃普沃思嗜睡量表的使用49在白天嗜睡)可能需要正确理解个人的轨迹的症状。同样,其他端点不习惯等详细的神经心理测试(最近发现区分PDD和下文16)也可能是有用的代课测量跨域特定症状的临床进展。几个端点被告知通过密切线人(主要是合作伙伴和亲密的家庭成员),但无论告密者的特定功能/照顾者(如人口)影响报告在将来的研究中应考虑。认知端点使用测试如MMSE已普遍用于许多最近的疾病修饰试验广告和大部分的焦点自然历史的纵向研究路易体痴呆。9,11,14然而,认知措施依赖病人的状态在测试和患者尤其受到波动路易体痴呆。50这是确认在我们的研究中个体差异的显著程度。这认为赞成使用半定量的仪器(如dcf),让病人和线人评论最后一个月,因此不太可能依赖政府蒙羞的变化。
发展的某些特性不能被探测到的可能是一个研究的有限时间的函数。然而,这种疾病的相对快速发展是一个重要的考虑,这样的一个时间框架感到重要的个体适应入学与下文不同范围的严重程度,同时确保高速度的完成在我们的研究中。此外,使用一个线性混合建模方法,评估轨迹和变异性的措施,为检测提供了潜在的更大的权力显著差异在症状发展随着时间的推移而评估的传统方法在临床试验中只有基线之间的绝对差异和单个时间点的研究。后者是特别相关的路易体痴呆患者显示个人间的重要度和个体内的变化。这样的考虑也将在未来的研究中,特别是临床试验,持续时间和样本大小通常也由资金约束。事实上,权力和样本大小的计算是必要的下一步实施我们的发现。然而,突出问题仍然存在关于最小临床重要差异波动和睡眠相关措施,以及适当的研究设计(例如,比较绝对变化在6个月和变化轨迹使用线性混合建模方法)。未来的研究涉及的验证我们的结果在更大的样本,使用caregiver-reported尺度支持最小临床重要差异,和功率计算推导出基于仿真的方法将重要的促进计划在下文的临床试验。
最后,如同大多数临床试验,收集人口数据没有对那些拒绝参与(38%)。多年的教育还没有被研究。应该小心当概括患者在其他国家可能不同的实践模式和教育,种族和种族背景。
路易体痴呆异构的障碍,通过临床措施定义疾病进展仍是一个紧迫的挑战。检测和量化的主要临床特征的一个重要的变化轨迹和症状相对较短的时间内,不仅仅是认知能力下降,建议使用这些特性的可行性作为临床端点隔离或复合测量的一部分治疗试验。这些发现也加强路易体痴呆驯良的疾病模型测试疾病修饰干预措施。
研究资金
本文总结了独立研究由国家卫生研究所(NIHR)在其应用研究计划项目资助(批准参考编号dtc - rp - pg - 0311 - 12001)和支持NIHR纽卡斯尔生物医学研究中心设在纽卡斯尔医院NHS信托基金会和纽卡斯尔大学。
信息披露
e .彼此由奋进号领导力项目(澳大利亚教育、技能和就业)和国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)研究生奖学金(1151722)。e .他是受雇于新南威尔士健康和提供了种子投资艾莉的健康。通用韩礼德NHMRC领导的。通用韩礼德NHMRC支付委员会所做的工作,澳大利亚,丹麦转化神经科学研究所的顾问委员会,奥尔胡斯大学,澳大利亚昆士兰医学研究所。她已经收到版税学术出版社,爱思唯尔,与牛津大学出版社。S.J.G.刘易斯已经收到了来自澳大利亚NHMRC和帕金森基金会赠款资金并受雇于悉尼大学。S.J.G.刘易斯已收到酬金从国际社会运动障碍。狭义相对论白由NIHR剑桥生物医学研究中心。a . Thomas S.R.白色,I.G.麦基斯,j。泰勒,a . Surendranathan J.P.M.凯恩,j.t O ' brien收到从NIHR赠款资金并没有额外的财务披露。 Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
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- 收到了2021年1月11日。
- 接受的最终形式2021年6月15日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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