文摘
背景和目的没有协议的黄金标准检测和分级化疗所致的周围神经毒性(CIPN)在临床试验中。目标是执行一个观察前瞻性研究来评估和比较基于和CIPN physician-based检测和分级的方法。
方法连续患者,18岁以上,候选人毒害神经的化疗,是参加美国、欧盟、澳大利亚。一个训练有素的人员执行physician-based尺度(总神经病变Score-clinical [TNSc],用于计算总神经病变Score-nurse [TNSn])和监督patient-completed问卷(癌症治疗功能的评估/妇科肿瘤Group-Neurotoxicity[事实/ GOG-NTX])。评估之前和结束时进行化疗。参与者没有神经病变在基线,我们评估之间的联系TNSc, / GOG-NTX TNSn,事实。考虑先前建立最小临床重要的区别(MCID) / GOG-NTX,我们确定参与者有或没有一个临床上重要的根据这种规模的恶化。然后,我们计算了MCID TNSc和TNSn均值的差异变化分数的两组之间的尺度。
结果来自254个参与者的数据可用:180(71%)正常神经在基线状态。的研究中,88%的参与者开发任何等级的神经病变。TNSc TNSn,事实/ GOG-NTX显示良好的响应性(标准化意味着改变从基线到结束化疗> 1为所有尺度)。在基线和治疗的153名参与者没有神经病变与一个已知的神经毒性的化疗方案,我们验证了一个温和的相关性TNSc和TNSn分数与事实/ GOG-NTX(斯皮尔曼相关指数r= 0.6)。在相同的样本,考虑临床重要改变的事实/ GOG-NTX得分至少3.3分,TNSc MCID是3.7和2.8 TNSn。
结论MCID TNSc和TNSn计算和TNSn可以被认为是一个可靠的替代临床评估如果更扩展神经检查目的是不可能的。事实/ GOG-NTX分数可以减少7项,这些项关联与TNSc TNSn。
证据的分类这项研究提供了第三类证据表明patient-completed问卷和nurse-assessed规模与physician-assessed规模。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- CIPN=
- 化疗所致外周神经毒性;
- 阴极射线示波器=
- 临床结果;
- EORTC=
- 欧洲癌症研究和治疗组织;
- 事实/ GOG-NTX=
- 功能评估癌症治疗/妇科肿瘤学Group-Neurotoxicity;
- MCID=
- 最小的临床重要的区别;
- NCI-CTCAE=
- 国家癌症研究所共同的术语标准的不良事件;
- nc=
- 神经传导研究;
- 箴=
- patient-reported结果;
- QST=
- 定量感觉测试;
- TNS=
- 神经病总得分;
- TNSc=
- 总神经病变评分、临床版本;
- TNSn=
- 神经病总得分,nurse-assessed版本
化疗所致外周神经毒性(CIPN)广泛使用的抗癌药物是一个主要问题在肿瘤学的日常实践。1,- - - - - -,3CIPN在参与者都有显著的影响4和抗肿瘤药治疗后。5,- - - - - -,12预防或治疗CIPN无法满足临床需求很重要。13一个主要原因是缺乏有效的治疗不完整CIPN发病机理的知识。6,- - - - - -,9,14然而,在临床试验中另一个问题是缺乏CIPN检测和分级的金标准,15导致多个不同评级工具。填补这些空白,我们进行了纵向研究参与者与癌症的真实人口从基线(即。治疗,化疗前政府)完成。基于几个以前的方法学研究,16,- - - - - -,24结合临床结果(CRO)以及patient-reported结果(PRO)措施似乎是最可靠的方法。基于这些结果,我们的目的是解决几个问题关于当前使用评估工具:是美国国家癌症研究所常见术语标准的不良事件(NCI-CTCAE),神经病变评分临床版本(TNSc)及其小说nurse-assessed (TNSn)和癌症治疗的功能评估/妇科肿瘤Group-Neurotoxicity(事实/ GOG-NTX)尺度响应CIPN的发生在这个人口?TNSc和TNSn比较如何?是什么之间的相关性变化从基线到治疗TNSc年底,TNSn,和事实/ GOG-NTX人口参与者接受抗癌药物吗?有较短的版本的事实/ GOG-NTX可能的价值完整的版本吗?什么是最小的临床重要的区别(MCID) TNSc TNSn ?
方法
研究设计
这是一个国际多中心(网站14日)试验涉及欧洲、美国和澳大利亚的中心主要针对定义的MCID TNSc TNSn和评估的可能性减少的事实/ GOG-NTX版本使用相同的可靠性水平的完整版。
标准协议的审批、登记和病人同意
成人参与者进入每个参与中心批准后从当地机构审查委员会/伦理委员会和书面知情同意之前从每个参与者获得进入研究。
研究设计
连续参与者年龄18岁以上,毒害神经的候选人为大肠癌化疗,乳腺癌或肺癌noninvestigational药物。CIPN参与者与潜在混杂因素被排除在外(即。、脑转移、周围神经损伤由于其他原因)。在每个中心专门培训调查员进行选择的卫生保健provider-assessed尺度,NCI-CTCAE(项目“外围neuropathy-motor”和“外围neuropathy-sensory”NCI-CTCAE v4.0使用)和TNSc监督patient-completed问卷,事实/ GOG-NTX(版本4,物品NTX1-9和项HI12和项目An6),在基线(T0)第一个化疗周期之前,最后的化疗周期(T1)。参与者评估化疗开始前完成。人口和医疗历史记录。从5的7项计算TNSn TNSc, TNSn是计算每个参与者在每个访问TNSc在哪里。eTable 1(可用Bicocca开放档案研究数据库(板),25board.unimib.it /研究数据)提供TNSc和TNSn物品的详细描述和eTable 2(可在董事会25)FACT-GOG-NTX物品。
我们第一次评估的内部响应NCI-CTCAE, TNSc TNSn,事实/ GOG-NTX完整的样例与神经病变包括参与者条目。然后我们使用样例的参与者(即没有神经病变条目。在基线,TNSc得分0)比较TNSc TNSn;评估TNSc之间的相关性、TNSn和事实/ GOG-NTX人口的参与者接受铂,紫杉烷,或2的组合药物;评估是否短版本的事实/ GOG-NTX可能提供相同的信息完整版本;和计算MCID TNSc TNSn。
统计分析
总结了特征的参与者使用数字和百分比为分类变量和连续变量与SD意思。eFigure 1中的流程图描述(可用在董事会,25board.unimib.it /研究数据)描述子样品的大小的参与者在每个分析使用。
TNSn TNSc的响应性,和事实/ GOG-NTX量表评估估计效果的若干措施之间的分数改变基线和治疗结束(表1)。NCI-CTCAE的内部反应的分析,TNSc, TNSn,和事实/执行GOG-NTX使用所有可用的信息,例如常数的参与者,对于每一个量表,数据值在每一项访问。NCI-CTCAE,二项试验比较的比例恶化参与者根据每一项应用。对于其他尺度,配对t测试执行和hust描述的效果的措施等。26估计在95%可信区间(CI)。所有这些措施包括之间的比率平均评分从T0 T1和估计的分数变化。
以下分析治疗的153名参与者的指定的毒害神经的化疗方案,与正常神经状态基线,和常数项TNSc, TNSn和事实/ GOG-NTX在每一个时间点。我们比较TNSc和TNSn T1图形和使用斯皮尔曼相关指数。神经功能恶化的差异最终后续根据TNSc和TNSn(分类是基于TNSc严重性组细分,27如下:得分0,分数1 - 8,9 - 16分,高于16;然而,人口15得分最高的,因此,我们有3组:0,1 - 8,9日至15日之间总神经病变评分(TNS))根据化疗方案是使用费舍尔测试评估。根据事实之间的关系恶化/ GOG-NTX和TNSc或TNSn组T1是利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验和检查箱线图。这个分析对化疗方案进行了统计处理后重复。然后我们评估是否短版本的事实/ GOG-NTX完整版本可能提供相同的信息。这样做是通过检查之间的关系恶化,每个事实/ GOG-NTX项目和TNSc或TNSn组T1,使用χ2测试的趋势。最后,一个anchor-based方法应用于评估MCID TNSc和TNSn规模。这种方法建议在发布出去是依靠方法(纯粹关注“统计相关“改变)当至少1外部指标最小的临床有意义的变化,作为主持人,是可用的。28定义一组参与者的想法由基于锚与相关变化的测量值,然后比较这组与组的参与者的兴趣没有观察到变化。变化的方向(即。,participants getting worse or getting better) should be taken into account. We relied on a previously established MCID for FACT/GOG-NTX to identify participants with and without a clinically important deterioration according to this scale. Then, we calculated the MCID for TNSc and TNSn as the difference in the mean change score of these scales between the 2 groups.
所有使用R统计软件包进行分析(3.6.0版本)。
数据可用性
数据将根据要求提供相应的作者。
结果
研究人群的描述
整个样本的254名参与者中,约50%的乳腺癌(eTable 3,可用在董事会,25board.unimib.it /研究数据)。大约80%的参与者平均年龄的女性≈56年。结直肠癌占第二大集团,在每个人口约为22%。大约50%的参与者仅接受紫杉烷,收到platinum-containing代理≈34%,略低于20%了。
内部响应的分析NCI-CTCAE、TNSc TNSn,事实/ GOG-NTX基于整个样本的参与者与常数的鳞片在T0和T1值
作为一个初步分析,我们评估参与者的整个人口在T0完全衡量尺度和T1的内部响应NCI-CTCAE(218人),TNSc (231), TNSn(231),和事实/ GOG-NTX(214)尺度选为研究结果的措施。的描述的整体人口和人口分析提供了每个规模eTable 3和eFigure 1(可用在董事会,25board.unimib.it /研究数据)。关于NCI-CTCAE的响应性,参与者的比例增加运动和感觉项目得分是23.4%和78.0%,分别(明显高于0)(表1)。对于所有尺度,最后得分平均增加了超过1 SD,无论哪种类型的SD被认为是在计算(SD的分数在T0, SD T1,前2,平均或改变T1-T0 SD)。换句话说,所有的效应值都大于1,所有的下界对应95% CIs高于0.8,这通常被视为一个阈值大的响应能力。26
选择研究人口的描述性统计(没有神经病变在T0, TNSc没有缺失的数据,和事实/ GOG-NTX,对待一个已知的神经毒性方案)
当分层的神经状态研究,171名参与者,最初的254神经正常状态在155年研究条目,其中有一个完整的事实/ GOG-NTX分数在每个时间点。其中,2参与者,化疗方案的信息收到失踪了。因此,我们排除这两个参与者和分析最后的153个参与者的样本。eTable 4(可在董事会25)是研究人口的概述,整体和分层TNSc T1下的类别。乳腺癌和结肠直肠癌是最普遍;因此,方案管理包含紫杉烷,铂化合物,或两者的结合类。
神经病变在观察期间,对比TNSc和TNSn T1
神经系统状态的观测时期受损的大部分人口:88%的参与者显示任何年级的神经病变评估通过根据TNSn TNSc和82%。在表2,最后根据化疗方案治疗神经状态分层管理;有边缘的证据3组之间的差异在神经病变严重程度根据TNSc和TNSn (表2)。比较TNSc TNSn T1值所示图1。斯皮尔曼相关指数为88.7%,表明TNSc几乎完全被TNSn的可变性。
医生和Patient-Reported测量结果之间的关系
所示表3,然后我们探索之间的关系的恶化每个单一的事实/ GOG-NTX项和TNSc或TNSn。表3显示了整体人口数据;看到数据分层药物类,见eTable 5(可用在董事会,25board.unimib.it /研究数据):总人口的意义是一样的,即使分析每个类。的三分类TNSc或使用TNSn而恶化的事实/ GOG-NTX项目的目的是作为一个评分在治疗结束高于基线至少1点。只有前4项事实/ GOG-NTX(物品Ntx1-4)最后3项(Ntx8、Ntx9 An6)显示一个温和的年级与TNSc TNSn,在整个人口和每个化疗方案小组。强烈的事实/ GOG-NTX恶化之间的联系作为一个整体和TNSc被观察到。所示图2,恶化的事实/ GOG-NTX项目倾向于增加随着TNSc分数,总体和所有子组化疗方案。再一次,这些研究结果很大程度上重叠结果关于事实之间的联系/ GOG-NTX和TNSn (图3)。
对比总神经病变评分、临床版本(TNSc)和神经病变总分,Nurse-Assessed版本(TNSn)与单一功能评估癌症治疗/妇科肿瘤Group-Neurotoxicity恶化(事实/ GOG-NTX)项目
(一)整体。紫杉烷类患者(B)。(C)患者铂药物。紫杉烷类患者(D) +铂药物。对于所有组,克鲁斯卡尔-沃利斯测试p值< 0.001。
讨论
CIPN医生”和参与者的看法,尤其是它对生活质量的影响,不同但互补的。20.,29日几个团体解决CIPN评估问题30.,- - - - - -,39考虑阴极射线示波器以及支持措施。横启用CIPN基于目标识别的治疗医师评估,而专业人士提供的个人感知她或他的病情的病人,一个主观的感觉,并不总是匹配临床医生的客观评价。20.优点近年来得到越来越多的关注为新药,2009年,美国食品和药物管理局批准交付特定的准则来确定限定最低职业条件适用于药物的批准。40从2011年到2015年,近7%的182年新药审批箴标签,和超过75%的专业标签主要是基于端点。Kluetz et al。41分析的问题将病人的经验纳入监管流程在癌症研究和认识到优点的重要性和相关性/风险评估在癌症治疗中获益,但也指出,定义糟糕的职业目标和方法的历史已经阻碍了其效用。因此,所有的利益相关者提出的共同努力提高CIPN研究的可靠性和有效性。在此背景下,美国国家癌症研究所症状管理和健康相关的生活质量指导委员会临床试验规划会议成立于2017年专门提高CIPN临床研究的质量。多尔西et al。42最近总结这个工作组的结论,强调没有验证的黄金标准,关键需要跨学科的努力解开CIPN研究方法学问题。镇痛、麻醉和成瘾临床试验翻译,创新,机会和网络(ACTTION)财团在周围神经病变的临床指标和程序试验(CONCEPPT)会议上,出席的神经病学家,肿瘤学家,药剂师、临床实验、统计学家、和管理专家,还分析了CIPN临床试验结果评价的问题,建议结合优点和横。17
在优点中,事实/ GOG-NTX和欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC) CIPN2043获得了最广泛使用;在横,TNS如TNSc或者它的一个版本17,31日,38显示有效的心理属性。相比之下,尽管被广泛用于肿瘤临床试验、适当性的NCI-CTCAE担心CIPN分级和检测15,23它不能被认为是唯一的结果衡量评估CIPN。而与NCI-CTCAE TNSc有显著相关性得分CIPN的严重性,它显示出更高的灵敏度CIPN变化。44此外,NCI-CTCAE评价可以高估运动神经病变的发生,可能是因为存在的混杂因素(例如,疲劳、抑郁、恶病质),这可能很难排除没有一个正式的神经系统检查。23
Haryani et al。38进行一个详细的心理评估不同的评估工具在CIPN解决有效性(标准,构造,区分效度),可靠性和实用性;广泛的调查,2工具成为最充足:专业(事实/ GOG-NTX45)和阴极射线示波器(TNS如TNSc)或者它的一个版本。17,31日,38事实/ GOG-NTX-with尊重等尺度EORTC CIPN20-has被认为是更容易使用,38,46TNS已被认为是一个公平的选择CIPN德尔菲调查评估,30.以及由CIPN专家评审。15,33因此,在我们的研究中我们集中我们的注意力在这些2评估工具。
最初的TNS旨在执行由神经肌肉训练的医生和包括神经传导研究的结果(nc)和一个特定的定量感觉测试(QST)设备。47Cavaletti et al。44,e1-e3和其他人31日,e4-e7然后研究了其他版本的QST装置移除或QST设备和nc被移除,使评估更简单。这些有不同的名称,包括TNS修改,e4, e8TNS减少短TNS减少,或最受欢迎,TNSc。44,e3和e4因为TNSc最初设计要求医生进行强度和反射测试,Cornblath等人开发了TNSn(未公开的数据)。这个版本只保留原5 TNS的组件,因此可以通过一个训练有素的卫生保健专业。这个版本已经广泛用于临床试验,但没有正式的评估,特别是,相比其他CIPN评估。
另一个重要的概念是新兴CIPN的评估和治疗的影响(MCID;即。,the smallest difference in score in the domain of interest that participants perceive as important), either beneficial or harmful, and which would lead the clinician to consider a change in the patient's management.e9MCID最近已经计算出的事实/ GOG-NTX和EORTC CIPN20,48,e10汽油但这并没有做任何physician-based CIPN评估,包括任何TNS版本。
我们的数据是为了探索这些问题CIPN评估和阐明最佳clinimetric nosographic实体在临床试验方法;在相同的人口接受神经毒性化疗的癌症患者,我们使用最推荐的优点之一,事实/ GOG-NTX,最推荐physician-based结果规模,TNSc,在一起。由于其频繁使用在工业和政府资助的试验中,我们也使用NCI-CTCAE。
3尺度显示CIPN经常发生在这个人口。我们确认的内部反应3结果的措施。然而,其他研究已经表明,NCI-CTCAE神经毒性尺度,在临床试验中常用的,在质量上不良信息的神经损伤。15因此,我们将支持日益增长的共识,TNS的事实/ GOG-NTX和形式是主要的评估工具在CIPN NCI-CTCAE。
的原始版本的事实/ GOG-NTX 11-item问卷旨在探索积极的和消极的神经病变症状CIPN和随之而来的功能障碍。45,e11其clinimetric特性是已知的e10汽油和事实的MCID / GOG-NTX已经计算。48黄等。e11重新审视了规模的假设一些11项可能是多余的。他们验证降低版本的问卷调查的基础上,前4项只(积极的和消极的上、下肢神经病变症状)。来验证是否其他问题可能更好的描述CIPN,我们测试了神经系统检查之间的关系,为评估TNSc,和所有单身的事实/ GOG-NTX物品。我们确认结果得到黄et al .,e11描述重要的神经功能恶化状态之间的联系和事实/ GOG-NTX的前4项;此外,我们验证了相同的协会存在的最后3项事实/ GOG-NTX,探索的感官知觉和感觉性共济失调(即。,loss of proprioception, relevant to hamper manipulation and balance): Ntx8 “having trouble buttoning buttons,” Ntx9 “having trouble feeling the shape of small objects,” and An6 “having trouble walking.” No association was observed with the remaining items. We conclude that the complete 11-item FACT/GOG-NTX is not needed, but rather a 7-item reduced version is the most informative.
我们还测试了一个短版的TNSc-the TNSn-that可以很容易地和迅速受雇于任何肿瘤中心由一个训练有素的卫生保健专业。TNSn已经显著的响应能力和显示相同的协会与事实/ GOG-NTX条目与全TNSc观察。
最后分析旨在提供信息的一种广泛使用的physician-based CIPN测量结果,我们定义了MCID TNSc和TNSn鳞片。这提供了相关的截止值变化可以推动临床实践,并允许更好的定义相关端点CIPN临床试验。为了执行这个分析中,我们使用/ GOG-NTX MCID的事实48作为参考。正如所料,MCID较高使用TNSc如果与TNSn(近似地3.7 vs 2.8),反映出不同的值范围的尺度(分别为0-28 vs 0-20)维护确实类似的“相对”MCID (3.7/28 = 1.3% vs 2.8/20 = 1.4%)。
本研究为参与者提供第三类证据表明接收神经毒性化疗,patient-completed问卷和nurse-assessed规模适度与physician-assessed神经病变范围。我们的研究增加了重要的新信息以证据为基础的选择最合适的工具CIPN的评估。我们表明,事实/ GOG-NTX和TNSc可以测量神经病变在实际人口与癌症的参与者招募了一个多点,国际研究。这些结果是一致的在不同的药物和药物组合中,建议他们可以跨多个癌症治疗方案。我们的数据支持使用较短的事实/ GOG-NTX规模,表明7-item规模会是最合适的选项来捕捉感觉性共济失调及其对日常生活的影响的活动。最后,我们定义了MCID TNSc和证明了TNSn可以被认为是一个可靠的选择如果正式的神经检查由内科医生或专门受过训练的护士是不可能在一个特定的中心。所选组简单的措施CIPN clinimetrically有效,不需要复杂的培训,可以轻松地在试验使用。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人的参与。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
CI-PeriNomS集团coinvestigators中列出附录2在本文的最后。
类的证据:NPub.org/coe
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2020年的11月9日。
- 接受的最终形式2021年5月7日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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