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2021年8月17日 ;97(7补充1) 生物标记物

Genotype-Phenotype相关性神经纤维瘤和潜在的临床应用

奇Bettegowda,之一Meena Upadhayaya,d . Gareth Evans,AeRang金,Dimitrios Mathios,克莱门斯o·哈内曼,代表国际合作
第一次出版2021年7月6日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012436
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客观的因为临床验证生物标记1神经纤维瘤病(NF1)和神经纤维瘤2 (NF2)没有被确认,我们旨在确定genotype-phenotype相关性是有用的在NF1和NF2的临床试验。

方法响应评价神经纤维瘤和Schwannomatosis(缰绳)生物标志物组首先进行了系统的文献检索和回顾了现有的数据在NF1和NF2基因生物标记物在恶性周边神经鞘肿瘤。然后组织一系列共识会议期间会见过的一位开发一份联合报告。

结果我们发现在NF2基因严重程度得分明显的潜在临床应用。在NF1,尽管在3000年宪法的变体中描述NF1基因,只有4个可操作的genotype-phenotype相关性存在。这些肿瘤的诊断和治疗决策应该包括组织病理学和编译的一些遗传标记。

结论我们总结了新兴临床使用genotype-phenotype相关性神经纤维瘤。

术语表

曾帮工=
非典型纤维神经瘤;
FSNF=
家族性脊髓神经纤维瘤;
LOVD=
莱顿打开变异数据库;
对于=
恶性周边神经鞘肿瘤;
NAHR=
非等位的同源重组;
NF1=
神经纤维瘤病1型;
NF2=
神经纤维瘤病2型;
ODS=
最佳歧视得分;
PH值=
pleckstrin同源性;
家长会=
纯音平均值;
缰绳=
反应评估神经纤维瘤和Schwannomatosis;
阿拉巴马大学=
阿拉巴马大学

反应评估神经纤维瘤和Schwannomatosis(缰绳)生物标志物组评审在血液生物标志物,尿液和组织1神经纤维瘤病(NF1)和神经纤维瘤2 (NF2)和Schwannomatosis。我们之前出版1定义生物标志物需要NF1、NF2 schwannomatosis和集中在蛋白质生物标记物的建议。这里我们探讨的临床实用性genotype-phenotype NF1和NF2关系。我们专注于本构NF1和NF2并讨论体细胞突变的突变在恶性周边神经鞘肿瘤(对于)。我们探索突变分析是否可以用于分层结果在临床试验中。此外,我们将讨论一些试验中是否应该有选择性地关注某些基因型。在未来,基因突变分析可能有助于选择治疗方法。我们也涉及潜在的对于生物标记产生的体细胞突变。

方法

生物标志物组首先进行了系统的文献检索和回顾了现有的数据在NF1和NF2基因生物标记。集团随后一系列共识会议期间(1)提名个别成员总结文献在他们的专业领域是什么,保证数据对比研究,(2)发展一份联合报告。这报告是流传病人代表和缰绳评论委员会主任。

结果

神经纤维瘤病2

NF2的标志是两国的发展,经常多病灶的第8脑神经前庭神经鞘瘤导致听力损失和平衡障碍。2,3在其他颅神经鞘瘤发生、脊髓和周围神经根也有特点plaque-like皮内的神经鞘瘤。4主要是成纤维细胞的或非典型脑膜瘤,发生在整个neuroaxis和与死亡率增加有关。5,6也会出现脊柱内的低级少见,通常是懒惰尽管他们出现在核磁共振。7出生在英国,大以人群为基础的估计发病率NF2显示1在25 - 33000人天生的致病性变异NF2基因。8刚刚超过50%的NF2-affected个人目前没有家族病史,和大约三分之一到一半的马赛克,NF2的突变只存在于细胞的一个子集,这表明最初的突变发生在胚胎发生。9

NF2是突变造成的损失函数NF2肿瘤抑制基因在染色体22 q。4突变NF2跟随他2假设,第一个宪法可以从不同类型的突变点突变大重组,第二在肿瘤通常是杂合性丢失。大量研究已经确定genotype-phenotype相关性删除致病性变异(废话和转移)赋予更严重疾病的课程比错义突变,剪切位点突变,或大型删除。10,11此外,突变的位置与突变的基因3′末端用更少的脑膜瘤(外显子14/15)联系在一起12和较低的死亡率。Mosaic-affected个人有一个温和的NF2形式,符合更少的细胞携带致病变种。9,13

一项研究在142年英国病人导致的建议使用以下genotype-phenotype相关性基因严重程度评分:13

  1. 类型1:温和:马赛克的突变只发现肿瘤,没有血

  2. 类型2:温和:错义变异,外显子1又13/14删除,拼接7 - 15,马赛克的变异除了2 b血

  3. 类型2 b:中度严重:大缺失,外显子剪接变异1 - 6,马赛克删除变体(外显子2 - 13)的血液

  4. 类型3:严重:删除突变的外显子2 - 13

3型变异与早期死亡率几乎没有人居住超过60年。6这些都是与频繁的儿童发病有关14和高频率的脑膜瘤。2 b型中间有明显比3型更好的生存,6,11但是更严重的比2型。分类也占后,温和的疾病造成的马赛克变体中没有发现血液分析。9,13因此,有统计学意义,但弱相关的基因严重程度评分与生活质量和数量的干预措施。13

后续研究表明,基因严重程度的一个重要预测听力结果包括最佳歧视成绩(ODS),听力分类,和最大年度纯音平均值(PTA)恶化。有用的听力不同的年龄中位数从32到80年根据基因严重程度。15作者用一个温和的遗传咨询诊所的病人严重程度评分。尽管如此,年龄的NF2需要考虑,特别是在那些测试发生前症状。

神经纤维瘤病1

识别一个特定的NF1变异不能普遍预测疾病的进展或结果与NF1病人,即使在一个家庭。重要的是要注意,许多NF1-related肿瘤的发展,包括对于,NF1的最致命的表现之一,是一种他2现象。表型是由多种因素包括年龄相关性表现,第二支安打的时机和数量在特定的细胞,等位基因和非等位的异质性,细胞异质性,表观遗传学、修改位点,以及环境和随机因素。它是所有这些因素的相互作用决定一个特定的表型。genotype-phenotype相关的识别特定宪法变体或变体类型艾滋病患者的临床管理和遗传咨询。然而,尽管超过3197种不同的宪法NF1致病性变异已确定(hgmd.cf.c.uk /),只有4临床证实genotype-phenotype已报告的相关性,相关NF1 -15%的人口的10%。

生殖系遗传修改导致NF1 Genotype-Phenotype相关

NF1p.Met992del

这个genotype-phenotype相关性描述2007年涉及在坐标系删除密码子992:p.Met992del。16这个变体有一个温和的表型患者主要由牛奶咖啡斑和皮肤褶斑点,和缺乏皮肤和可见的丛状的纤维瘤,NF1的标志特征(见d·沃利斯在这个问题)。研究对象在这个国际研究包括21例(14家族和7零星)和26亲属的影响。这群p中描述的其他临床特征。米et992del patients include learning problems (17%), pectus anomalies (16%), short stature (11%), scoliosis (10%), pulmonary stenosis (9%), macrocephaly (9%), and symptomatic spinal neurofibroma (2%). A subsequent larger study confirmed these findings, and also failed to find external visible plexiform or cutaneous neurofibromas.17与之前的研究不同的是,4.8%的人被发现nonoptic通路肿瘤,但他们大多是低级的和无症状。更高的比例(38.8%)有认知障碍、学习障碍,相比17%的报道。16脂肪瘤的总体发病率患者p。Met922del在两个研究结合是5.5%。这种突变的分子机制仍然不明。p的频率。Met992del变体在NF1mutation-positive无关的个人NF1莱顿打开变异数据库(LOVD) 0.78%(27/3,442)和阿拉巴马大学(UAB)群(74/8,400)据报道0.88%。17,18

这轻微的表型与临床特征观察频谱重叠Legius综合症,这是由于在SPRED1致病性变异。19然而,Legius综合症患者在没有不同于那些NF1 Lisch结节。

NF1p.Arg1809

这genotype-phenotype相关于2015年首次报道,20.涉及一个错义变化在1809密码子,一个精氨酸残基,是高度保守的,位于pleckstrin同源性(PH) neurofibromin领域。六NF1患者p无关。Arg1809Cys由于NF1c。5425C>T exhibited café-au-lait spots and freckling, macrocephaly, thoracic abnormalities, reduced growth, and learning problems. Notably similar to p.Met992del, these patients did not have discrete cutaneous, spinal, or plexiform neurofibromas, optic pathway gliomas, other malignancies, or skeletal abnormalities. These findings were confirmed by a multicenter comprehensive study.21在大约25%的个人,Noonan-like特性可以被发现。肺动脉狭窄和身材矮小的流行与经典群(p< 0.0001)。在超过50%的患者中,发育迟缓或学习障碍的报道。黑色素细胞培养的牛奶咖啡斑患者节段NF1显示两种不同的躯体NF1突变,p。一个rg1809Cys and a multiexon deletion, providing genetic evidence that p.Arg1809Cys is a loss-of-function mutation in the melanocytes and causes a pigmentary phenotype. Constitutional missense variants at p.Arg1809 are reported in ∼1.23% of unrelated NF1 probands: 0.87% (30/3,442) in theNF1在UAB队列LOVD和1.23%。18,21

我们建议患者/家属与监察变异不应包括在自然历史研究或临床试验调查丛状纤维瘤。

NF1Microdeletion

NF1约4.7%,-11%的患者有一个所谓的“microdeletion”包括14个蛋白编码基因NF1和4 microRNA基因。三个不同的大小NF1微小缺失报告。22最常见的类型的NF1microdeletion,占70% - -80%的这种情况下,是1型,跨度为1.4 Mb,估计发生频率的60000。22

大多数1型NF1微小缺失是由于染色体间非等位的同源重组(NAHR)孕产妇减数分裂。的存在推动了NAHR复发low-copy重复NF1-REPa和NF1-REPc断点。

2型NF1微小缺失包含1.2 Mb和13与hemizygosity相关蛋白质编码基因,包括LRRC37B。他们是由有丝分裂而不是减数分裂NAHR因此与体细胞镶嵌性相关联,一个不太严重的表型。232型删除映射到的断点SUZ12和它的假基因SUZ12P1,侧面NF1-REPc NF1-REPa。至少10%的NF1微小缺失是2型的。

3型NF1microdeletion包含1.0 Mb,占所有患者的1% - -4%NF1删除。与1型微小缺失、3 s型不包含5功能基因CRLF3,ATAD5,TEFM,ADAP2,RNF135。只有10 NF1患者1.0 Mb删除已报告。认知障碍是观察到只有50%(4/8例)。3型微小缺失之间由NAHR NF1-REPb和NF1-REPc导致hemizygosity 9蛋白编码基因。

Type 4微小缺失是不寻常的,因为它们不是与复发相关断点,因此有一个变量数量的基因删除地区。Type 4可以宪法和postzygotic微小缺失。据估计,这些占8% -10%的所有大型删除。

与1型患者NF1, 1.4 Mb删除,表现出更严重的表型。22,24,25这些患者数量的增加皮肤,皮下,丛状的,脊髓纤维瘤与一般NF1人口。他们也有一个非常高的内部纤维瘤的负担。他们对于风险的增加四倍。Codeletion的SUZ12或速度基因除了NF1进一步增加对于hemizygosity的风险ATAd5,未,UTP6,RNF135也有助于增加肿瘤的风险。完全丧失PRC2 (SUZ12,速度)函数在丛状神经纤维瘤患者来自microdeletion对恶性转变对于很重要。此外,这些患者有变形的面部特征,对他们的年龄高,表现出过度生长的其他特性,如大的手和脚,hyperflexibility的关节,骨骼异常、肌张力减退。这些患者与受损的认知发展和增加心血管异常与一般NF1人口。的损失RNF135microdeleted地区被认为是畸形的原因面部特征和生长。26

体细胞镶嵌性为1型微小缺失是罕见的:只有3这样的病人已报告;2病人表现出一般NF1和第三节段性NF1的表现。3有一个温和的比看到的典型的1型microdeletion表型。27microdeletion患者的整体临床严重程度的大小是由删除和体细胞镶嵌性。

错义突变NF1密码子844 - 848

错义突变的第四个genotype-phenotype相关性是影响1 844 - 848密码子的cysteine-serine丰富(CSR)领域,这是与严重的表型相关。32这项研究包括129名无关的渊源者和33个亲戚的影响。这些病人有很高的患病率丛状的或脊髓纤维瘤,有症状和无症状的视神经通路神经胶质瘤,恶性肿瘤,骨骼异常。

这个严重的表型观察到75%的成年NF1-affected个人与这些变异在密码子844 - 848年,显然证明错义突变外GTPase-activating相关蛋白质域(研磨)可以被关联到一个严重的临床表现。总共有25%的患者NF1如此变异没有典型的严重的表型。错义和单个氨基酸缺失可以减少有害的蛋白质和他们只改变一个离散的地区可能影响蛋白质功能以更精确的方式。

专注于复发和高度保守的错义变异可能提供更多的预测标志。四个明确genotype-phenotype相关性已确定到目前为止,为临床提供生物标记管理和遗传咨询。值得注意的是,每个genotype-phenotype相关性的影响只有一小部分患者NF1:与微小缺失5.9%,0.78%,p。Met992del∼0.9% - -1.2%, p。一个rg1809 missense variants, and 1.6% with missense variants at codons 844–848.18综上所述,因此,大约有10%的患者可以建议NF1更专门的可能某些方面的疾病的进展。患者和家庭p。Met992del和p。一个rg1809 missense variants should likely not be included in natural history or clinical studies investigating plexiform neurofibromas as these manifestations do not occur in this small subset. However, one has to take into account that plexiform neurofibromas are congenital and frequently detected by imaging, especially when whole-body MRI is done routinely. We are just beginning to unravel the relationship between specific variants or types of variants and clinical features of NF1 after nearly 30 years of study. Availability of a large number of clinically and molecularly well-characterized patients with NF1 contributed by multiple genetic centers will pave the way for future genotype-phenotype correlations.

其他NF1genotype-phenotype相关性未被证实在较大的数据集描述如下。

错义或剪切位点NF1突变:FSNF

脊柱肿瘤患者发展经典NF1通常只发生在少数和脊柱的影响一个地区,与大多数症状肿瘤位于颈以下水平。的NF1宪法变异谱与这些病人是典型的观察一般NF1人口。相比之下,家族性脊髓神经纤维瘤患者(FSNF)目前与多个双边脊柱脊髓肿瘤涉及大地区,经常造成颈脊髓受压产生的症状。尽管有这些症状肿瘤,这些患者表现出几乎没有其他NF1临床特征。许多FSNF家庭已报告和他们的宪法NF1变异的研究。28,- - - - - -,32

FSNF vs古典NF1的风险显著增加个人窝藏错义或剪切位点变异。30.,32

乳腺癌

78年一群NF1患者乳腺癌,这是非常重要的,没有病例观察到部分或全部基因删除(p= 0.014),这表明患者microdeletion不增加乳腺癌的风险(危险比0.11)。33虽然没有整体观察其他变体类型之间的相关性和乳腺癌的风险,45(64.3%)的70个不同的变体观察浓缩,即。,比预期的更频繁地观察p值0.001 - -0.049和相关风险比率6.4 -83。此外,一个更高比例的废话变体观察与乳腺癌的50岁以上的年,和在90%(10/11)的错义变异和发病年龄,乳腺癌的发生在50年(p= 0.041)。这些发现需要确认在一个更大的独立群体和个体临床医生需要决定可控诉的情形。

体细胞基因变化和表观遗传修饰导致NF1患者表型变异

正常的许旺细胞的发展对于一个现象,需要精心策划多种遗传和表观遗传变化在一个支持性的微环境。34,- - - - - -,37在大多数情况下,患者NF1最初将开发一个丛状神经纤维瘤,随着时间的推移将改变对于。38第二次打击的过程中对于形成患者体细胞突变的获得是NF1的haploinsufficient (NF1±)导致额外的删除或激活雪旺细胞在癌症相关关键基因的重要途径。35

在大多数情况下,纤维瘤是区分从展览对于多孔性增加,增加的有丝分裂,细胞异型性,有时坏死。然而,在某些情况下显示低品位的混合特性和更高的分数,他们很难分类。39这群纤维瘤是统称为非典型纤维神经瘤(曾帮工)。40其中一些将保持良性的随着时间的推移,而其他人则在几年内将进步对于从最初的诊断。最近的分类主题组后者不确定的词典型neurofibromatous肿瘤下生物潜在(ANNUBP)41这些曾帮工来表示更大的风险对于转换。

在曾帮工和对于体细胞突变

体细胞突变负担和曾帮工的基因组不稳定性相对较低,只有NF1,CDKN2A / B,在较小程度上SMARCA2突变的肿瘤。SUZ12,速度,或TP53,这对于经常灭活,并不曾帮工的突变。比较无与伦比的纤维瘤vs对于从池NF1人口损失CDKN2A / B似乎是主要的遗传事件,除了NF1失活导致初癌。过渡到对于伴随着基因组不稳定性上升;PRC2复杂基因的失活等SUZ12,速度,或KDM2B37;细胞周期和多能性基因和人类收益。42,43

纵向分析患者NF1从诊断神经纤维瘤转换到一个对于有优势分析纤维瘤的时空变异在这些病人。Hirbe et al。44执行全外显子组测序在NF1患者病变的进展对于丛状神经纤维瘤,转移和确定越来越多的细胞与体细胞NF1的失活在疾病的进展。他们发现了1份TP53对于及其转移但不是丛状神经纤维瘤。

DNA甲基化和组蛋白修饰的进展对于纤维神经瘤

多项研究表明,从丛状神经纤维瘤转变为对于一个表观遗传现象。具体来说,损失SUZ12,速度,或KDM2B基因对于灭活PRC2通路负责27赖氨酸的甲基化组蛋白H3,导致hyperactivation多个癌症相关关键和发展途径。35,36发展对于NF1患者可能是他3 NF1丢失的现象SUZ12作为microdeletion综合症的一部分作为第一因此体细胞NF1损失作为第二,最后剩下的最后的损失SUZ12复制导致的完全失活PRC2复杂。35免疫组织化学的对于演示了5 mC的水平下降,相比,对于5 hmC, H3K27me3丛状纤维瘤和皮肤纤维瘤。45甲基化的CDKN2A、WT1和S100B频繁与纤维瘤相比,对于人类样本。46Methylome剖析的雪旺细胞,纤维神经瘤,对于从NF1患者使用甲基化DNA免疫沉淀反应测序(MeDIP-seq)技术表明,相比,对于没有明显全球hypomethylation纤维瘤或雪旺细胞47与其他已经报道了什么肿瘤类型。48然而,卫星重复显示一个非常重要的定向DNA甲基化的差异,说明这组重复代表对于hypomethylation的主要目标。47这种模式的功能意义的hypomethylation对于基因组的重复区域尚不清楚。此外,一个关键的基因数量对于识别hypermethylated,驾驶这些基因的RNA表达的抑制效应。例如,启动子区域的CpG岛SOX10和CDKN2A相比,对于高度hypermethylated纤维瘤或雪旺细胞,导致基因表达下降。

应用基因数据对于诊断和预测

尽管许多努力和遗传信息数量的大幅度增加,知道对于,仍然没有blood-based或tumor-based遗传标记,可以区分与确定性的过渡对于纤维神经瘤。结果,诊断对于基于整个组织的仔细分析给出一些遗传标记的组织病理学和编译。

一个很有前景的标记可以帮助诊断的评估对于H3K27me3免疫组织化学。H3K27me3指出对于的诊断,但H3K27me3的存在并不排除对于的诊断。45许旺细胞标记(S100 Sox10)往往迷失在对于。的损失CDKN2A正如上面提到的丛状纤维瘤有别于曾帮工和对于但不得区分2实体。TP53强烈的对于积极点。

很少有特定基因畸变识别作为在对于生存预后标记。RASSF1启动子甲基化与降低患者生存NF1-associated对于,但这种差异在生存不是零星对于指出的。46Hypomethylation对于标本与RNA的表达增加有关RASSF1基因。的RASSF1基因是重要的调节微管形成的,因此可以想象,减少表达的基因可以导致基因组不稳定性与高级别病变有关。ATRX蛋白表达是一个对于NF1-specific预后生存的标志,但似乎没有相关的散在病例。49ATRX是一个基因,调节端粒延长和损失会导致肿瘤细胞的不灭。它会影响PRC2复杂调节组蛋白的甲基化导致的监管主要发育和癌症相关的通路。ATRX突变的作用gliomagenesis和神经胶质肿瘤进展和许多其他恶性肿瘤。

讨论

Genotype-phenotype相关性在人类是复杂的,因为表型是既不均匀也不明显。随着新一代测序的出现,巨大的遗传变异的形式反映出来单核苷酸多态性年代多态性移码插入和删除,拷贝数变异,三个一组重复可以很好地预测。

在NF2基因严重程度得分明显的潜在临床应用。临床试验将为基因严重需要调整。理想情况下,任何随机化应该以年龄和基因严重程度分层类别。早期阶段试验应该仅限于2 b型和3。

在NF1,尽管在3000年宪法的变体中描述NF1基因,只有4个可操作的genotype-phenotype相关性存在。NF1的诊断可以自信地在大多数患者通过使用分子支持的临床诊断标准测试。尽管信息NF1遗传突变可以很容易地实现,我们缺乏足够的监管和分离的遗传因素的知识。尽可能少的变异可以预测疾病的严重程度和进展,许多妇女从家庭NF1不选择产前检测,因为疾病的严重程度不能准确地预测个体的基础上。因此,额外的生物标志物genotype-phenotype关系是必要的。随着知识的增加对于发病机制,这些肿瘤的诊断和治疗决策包括组织病理学和编译的一些遗传标记。

特征明显的缺乏genotype-phenotype相关性可能是由于明显的遗传异质性NF1患者,缺乏变量聚类,大多数宪法变体。临床表现通常是年龄相关性,因此,当务之急是孩子被包括在未来的研究。其他阻碍因素包括观察intrafamily和科间的临床变化,镶嵌性的奠基人,多个修改基因座,和环境因素。此外,没有功能的分析,一个不能绝对相信的致病性不再发生的错义变体。每个病人所需综合临床细节,但在一个繁忙的诊所医生这是一个具有挑战性的任务。人类现象学计划,这就需要表型数据记录在一个系统的方式,在解读已经完成50和100000人基因工程将进一步援助genotype-phenotype相关性的分析。

人类表型本体51允许机器搜索表型的描述。将DNA变异的数据集成到网络和知识推理与人工智能可以帮助定义基因型。人工智能也可能是有用的在预测genotype-phenotype深表型相关的临床信息的电子健康记录和整合基因组数据。深度学习的方法也被用来预测序列特异性DNA和RNA结合蛋白。

广泛研究NF1-related肿瘤的遗传和表观遗传分析显示DNA甲基化和组蛋白修饰的意义,以及体细胞突变的积累通过良性与恶性肿瘤的发展,作为重要的因素导致表型的发展特性,否则不能解释为生殖系遗传畸变。识别在这些病人的生命早期的肿瘤,特别是在那些高的风险NF1-associated肿瘤,是很重要的。对于这些患者,建议后续通过成像模式如全身MRI和多学科NF诊所需要及时、准确的诊断和管理。希望继续了解基因畸变的机制在肿瘤发展会导致患者的预防和治疗方法NF1及其相关的肿瘤。

相关的是,所有卫生保健工作者处理患者NF新兴genotype-phenotype相关性的建立和更新。高通量技术包括门店和韦斯是临床研究方式的一场革命,导致小说药物开发和精密医学铺平了道路。基因型和表型出现我们预料改进方法结合谨慎的方法将帮助我们理解基因的复杂性,潜在的分子机制,和异构NF患者的表型。

研究资金

支持D.G.E.所有曼彻斯特NIHR生物医学研究中心(是- brc - 1215 - 20007)。NCI C.B.是支持一下R21 CA208723,国防部w81xwh - 16 - 0078, NCI R37 CA230400,和伯勒斯康职业医学科学家奖。C.O.H.支持从大脑肿瘤研究的资助慈善机构。

信息披露

D.G.E.已经收到了从阿斯利康差旅补助和咨询费用。Depuy-Synthes C.B.是顾问。C.O.H.,M.U.,A.K.,D。米。report no disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢儿童肿瘤基金会支持的国际合作。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 收到了2020年10月9日。
  • 接受的最终形式2021年3月19日。

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