文摘
背景和目的突变MAPT额颞叶痴呆(FTD)基因的原因。大多数以前的研究调查的神经解剖学的签名MAPT突变都分组在一起,显示出不同的突变与颞叶的灶状萎缩。萎缩的可变性之间特定的模式MAPT突变特征明显。我们旨在调查是否有不同的组MAPT根据他们的神经解剖学的突变携带者签名。
方法我们应用亚型和舞台推理(维持),一种无监督的机器学习技术,识别组织的不同发展模式,描述区域萎缩的模式MAPT -FTD相关基因内FTD倡议(GENFI)队列研究。
结果八十二年MAPT分析了突变携带者,大多数人P301L, IVS10 + 16,或R406W突变以及48健康非携带者。维持了2组MAPT突变携带者有明显萎缩模式:颞亚型,在海马萎缩是最突出的,杏仁核,颞叶皮层,和脑岛;和额颞叶亚型,萎缩更本地化的外侧颞叶脑前叶,眼窝前额和腹内侧前额叶皮质和前扣带。之间有一对一的映射IVS10 + 16 R406W突变和颞亚型附近P301L突变和额颞叶亚型之间的一对一映射。有不同的亚型之间的临床症状和神经心理学测试成绩:颞亚型与遗忘的症状,而额颞叶亚型与执行功能障碍有关。
结论我们的研究结果表明,不同MAPT突变产生明显的萎缩模式和临床表型,提供洞察潜在疾病生物学和患者分层治疗的潜在效用试验。
术语表
- CBI-R=
- 剑桥大学行为修订;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- EYO=
- 估计年后发病;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- GENFI=
- 遗传FTD倡议;
- GIF=
- 测地线信息流;
- 维持=
- 亚型和舞台推理;
- 台湾海陆运输公司=
- 轨迹进行测试
额颞叶痴呆(FTD)是一个异构的障碍表现为行为和语言困难。大约三分之一的病例是一个常染色体显性遗传的基础上,多数是由于progranulin的突变(入库单72),染色体9开放阅读框(C9orf72),或者microtubule-associated tau蛋白(MAPT)。1以前的研究已经表明FTD的异质性是中的相关部分之间不同的临床特征和萎缩模式不同的遗传群体。2,3然而,也可以大量表型异质性在每个基因群。4
尽管超过70MAPT突变已确定到目前为止,只有少数是常见的,与P301L IVS10 + 16, R406W被描述的最频繁。5会促进病理的异质性MAPT突变携带者与基因突变的位置,6还有一些证据表明,表型异质性同样受到突变的位置的影响。5,7然而,研究特定突变疾病表型的影响是困难的,因为通常只有少数人与每个特定的突变。这里我们采取相反的方法,在这种方法中,我们使用了一个无监督学习technique-Subtype和舞台推理(维持)4——识别子组内MAPT突变携带者具有类似萎缩模式。这使我们比较MAPT突变的个体分配给每个子类型,提供统计力量大于单独考虑每一个突变。此外,维持亚型占异质性疾病阶段,提高子类型化作业的准确性4通过移除一个关键混淆发生前症状分析和启用子类型化的个人。我们进一步比较各亚型的临床表型之间的关系来洞察MAPT突变,萎缩模式和临床表现。
方法
参与者
遗传FTD倡议(GENFI)是一个队列研究招收突变基因携带者症状导致FTD以及他们的成人(> 18岁)一级亲属(即高危人群。突变携带者发生前症状和mutation-negative的人;即。,noncarriers). For this study, allMAPT突变携带者(82:25症状发生前症状57)从数据横向体积t1加权磁共振成像数据冻结GENFI 42选择包含在我们的分析。为控制人口z得分成像数据,我们使用数据从300年非从GENFI队列可用横断面MRI体积。为控制人口统计测试,我们使用数据从这些非携带者的48人一级亲属的已知突变携带者症状MAPT基因。50 82MAPT突变携带者随访MRI扫描1或更多的时间点(共有92后续扫描可用),这是用来检查的一致性维持亚型,在后续阶段的任务。
标准协议的审批、登记和病人同意
当地伦理委员会批准了这项研究在每个网站和所有参与者提供明智的书面同意。
图像数据
先前所描述的收购和后处理程序。2简单地说,大脑皮层和皮层下卷使用multiatlas分割传播的方法称为测地线生成信息流(GIF)8在t1加权磁共振成像。7 19皮质和皮质下区域的体积计算包括眼窝前额皮质、背外侧前额叶皮层,腹内侧前额叶皮层,运动皮层,鳃盖骨的皮质,额,内侧颞叶皮层,侧颞叶皮层,颞极,supratemporal皮层内侧顶叶皮层,顶叶,感觉皮层,枕叶皮层、前扣带皮层,扣带皮层,后扣带皮层,前岛叶皮质,后岛叶皮质、杏仁核、海马、尾状核、壳核、伏隔核、苍白球和丘脑。小脑总额计算。GIF条件的列表包含在每个皮质区域包含在eTable 1 (doi.org/10.5061/dryad.rxwdbrv83)。所有卷都纠正头部大小(颅内总额计算SPM 129),扫描磁场强度(1.5 t)或3 t),年龄,和性估计线性回归模型在控制人口300非(见方法:参与者),然后传播模型MAPT突变携带者。头的大小没有显著差异(p= 0.80,t测试),磁场强度(p= 0.37,χ2测试)、年龄(p= 0.56,t测试),或性(p= 0.35,χ2之间的测试)MAPT突变携带者和控制人口,控制人口比突变携带者覆盖更广泛的年龄范围。然后转化为修正后的卷z成绩相对于控制人口作为输入来维持,把控制人口0和1的SD的意思。与疾病进展作为区域脑容量减少z分数成为-随着疾病的进展。为简单起见,我们增加了z分数由−1,给予积极的z分数增加与疾病进展。
基因数据
测序在每个站点上执行来确定具体的存在MAPT突变。避免截断符号基因状态(突变载体或noncarrier)为个人从家庭罕见突变,突变发生前症状的航母战斗群个体变异,如果我们只报告也有非特定的突变,或为个体转化为在后续症状。
临床数据和神经心理学
所有参与者接受标准GENFI临床和神经心理评估。2GENFI临床评估包括注意行为的存在,神经精神、语言、认知、规模和运动症状类似于临床痴呆评定(CDR)仪器与0表示没有症状,0.5有问题或症状很轻微,1,2,3代表温和,温和,分别和严重的症状。10修改后的版本的剑桥行为库存(CBI-R)也表现。11神经心理学电池包括韦氏记忆量表——数字广度向前和向后(总分),追踪测试(TMT)和B(总时间和数量的错误指出),韦氏成人智力量表——数字符号,波士顿命名测试(30-item修改版),语言流利(类别和音位的)和韦氏缩写的情报区组设计(总分)。2
亚型和舞台推理
维持被用来识别的子组MAPT突变携带者从横断面影像数据与截然不同的发展模式。4同时维持集群个人在团体(亚型)和建构一种疾病进展模式(阶段)为每个组使用疾病进展建模技术。每个进程模式使用分段线性描述z评分模型,包括一系列的阶段,每个阶段对应于一个生物标志物(一个大脑区域的体积)达到了一个新的z得分。最优数量的子类型确定使用信息通过交叉验证标准计算12平衡模型的复杂性与内部模型的准确性,如参考4。子类型发展模式被使用BrainPainter维持被可视化。13
分配个人亚型和阶段
个人的子类型是通过比较他们属于每个可能性维持亚型(加法在维持阶段),可能他们在维持阶段0(即。,没有成像异常)。我们称之为个人属于维持阶段0的概率高于任何维持亚型的“正常”,和个人属于维持亚型的概率高于0作为“subtypable维持阶段。“每个subtypable个人被分配给他们最可能的子类型。人举行了通过计算平均维持阶段,他们属于概率加权的每个子类型的每个阶段。
统计分析
我们比较参与者的人口分配给每组(正常和每个维持亚型)。比较组之间是否有差异,我们进行两两对比组使用t测试连续变量和χ2测试分类变量。我们测试是否突变明显不同比例的个人分配给每个子类型通过执行一个χ2测试比较个体的数量分配给每个亚型为每个突变和其他所有的突变。我们执行2套分析比较个人之间的临床和神经心理学测试分数分配给每个维持亚型。在第一组的分析中,我们使用Mann-WhitneyU测试执行子集之间的两两比较非患者的亲属MAPT突变(n = 48)和症状MAPT突变携带者分配给每个维持亚型在总(n = 25)。在第二组分析,我们占了维持阶段,年龄,和性,通过拟合线性模型得分∼亚型+ +年龄+性别为每个测试阶段,包括数据从所有subtypable突变携带者(n = 34;9和25个症状发生前症状)。我们报告统计显著性水平p< 0.05,Bonferroni纠正的p< 0.001为临床分数(43项)p神经心理学成绩< 0.005(11项)占多重比较。
数据可用性
获得的数据可以根据GENFI数据共享协议,GENFI数据访问委员会审查后最终批准颁发GENFI指导委员会。在保持算法的源代码可用github.com/ucl-pond/。
结果
参与者人口
表1显示了参与者的人口纳入本研究。维持是应用于82年MAPT突变携带者(25症状发生前症状57),主要由个人P301L (n = 38), IVS10 + 16 (n = 20),和R406W (n = 9)突变,但也有额外的罕见突变,不完全披露,以避免截断符号的遗传状态。的大多数突变携带者症状(25)23日有一个诊断行为变异FTD, 1个人corticobasal综合症的诊断,和另一个痴呆的诊断不是另有规定。
子类型发展模式
维持了2组MAPT突变携带者与不同模式的区域萎缩(图1)。第一组,我们称为“颞亚型,在海马萎缩,杏仁核、内侧和外侧颞叶皮层和颞极以及前部和后部岛叶皮质早期维持阶段。第二组,我们称为“额颞叶亚型,”在眼窝前额皮质萎缩,腹内侧前额叶皮层,外侧颞叶、前岛叶皮层、前扣带在早期维持阶段。因此,早期萎缩前脑岛和侧颞叶是两种亚型的共同特征;早期在内侧颞叶萎缩,颞极、岛叶、海马、颞亚型和杏仁核是一个独特的特点;和早期萎缩在额叶和前扣带额颞叶亚型的鲜明特征。
每个发展模式由一组区域脑容量的阶段MAPT突变携带者)发生前症状(症状和达到不同z分数相对于非携带者。(A)的空间分布和严重程度萎缩在每个维持阶段根据最可能的亚型维持算法预测的发展模式。(B)维持亚型发展模式的不确定性对于每个地区,每个地区在哪里阴影根据特定的概率z分数达到在一个特定的维持阶段,从0(白色)到1(红色的z1分,洋红色z分数2,蓝色的z分数的和黑色的z得分为5)。可视化subfigure使用BrainPainter生成。13蚂蚁=前;c =扣带;DLPFC =背外侧前额叶皮层;玻璃钢=额极;帖子=后;VMPFC =腹内侧前额叶皮层。
亚型患病率
在25突变携带者症状,0(0%)被分类为正常(即。,assigned to very early SuStaIn stages at which there is low confidence in the subtype assignment), 20 (80%) were assigned to the temporal subtype, and 5 (20%) were assigned to the frontotemporal subtype. Of the 57 presymptomatic mutation carriers, 48 (84%) were assigned to the normal-appearing group, 3 (5%) were assigned to the temporal subtype, and 6 (11%) were assigned to the frontotemporal subtype. Overall this gave a total of 33 subtypable (i.e., with detectable imaging abnormalities) mutation carriers, with a total of 23 individuals (68%) in the temporal subtype and 11 individuals (32%) in the frontotemporal subtype at baseline.
子类型统计
表1显示了正常组的人口,颞亚型,额颞叶亚型。访问中,年龄有显著差异的比例有症状的个体,并估计年后发病(EYO) 3组,但在男性和女性的比例没有差异。正常组最年轻(平均年龄38.3±11.1年),包含任何症状个人,估计时间最长的发作(平均EYO−15.0±11.2年)。颞组最古老(平均年龄59.0±8.9年),最高(87%)的比例有症状的个体,并至少估计时间直到发作(EYO平均4.8±5.8年,即。过去发作)。额颞叶组平均年龄为47.7±10.6年,45%有症状的人,平均EYO−1.7±8.7年。维持阶段明显与EYO subtypable突变携带者(r= 0.54,p≤0.001,n = 34),类似的相关系数分别分析每个子类型时(时间:r= 0.49,p= 0.017,n = 23;额颞叶:r= 0.51,p= 0.110,n = 11)。
协会MAPT突变和亚型之间分配
我们比较了亚型作业(时间、额颞叶)的不同MAPT突变,不包括正常个体分配给早期维持阶段的子类型的任务有信心不足。表2比较了MAPT突变的个体分配给每个亚型。之间有一对一的映射IVS10 + 16 R406W突变和作业时间亚型:9/9 subtypable IVS10 + 16突变携带者和7/7 subtypable R406W突变携带者被分配到颞亚型(p为IVS10 + 16 = 0.016 vs其他突变和p= 0.040 R406W与所有其他突变)。之间有一个强大的协会P301L突变和分配额颞叶亚型(p< 0.001和所有其他突变):9/10 subtypable P301L突变携带者分配额颞叶亚型,与1 subtypable P301L突变载体被分配到颞亚型。
纵向亚型的一致性
50 82MAPT突变携带者有每年随访MRI扫描1或更多的时间点,共有92后续扫描可用。亚型的作业一般都稳定在后续(表3),剩下亚型分配相同的88 92年的后续访问。另4,3个人发展从正常组颞亚型,和1个人分配额颞叶亚型恢复正常。没有人从颞额颞亚型亚型,反之亦然。额颞叶亚型的人恢复正常,后续只是弱分配额颞叶亚型在基线,概率为0.55为正常额颞叶和0.38。3个人进步的颞亚型,2 IVS10 + 16突变和1有一个罕见的基因突变(秘密避免截断符号的遗传状况)。3个人都在基线和发生前症状发生前症状仍在所有可用的后续访问。图2显示个人的维持阶段在随访与基线相比。正如预期的那样,大多数人要么发展阶段或仍在随访(即在同一阶段。,以上y = x行)。
转换发生前症状从有症状的阶段
两个人从内症状发生前症状被转换当前的观测研究的时期,两人都被维持在基线异常(即。被分配给一个亚型而不是正常组)。尽管个人G272V突变,1被分配到颞亚型和额颞叶亚型。每个人有1可用的后续访问各自的子类型分配保持不变。
神经心理学的亚型
表4显示了神经心理学测试成绩之间的关系和维持所有subtypable亚型和舞台航空公司(和症状发生前症状),占年龄和性别。eTable 2 (doi.org/10.5061/dryad.rxwdbrv83)报告症状运营商的均值和中位数的考试分数分配给每个亚型。表现在数字广度和块设计任务是在额颞叶亚型无关但是维持阶段,表明在这些测试中的表现与疾病进展有较强的下降额颞叶亚型。波士顿命名的性能测试范畴和音韵流畅性测试与维持阶段,但不能维持亚型,表明这些测试下降与疾病进展在两种亚型。TMT A和B的性能和数字符号的任务是在额颞叶亚型和相关的维持阶段,表明这些分数下降与疾病进展在两种亚型,但总分在额颞叶亚型更糟糕。维持亚型之间的关系、数字广度的分数和块设计测试和错误的数量和维持阶段TMT Bonferroni调整为多个比较A和B幸存下来。eTable 2中,我们进一步报告组的考试分数比较症状亚型之间突变携带者,没有维持校正阶段,年龄,或性。在有症状的运营商中,数字广度前锋得分依然是时间和额颞叶亚型之间明显不同(p没有校正混杂因素= 0.009)。
亚型的临床特点
表5显示了神经心理学测试成绩之间的关系和维持所有subtypable亚型和舞台航空公司(和症状发生前症状),占年龄和性别。eTable 3 (doi.org/10.5061/dryad.rxwdbrv83)的均值和中位数的分数报告症状运营商分配给每个亚型。记忆障碍分数GENFI症状量表(相当于内存项CDR)和内存和取向分数CBI-R在颞亚型糟糕但是没有关系维持阶段,表明记忆衰退只是时间亚型的一个特征。几个临床症状恶化维持阶段,但维持亚型无关,表明两种亚型的这些特征。这些症状是抑制解除,仪式或强迫行为,妄想,受损的语法/语法,书写困难,受损功能沟通、吞咽困难GENFI症状量表,CBI-R异常和异常行为和信仰。然而,大量的测试被执行,因此没有幸存Bonferroni调整为多个比较。eTable 3中,我们进一步报告组的考试分数比较症状亚型之间突变携带者,没有维持校正阶段,年龄,或性。记忆障碍得分GENFI症状量表和CBI-R仍明显不同(p= 0.003,p分别为= 0.007)症状运营商分配时间和额颞叶亚型之间无校正混杂因素。
讨论
我们发现2不同区域神经退化的模式MAPT突变携带者:颞亚型和额颞叶亚型。每个模式不同MAPT突变和独特的认知和临床症状。我们的研究结果提供了新的见解τ病理学的发展MAPT突变患者分层同时也有潜在的实用程序。
时间和额颞叶级数模式被维持证明有2亚型之间的共同和独特的特征。两亚型早期体积亏损前脑岛和侧颞叶,但在颞亚型的早期阶段,这个萎缩更广泛的在其他颞叶区域,包括海马和杏仁核,以及脑岛后,而在额颞叶亚型的早期阶段有额外的萎缩在额叶区域。我们的研究结果大致一致的模式识别研究中Whitwell et al。7和楚et al .,14但占可变性在个人疾病阶段和使用一个更大的样本量。使用维持,我们能够自动组突变和重建萎缩的全面发展包括早期阶段,我们可以在个体发生前症状识别。
突变携带者发生前症状的比例分配额颞叶亚型,因此年轻额颞叶组,进一步从发病比分配给颞亚型。这可能表明,额颞叶组织倾向于减少明显的症状相对于神经退化的数量,因为他们有更大的认知储备或因为症状是典型的比预期的症状MAPT突变。或者,一个更高比例的个体发生前症状发生前症状可能表明一个更长的阶段分配额颞叶组织。
维持识别之间的一对一映射任务时间亚型和IVS10 + 16和R406W突变,证明这两个突变有一个可预测的萎缩模式。这是与之前的研究结果相一致显示病灶萎缩在IVS10颞叶(特别是内侧)+ 16和R406W突变携带者。7,15Q351R、V363I P397S突变(类似于R406W要么外显子中发现13日,或外显子12)也有一个一对一的映射颞亚型,但只有少数人与这些突变研究。
维持密切关系P301L突变和分配额颞叶亚型,十有九次subtypable P301L突变携带者被分配给额颞叶亚型。这是同意的结果Whitwell et al。7和楚et al .,14也认为P301L突变携带者不同萎缩模式vs intronic突变。有趣的是,个人分配额颞叶亚型都早些时候发生突变MAPT基因(L266V G272V,两个外显子9,和外显子的P301L 10),建议一个可能的位置之间的关系MAPT基因和萎缩的模式。同样值得注意的是,没有突变额颞叶亚型的一对一的映射,而IVS10 + 16, Q351R, V363I P397S, R406W突变都有颞亚型的一对一的映射。这可能暗示L266V多个生物过程竞争的G272V, P301L突变,产生时间或额颞叶亚型。这些突变产生的表型可能修改附加遗传或环境因素。”16或者,也可能是由于缺乏一个一对一的映射这一组训练样本数量减少的维持算法,使它更加难以描述额颞叶萎缩模式。
维持算法显示了强劲的子类型化,并分期功能:亚型分配纵向一致在91年92年的后续访问,剩下88人同一亚型和3个人从正常到subtypable发展。额颞叶亚型的人恢复正常,后续只是弱(0.55)的概率分配额颞叶亚型在基线。此外,2个人转换期间症状发生前症状的研究都是subtypable在基线(而不是正常),这表明维持算法可能会出现症状效用预测。
额颞叶组性能下降数字广度,TMT,数字符号,并阻止设计任务时间组相比,表明更大的赤字可能会利用执行功能测试,符合神经解剖学的研究更大的大脑额叶参与。然而,时间组更大的记忆障碍的症状GENFI CBI-R症状量表和糟糕的记忆成绩。这与之前的报道一致情景记忆障碍的人MAPT突变,17,18一项功能,通常是不寻常的和非典型FTD,但很可能是一个特定的某些特性MAPT突变。
对我们的研究有一些局限性和未来工作的机会。子类型化是由简单的分配个人最有可能维持亚型给定图像数据;然而,替代方法使用维持分配亚型可以探索在未来,只有子类型化等个人的高概率匹配的一个亚型。这些类型的方法使用维持时可能特别有益的新种群具有不同人口统计资料或看不见的MAPT突变。神经心理学和临床成绩的统计分析建模维持亚型和阶段同时为了池数据样本量有限,假设测试成绩下降以同样的速度在每一个亚型,但有不同的平均值。可能会有不同的速率下降阶段的考试分数在每个亚型中,在未来的研究应该测试更大的样本量。虽然我们的研究聚集最大的样本MAPT突变携带者迄今为止,尽管这个数字很小,一些突变缺席从我们的研究中,如V337M突变,因此亚型可能不是可概括的个人与这些看不见的突变。
总体而言,我们的研究结果提供了强有力的证据明显的萎缩模式相比,P301L突变IVS10 + 16和R406W突变最大的样本MAPT突变携带者收集。我们证明这些明显的萎缩模式产生不同的临床表型,与颞亚型与情景记忆和额颞叶受损亚型执行功能障碍的程度呈现正相关关系。提供的图表类型和分期信息维持算法显示了识别潜在的临床效用的个人风险的转换和预测他们的突变,以及患者分层在即将到来的治疗试验。我们的研究结果进一步证明的力量维持识别算法成像表型之间的新型关系,遗传学,临床表现。
研究资金
老年痴呆症研究中心是在英国老年痴呆症研究中心的支持下,大脑研究的信任,和沃尔夫森基金会。这项工作得到了NIHR女王广场痴呆生物医学研究单位,NIHR伦敦大学学院的生物医学研究中心/ H和伦纳德沃尔夫森实验神经学中心(LWENC)临床研究设施,NIHR生物医学研究中心在伦敦南部和Maudsley NHS信托基金会和伦敦国王学院,以及阿尔茨海默氏症协会授予(如- pg - 16 - 007)。首页这项工作也由英国医学研究理事会GENFI格兰特(先生/ M023664/1),意大利卫生部(CoEN015和Ricerca Corrente),和加拿大卫生研究院研究的一部分的卓越中心,神经退化格兰特,加拿大卫生研究院研究操作格兰特和Bluefield项目,和JPND GENFI-PROX格兰特(2019 - 02248)。这项工作由德意志Forschungsgemeinschaft(脱硫、德国研究基金会)在德国慕尼黑的卓越战略框架内的集群系统神经病学(EXC 2145协同ID 390857198)。首页非金融支持也为罕见的神经系统疾病提供了通过欧洲参考网络(ERN-RND), 1 24白尾海雕由欧盟委员会(767231年惠普ERNRND: 3)。
信息披露
A.L.支持年轻的MRC技能发展奖学金(先生/ T027800/1)。M。Bocchetta is supported by a Fellowship award from the Alzheimers Society, UK (AS-JF-19a-004-517) and by the UK Dementia Research Institute, which receives its funding from DRI Ltd., funded by the UK Medical Research Council, Alzheimers Society, and Alzheimers Research UK. J.B. Rowe reports grants from the National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Centre, Wellcome Trust (103838), and Medical Research Council during the conduct of the study; travel funds from Guarantors of Brain; personal fees from Asceneuron, Astex, and Biogen; and grants from Janssen, AZ Medimmune, and Eli Lilly, outside the submitted work. J. van Swieten, M. Synofzik, R.S. Convery, A. Danek, M. Otto, and J.B. Rowe are members of the European Reference Network for Rare Neurologic Diseases (Project ID 739510). J.D. Rohrer is supported by an MRC Clinician Scientist Fellowship (MR/M008525/1) and has received funding from the NIHR Rare Disease Translational Research Collaboration (BRC149/NS/MH), the Bluefield Project, and the Association for Frontotemporal Degeneration. No other authors report disclosures relevant to the manuscript. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢参与者和他们的家人参加GENFI研究。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
遗传FTD倡议(GENFI) coinvestigators列出links.lww.com/WNL/B455。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2020年11月20日。
- 接受的最终形式2021年6月7日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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