摘要
客观的更新2011年美国神经病学学会(AAN)关于治疗疼痛性糖尿病神经病(PDN)的首页指南，重点关注局部和口服药物以及医学类药物的影响。
方法作者系统地检索了2008年1月至2020年4月的文献，使用结构化的审查过程对证据进行分类，并使用AAN 2017临床实践指南过程手册制定实践建议。
结果加巴喷丁类(标准化平均差[SMD] 0.44;95%可信区间[CI]， 0.21-0.67)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs) (SMD 0.47;95% CI, 0.34-0.60)，钠通道阻滞剂(SMD 0.56;95% CI, 0.25-0.87)和SNRI/阿片类双重机制药物(SMD 0.62;95% CI, 0.38-0.86)都具有相当的效应量，略高于或略低于我们的中等效应量的截止值(SMD 0.5)。三环类抗抑郁药(TCAs) (SMD 0.95;95% CI, 0.15-1.8)具有较大的效应量，但该结果因估计的低置信度而有所缓和。
建议总结临床医生应评估糖尿病患者的PDN (B级)和PDN患者并发情绪和睡眠障碍(B级)。对于PDN患者，临床医生应提供tca、SNRIs、加巴喷丁类药物、和/或钠通道阻滞剂来减轻疼痛(B级)，并考虑疗效以外的因素(B级)。当患者在初始治疗类别(B级)中没有取得有意义的改善或出现明显的不良反应，并且不使用阿片类药物治疗PDN (B级)时，临床医生应该为患者提供不同有效类别的药物试验。
术语表
- 感染。＝
- 美国神经病学学会首页；
- 认知行为治疗＝
- 认知行为疗法；
- 疾病预防控制中心＝
- 疾病控制和预防中心；
- CI＝
- 置信区间；
- 细胞色素氧化酶＝
- 利益冲突；
- DEA＝
- 缉毒局；
- 食品及药物管理局＝
- 食品和药物管理局；
- GS＝
- 指导委员会；
- 生产＝
- 疼痛性糖尿病神经病；
- SMD＝
- 标准化平均差；
- 去甲肾上腺素重摄取抑制剂＝
- 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂；
- 柠檬酸＝
- 三环抗抑郁药
糖尿病是周围神经病变最常见的病因，占病例的32%-53%。1，-，4疼痛性糖尿病神经病变(PDN)发生在超过16%的糖尿病患者中，但医生并不总是与患者讨论这一重要症状;因此，疼痛往往得不到治疗。5即使与无痛神经病相比，PDN也会对身心生活质量产生负面影响。6
一项具有全国代表性的大型医疗保健声明研究发现，治疗周围神经病变相关疼痛的最常见处方是阿片类药物，其次是加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀、阿米替林和文拉法辛。7尽管美国神经病学学会(AAN)的立场声明和疾病控制与预防中心(CDC)的指南建议对慢性非癌症疼痛患者使用阿片类药物要谨慎，但疼痛性神经病患者仍然大量使用阿片类药物。首页8，9据美国疾病控制与预防中心称，在大流行期间，阿片类药物过量死亡加速，突出了适当处方的重要性。10我们旨在更新2011年AAN关于PDN治疗的指南11并对个别药物以及常用药物类别进行荟萃分析。需要对大量治疗PDN患者疼痛的新随机对照试验进行更新，并强调在这一人群中使用阿片类药物的替代方案。此外，我们的目的是评估不同药物类别对PDN的影响，而大多数以前的指南和系统综述只关注个别药物。11，-，14了解相同类别的药物是否对减轻疼痛有相似或不同的效果，对于这种常见疾病的最佳治疗具有重要意义，例如在选择相同类别的止痛药时考虑其他因素，如成本，以及在治疗失败后切换到哪种药物。我们选择将本指南的重点放在PDN的口服和外用药物上，但重要的是要注意其他干预措施也是可用的。具体而言，本指南旨在回答以下问题:在患有疼痛性糖尿病多发性神经病的患者中，与安慰剂或活性比较剂相比，使用口服或局部药物干预来减轻疼痛的疗效如何?
分析过程的描述
2017年11月，AAN的指南小组委员会(GS)召集了一组具有疼痛性糖尿病多发性神经病专业知识的临床医生。该小组包括内容专家、方法专家、AAN GS成员和患者倡导者/代表。有明显财务冲突的个人以及那些专业和智力偏见会降低审查可信度的人被排除在外。大多数(82%)发展小组成员和主要作者不存在与本实践指南主题相关的利益冲突(coi)。三个指南开发者(v.b.， l.b.h.， B.A.P.)被确定有coi，但coi被判定为不重要到足以排除他们的作者身份。这3名开发人员不被允许审查或评价证据，但他们确实以咨询的身份帮助验证关键问题、文献搜索的范围和确定影响重大的文章，并且他们参与了推荐的开发过程。
专家组搜索了MEDLINE, Cochrane, EMBASE，和ClinicalTrials.gov数据库收录了2008年1月至2018年9月符合纳入标准且为英语的相关同行评审文章。2011年AAN PDN指南包括2008年8月之前发表的文章，我们在荟萃分析中纳入了2011年指南中的I类和II类研究。最初的搜索结果是1044篇文章。小组成员审查了文章标题和摘要的潜在相关性。在审查的摘要中，155篇被确定为潜在相关，并获得了相应的文章进行全文审查。155篇文章中的每一篇都由两名独立工作的小组成员审查。小组成员选择了95篇文章纳入分析，所有这些文章都被选为证据评级。所选的文章必须是随机对照试验，参与者超过20人。2020年4月完成的最新文献检索确定了自2018年9月以来发表的另外20篇潜在相关文章。在2011年的指南中，有34篇文章与本指南中讨论的治疗方法相关，之前已被评为I类或II类研究。
149篇(95 + 20 + 34)文章的偏倚风险由2名作者独立评估，他们使用2017年AAN临床实践指南过程手册标准。15任何分歧都被调和以达成最终的分类。149篇文章中有16篇在偏倚风险分类期间被拒绝，或因为它们被认为与我们的临床问题或纳入/排除标准不相关。
我们只包括I类和II类研究。在可能的情况下，我们使用文章中预先指定的结果和结果度量作为主要的兴趣结果。否则，我们使用与预先指定的主要结果相同领域的结果和结果测量。当文章报告多个时间点的结果时，我们使用最终时间点。当文章报道了不同剂量的药物的结果时，我们将所有剂量的结果合并到一个单一的测量中，因为在同一试验中，没有观察到低剂量与高剂量的药物的显著差异。所有效应量均转换为标准化平均差(SMD)。我们将0.2、0.5和0.8的绝对值分别作为小、中、大效应量的阈值。
这些效应值被输入AAN的综合工具来计算随机效应元分析。该工具还自动实现了建议分级评估、开发和评估(GRADE)过程的修改版本。由于在有疼痛结果的随机安慰剂对照试验中预期会出现强有力的安慰剂反应，我们系统地回顾了所有纳入试验的安慰剂反应。对于接受安慰剂组疼痛改善<10%但>5%的文章，我们手动将直接性评级下调了1级，对于疼痛改善≤5%的文章，我们手动将直接性评级下调了2级。
对于进行的每一次分析，综合工具生成一个临床相关的结论，以及对结论的信心水平。这些结论被用来为我们的最终结论和建议提供信息，这些结论和建议通过改进的德尔菲过程进行协调，以达到至少80%的共识。
我们预先指定了5个口服药物类别进行评估:加巴喷丁类(如加巴喷丁和普瑞巴林)，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)(如度洛西汀、文拉法辛和去文拉法辛)，三环抗抑郁药(tca)(如阿米替林、去甲替林、丙咪嗪)，钠通道阻滞剂(如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、拉科沙胺)，以及SNRI/阿片类双机制药物(如曲马多和tapentadol)。值得注意的是，将钠通道阻滞剂定义为一个类别比其他药物类别更困难。上述药物是作者小组预先选择的。托吡酯不包括作为钠通道阻滞剂，因为它有几种作用机制。值得注意的是，自2011年指南以来，没有发现新的托吡酯研究。
专家组根据系统审查的证据制定了建议的理由，并规定了不言自明的护理原则。这个基本原理是在每个建议语句或一组建议语句之前的解释性部分。根据这一基本原理，相应的可操作的建议声明被开发出来。建议的义务级别是使用改进的德尔菲流程分配的。“必须”对应A级，非常强烈的建议;“应该”到B级，强烈建议;和“可能”到C级，弱建议。
证据分析
下面提供了分析的摘要。完整的更新，包括更详细的分析过程的描述，可以在aan.com/Guidelines/home/GuidelineDetail/1038．
口服药物
在疼痛性糖尿病多发性神经病患者中，与安慰剂或活性比较物相比，口服药物干预减轻疼痛的疗效如何?
表1 - 3包括研究剂量和持续时间数据，个别药物疗效数据，以及按药物类别划分的疗效数据(数字)。
不同口服药物类别对疼痛性糖尿病神经病变的影响，包括加巴喷丁类、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、钠通道阻滞剂、SNRI/阿片类双机制药物和三环抗抑郁药(tca)。CI =置信区间;标准化平均差。
丁类
加巴喷丁可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.53;95%置信区间[CI]， 0.22-0.84;效果中等，信心中等;1我学习的班级)。
普瑞巴林可能比安慰剂更能改善疼痛(smd0.29;95% ci, 0.13-0.45;效果小，信心低;8类I和7类II研究)。
米巴林可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.21;95% ci, 0.02-0.40;效果小，信心低;II类研究)。
加巴喷丁类效应
加巴喷丁类药物可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.44;95% ci, 0.25 ~ 0.63;效果小，信心适中;8个I类研究和8个II类研究)。我的2各研究的异质性值为86%。
血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂
度洛西汀可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.50;95% ci, 0.26-0.74;效果适中，信心适中;2类I和5类II研究)。
Desvenlafaxine可能比安慰剂更能改善疼痛(SMD 0.25;95% ci, 0.07-0.43;效果小，信心低;1 II类研究)。
SNRI类效应
三类I16，-，18及6第II类19，-，24纳入这类药物的研究，包括1例文拉法辛，1例去文拉法辛，7例度洛西汀。SNRIs可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.47;95% ci, 0.34-0.60;效果小，信心适中;3个I类和6个II类研究)。我2异质性值为43%。
三环类抗抑郁药
除1项新研究外，2011年指南的系统综述中还确定了2项I类或II类阿米替林研究。11阿米替林可能比安慰剂更能改善疼痛(smd0.95;95% ci, 0.15-1.8;效果大，信心低;1第一类研究和2第二类研究)。
阶层效应
没有发现其他tca的I类或II类研究;因此，对类效应的最佳估计仅基于阿米替林的研究。tca可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.95;95% ci, 0.15-1.8;效果大，信心低;1第一类研究和2第二类研究)。我的2异质性值为80%。
钠通道阻滞剂
丙戊酸可能比安慰剂更能改善疼痛(SMD 0.86;95% ci, 0.38-1.33;效果大，信心低;3 II类研究)。
钠通道阻滞剂类效应
该类药物纳入了5项II类研究:1拉莫三嗪，252 lacosamide,26，271奥卡西平28和1个丙戊酸。29钠通道阻滞剂可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.56;95% ci, 0.25 ~ 0.87;效果中等，信心中等;5 II类研究)。我的2异质性值为80%。
SNRI/阿片双机制药物
Tapentadol可能比安慰剂更有可能改善疼痛(smd0.78;95% ci, 0.54-1.03;效果中等，信心不高;1 II类研究)。
类效应大小
加巴喷丁类(SMD 0.44;95% CI, 0.21-0.67)， snri (SMD 0.47;95% CI, 0.34-0.60)，钠通道阻滞剂(SMD 0.56;95% CI, 0.25-0.87)和SNRI/阿片类双重机制药物(SMD 0.62;95% CI, 0.38-0.86)都具有相当的效应大小，略高于或略低于中等效应大小的截止值(SMD 0.5)(图)。虽然TCAs (SMD 0.95;95% CI, 0.15-1.5)可能具有较大的效应量，该结果因估计的低置信度而有所缓和。
其他口服药物
Nabilone是一种合成大麻素，可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 1.32;95% ci, 0.52-2.13;效果大，信心适中;1我学习的班级)。
银杏叶可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.83;95% ci, 0.48-1.18;效果大，信心低;1 II类研究)。
ABT 639是一种选择性电压依赖性t型钙通道阻滞剂，目前还没有，可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD -0.04;95% CI，−0.41 ~ 0.32;温和的信心;1我学习的班级)。
abt894是一种尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，目前还没有，可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD -0.06;95% CI，−0.24 ~ 0.13;温和的信心;1我学习的班级)。
Filorexant是一种尚不可用的促食欲素拮抗剂，可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.21;95% CI， - 0.36 ~ 0.79;信心不足;1 II类研究)。
生育三烯醇属于维生素E家族，可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.09;95% CI，−0.14 ~ 0.32;信心不足;1 II类研究)。
肉豆蔻提取物可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD -0.01;95% CI，−0.46 ~ 0.44;信心不足;1 II类研究)。
Metanx，由l-甲基叶酸钙、藻类- s粉、吡哆醛-5′-磷酸和甲基钴胺素，可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD -0.43;95% CI，−0.86 ~ 0.001;信心不足;1 II类研究)。
PF-05089771, a Nav1.7和Nav1.8电压门控钠通道阻滞剂，可能并不比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.34;95% CI，−0.10 ~ 0.78;信心不足;1我学习的班级)。
关于脂肪酸酰胺水解酶抑制剂ASP8477是否比安慰剂更有可能改善疼痛，没有足够的数据(SMD 0.01;95% CI，−0.47 ~ 0.48;非常缺乏自信;1 II类研究)。
没有足够的证据来确定右美沙芬/奎尼丁是否比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.69;95% CI，−0.03 ~ 1.41;非常缺乏自信;1 II类研究)。证据不足的原因是只有1项具有大CI的II类研究。
AZD2423可能比安慰剂更不可能改善疼痛(SMD−0.45;95% CI，−0.87 ~ 0.04;信心不足;1 II类研究)。
比较疗效研究:口服药物
普瑞巴林可能比卡马西平更能改善疼痛(smd0.86;95% ci, 0.50-1.21;效果大，信心适中;1我学习的班级)。
文拉法辛可能并不比卡马西平更有可能改善疼痛(SMD -0.02;95% CI，−0.32 ~ 0.35;温和的信心;1 I类和1 II类研究)。
没有足够的证据来确定米巴林是否比普瑞巴林更有可能改善疼痛(SMD 0.23;95% CI， - 0.05 ~ 0.52;非常缺乏自信;1 II类研究)。
普瑞巴林可能比文拉法辛更有可能改善疼痛(SMD 0.84;95% ci, 0.48-1.20;效果大，信心适中;1我学习的班级)。
阿米替林可能并不比加巴喷丁更能改善疼痛(SMD 0.33;95% CI，−0.32 ~ 0.98;信心不足;1 II类研究)。
度洛西汀(60 mg/d)和普瑞巴林(300 mg/d)的组合可能并不比高剂量度洛西汀(120 mg/d)或高剂量普瑞巴林(600 mg/d)更有可能改善疼痛(SMD−0.10;95% CI，−0.33 ~ 0.13;低自信，1 II类研究)。
度洛西汀可能比去甲替林更能改善疼痛(SMD 1.64;95% ci, 0.63-2.65;效果大，信心低;1 II类研究)。
普瑞巴林联合n -乙酰半胱氨酸可能比单独使用普瑞巴林更有可能改善疼痛(SMD 1.00;95% ci, 0.56-1.44;效果大，信心低;1 II类研究)。
γ-亚麻酸可能并不比α-硫辛酸更能改善疼痛(SMD 0.34;95% CI，−0.12 ~ 0.80;信心不足;1 II类研究)。
依帕司他缓释可能并不比依帕司他即刻释放更能改善疼痛(SMD 0.25;95% CI，−0.14 ~ 0.64;信心不足;1 II类研究)。
结合研究
丙戊酸和三硝酸甘油联合用药可能比安慰剂更能改善疼痛(SMD 1.14;95% ci, 0.52-1.77;效果大，信心低;1 II类研究)。
局部药物
在疼痛性糖尿病多发性神经病患者中，与安慰剂或活性比较物相比，使用局部药物干预来减轻疼痛的效果如何?
辣椒素可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.30;95% ci, 0.14-0.47;效果小，信心低;一类研究为8%，一类研究为0.075%)。
Nitrosense贴剂可能比安慰剂更能改善疼痛(SMD 0.59;95% ci, 0.03-1.15;效果中等，信心不高;1 II类研究)。
Citrullus colocynthis可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 0.91;95% ci, 0.36-1.45;效果大，信心低;1 II类研究)。
三硝酸甘油喷雾剂可能比安慰剂更有可能改善疼痛(SMD 1.19;95% ci, 0.55-1.83;效果大，信心低;1 II类研究)。
局部可乐定可能并不比安慰剂更能改善疼痛(smd0.29;95% CI，−0.01 ~ 0.58);信心不足;1 II类研究)。
丁丙诺啡透皮贴剂可能并不比安慰剂更能改善疼痛(SMD 0.23;95% CI，−0.09 ~ 0.55;信心不足;1 II类研究)。
所有药物合并的亚组分析
年龄
元回归显示年龄与疼痛减轻之间没有显著相关性(年龄斜率;SMD 0.001;95% CI，−0.10 ~ 0.11)。
性
元回归显示性别与疼痛减轻之间无显著相关性(男性比例斜率;SMD 0.01;95% CI，−0.02 ~ 0.05)。
实践的建议
建议1基本原理
疼痛性周围神经病变是糖尿病的常见并发症，在糖尿病病程较长、血糖控制较差的患者中更为常见。34，-，36糖尿病患者应定期评估周围神经病变和神经痛的存在，尽管这种评估的最佳频率尚不清楚。大多数关于疼痛性糖尿病周围神经病变治疗的研究都使用视觉模拟量表、数值评分量表或类似的测量方法来评估疼痛。这种量表在实践中被普遍使用，但它们并不能深入了解疼痛对患者功能和健康的影响。评估疼痛干扰的其他量表(简要疼痛量表-糖尿病周围神经病变)37或对生活质量的影响(诺福克生活质量糖尿病神经病变)38可提供更多相关信息，以评估治疗的需要和这种治疗的成功。
建议声明1
临床医生应评估糖尿病患者周围神经性疼痛及其对患者功能和生活质量的影响(B级)。
建议2基本原理
几种类型的药物已被证明可以减轻PDN患者的疼痛。然而，症状往往无法完全消除。患者期望高度的疼痛缓解，许多人期望完全消除疼痛。39为了提高患者的满意度，将患者的期望与干预措施的预期疗效(在临床试验中大约30%的疼痛减轻被认为是成功的)相一致将是有益的。
建议声明2
当开始对PDN进行药物干预时，临床医生应告知患者，治疗的目标是减少疼痛，而不一定是消除疼痛(B级)。
建议3基本原理
在治疗PDN患者时，评估其他可能影响疼痛感知和生活质量的因素是很重要的。与普通人群相比，糖尿病患者更容易出现情绪障碍(最常见的是重度抑郁症)和睡眠障碍(尤其是阻塞性睡眠呼吸暂停)。40，41情绪和睡眠都能影响疼痛感知。42，43因此，除了直接治疗疼痛性神经病变外，同时治疗情绪和睡眠障碍可能有助于减轻疼痛和提高生活质量。一些对疼痛性神经病的治疗也可能对情绪和睡眠有有益的影响(例如，tca和SNRIs)，因此，可能通过这些途径产生一些益处。
建议声明3
临床医生应评估PDN患者是否同时存在情绪和睡眠障碍，并酌情治疗(B级)。
建议4基本原理
PDN是一种非常普遍的疾病，极大地影响了生活质量。6在荟萃分析中，四类口服药物已经证明了疼痛减轻的证据:tca、SNRIs、加巴喷丁类药物和钠通道阻滞剂。对于所有这些类别的药物，效果大小和相应ci的最佳估计是可比性的，这使得推荐一种药物比另一种药物更困难。
建议声明4
对于PDN患者，临床医生应提供tca、snri类药物、加巴喷丁类药物和/或钠通道阻滞剂以减轻疼痛(B级)。
建议5基本原理
一些患者喜欢局部、非传统或非药物干预;因此，能够提供符合这些患者偏好的干预措施是很重要的。此外，考虑到阿片类药物治疗的缺点，8，9为初始治疗失败的患者提供有效的非阿片类药物干预以减轻疼痛的能力很重要。tca、SNRIs、加巴喷丁类药物和钠通道阻滞剂都已被证明可以改善糖尿病神经病变患者的疼痛。虽然对其他干预措施的研究较少，但至少有一项随机对照试验支持使用其他干预措施，如外用(辣椒素，三硝酸甘油喷雾剂，Citrullus colocynthis)、非传统(银杏叶)和非药理学方法(运动、认知行为疗法、正念)。44此外，有适度和一致的证据表明，使用认知行为疗法(CBT)治疗多种类型的慢性疼痛。45，46此外，虽然CBT治疗疼痛性神经病变疗效的直接证据尚不充分，但对于某些类型的神经性疼痛使用CBT有很好的试点证据。47，48
建议声明5a
临床医生可以评估患者对PDN的有效口服、外用、非传统和非药物干预的偏好(C级)。
建议声明5b
对于喜欢外用、非传统或非药物干预的患者，医生可以提供外用(辣椒素、三硝酸甘油喷雾剂、Citrullus colocynthis)、非传统(银杏叶)，或非药物干预(CBT、运动、太极、正念)(C级)。
建议6基本原理
来自TCA、SNRI、加巴喷丁和钠通道阻滞剂类的单独药物对神经性疼痛结局具有相似的疗效。然而，不良反应的可能性和性质存在类别和药物特异性差异。例如，tca潜在的抗胆碱能副作用可能对已经存在便秘、尿潴积或直立性低血压的患者不太耐受。同样，snri类药物和钠通道阻滞剂的潜在副作用，如恶心、疲劳和头晕，可能对已有类似症状的患者不太耐受。鉴于加巴喷丁类药物可导致外周水肿，这些药物应谨慎使用周围水肿的合并症，如心脏、肾脏或肝脏疾病。丙戊酸具有潜在的致畸作用，如神经管缺陷、肝毒性、胰腺炎、低钠血症、全血细胞减少和许多其他严重不良事件。49许多药物都需要根据肾功能水平进行剂量调整，在开处方前必须进行复查。应讨论费用和患者偏好。此外，患者的合并症，如抑郁/焦虑(tca和SNRIs)和癫痫(加巴pentinoids和钠通道阻滞剂)可能使某些治疗类别更适合双重适应症。
建议声明6a
鉴于疗效相似，临床医生在推荐PDN治疗时应考虑疗效以外的因素，包括潜在的不良反应、患者共病、成本和患者偏好(B级)。
建议声明6b
对于有生育潜力的PDN患者，临床医生不应使用丙戊酸(B级)。
建议声明6c
在所有PDN患者中，临床医生不应该开丙戊酸，除非多种其他有效药物无效(B级)，否则可能会出现严重的不良事件。
建议7基本原理
可能需要尝试一系列药物，以确定对特定PDN患者最有利的治疗方法。减轻病人神经性疼痛的治疗，当药物滴定到证明有效剂量和持续时间时，应被认为是无效的(表1)没有明显的疼痛减轻。证明疗效的典型治疗时间约为12周，范围为4至16周。当一种减轻患者神经性疼痛的治疗引起的不良反应超过减轻神经性疼痛的任何益处时，应被认为是无法忍受的。虽然确切的副作用情况取决于个别药物，但每种口服药物均显示有头晕、嗜睡和疲劳，每种外用药物均显示有应用部位反应。对于个别患者来说，缓解神经性疼痛的干预措施在12周后无效或无法忍受时，应被视为失败。一次干预失败并不妨碍对同一类或不同类的替代干预产生良好的反应，而且没有副作用。选择不同的作用机制(药物类别)有望增加实现疼痛缓解或避免初始干预所遇到的副作用的可能性。如果仅获得部分疗效，添加不同类别的第二种药物可能提供的联合疗效大于每种药物单独提供的疗效。
建议声明7a
临床医生应告知患者，可能需要尝试一系列药物，以确定最有益于PDN患者的治疗方法(B级)。
建议声明7b
临床医生应确定减少神经性疼痛的个别干预是失败的，要么是当药物滴定到证明有效的剂量约12周，没有临床显着的疼痛减轻，要么是药物的副作用超过了减少神经性疼痛的任何好处(B级)。
建议声明7c
临床医生应该为患者提供不同有效级别的药物试验，如果他们没有取得有意义的改善或如果他们经历了初始治疗级别的严重不良反应(B级)。
建议声明7d
对于使用初始治疗类别获得部分改善的患者，临床医生应提供来自不同有效类别的药物的试验或通过添加来自不同有效类别的药物的联合治疗(B级)。
建议8基本原理
美国神经病学学会(American Academy of Neurology) 2014年发表的一篇立场论文和疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的一项系统综述都强烈反对使用阿片类药物治疗慢性非癌症首页疼痛，这主要是因为阿片类药物长期疗效的证据薄弱，甚至不存在，而且可能会产生严重的长期不良后果。8，9随后，美国国立卫生研究院(NIH)的一项系统综述报告了缺乏长期疗效与非常低的风险状况相关。这项研究的结论是，“证据不足以确定长期阿片类药物治疗对改善慢性疼痛和功能的有效性。证据支持严重伤害的剂量依赖风险。”50一项为期1年的阿片类药物治疗中度至重度腰背痛或髋关节或膝关节骨关节炎疼痛的试验报告称，阿片类药物并不优于非阿片类药物。51最重要的长期不良后果包括几乎普遍的依赖、更严重的依赖和阿片类药物使用障碍的高比例、过量事件导致的发病率和过高的死亡率。8，9，46，52美国疾病控制与预防中心的数据表明，对阿片类药物的依赖可能在开始服用阿片类药物的几天到几周内就会出现。53严重事件在随机试验中被低估，主要是因为这些事件相对罕见，丰富的招募方法，以及大多数这些试验的持续时间较短。尽管最严重的不良后果与剂量有关，但间歇性和非慢性使用也会发生过量事件，特别是当阿片类药物与镇静催眠药物联合使用时，这很常见。54虽然在阿片类药物治疗的PDN患者中已证明短期疼痛减轻，但没有阿片类药物长期随机试验证明临床有意义的疼痛和功能改善，这将需要证明潜在副作用的严重程度。50
建议声明8a
临床医生不应使用阿片类药物治疗PDN (B级)。
建议声明8b
如果患者目前正在服用阿片类药物治疗PDN，临床医生可能会提供安全逐渐减少这些药物的选择，并讨论替代的非阿片类药物治疗策略(C级)。
建议9基本原理
曲马多最初被批准并作为较少的阿片类药物销售，因此风险较小。它被美国缉毒局(DEA)列为附表IV药物，直到最近，它还没有被包括在大多数州的处方药监测计划中。然而，曲马多的风险状况也很差，在食品和药物管理局(FDA)的黑框警告中反映出呼吸抑制、成瘾和过量。55最近的一项研究报告称，服用曲马多治疗骨关节炎的患者的全因死亡率有所增加。56虽然确切的患病率未知，血清素综合征也与曲马多有关。57就报告的滥用事件而言，滥用责任是相当大的，比吗啡更大。58
Tapentadol还与严重不良事件有关，如FDA黑框警告中所述，包括危及生命的呼吸抑制、成瘾、过量和死亡。59Tapentadol是附表II阿片类药物(DEA分类)，类似于其他强效阿片类药物。它的滥用潜力，以每分配处方的滥用事件来衡量，高于氢可酮。58曲马多和tapentadol治疗疼痛性神经病的疗效仅在短期研究中报道。60需要证明长期疗效而无重大副作用，以证明潜在副作用的严重性。
建议声明9a
临床医生不应使用曲马多和tapentadol(阿片类/SNRI双机制药物)治疗PDN (Level C)。
建议声明9b
如果患者目前正在使用曲马多和tapentadol(阿片类/SNRI双机制药物)治疗PDN，临床医生可能会提供安全逐渐减少这些药物的选择，并讨论替代的非阿片类药物治疗策略(C级)。
对未来研究的建议
我们的综述强调了当前知识的关键差距，应该在未来的研究中解决。具体来说，很少有研究调查干预措施对生活质量、患者功能、情绪或睡眠的影响。此外，很少进行比较有效性研究。那些采用主动比较器的研究很少包括一种以上的其他干预;因此，支持一种治疗干预优于另一种干预的数据有限。一个例外是PAIN-CONTRoLS研究，该研究比较了4种用于隐源性神经病患者的活性药物。61研究发现度洛西汀和去甲替林优于普瑞巴林和墨西汀。PDN的比较研究也是必要的。同样，与单一疗法相比，联合疗法和最佳滴定方案的证据也有限。目前证据的另一个局限性是缺乏超过16周的任何干预数据。鉴于糖尿病神经病变患者的慢性疼痛和潜在的演变副作用，需要进行长期研究，以更好地为这一人群的长期疼痛管理提供信息。具体来说，未来的研究应该集中在阿片类药物在这一人群中的长期影响(积极和消极)，以确定这些药物在这一人群中是否有任何作用。此外，很少有研究比较不同的治疗方式，如口服药物、局部治疗、非传统疗法和非药物干预。最后，没有信息可以预测哪些患者对特定干预的反应最好。然而，研究小组正试图利用疼痛表型来观察是否存在差异反应。针对正确的亚组进行有效干预的能力有可能改善糖尿病神经病变患者的疼痛管理，但有限的数据可用于指导这些选择。 We also lumped medications within one class together, but it is possible that certain medications within a class are better than others. Patients with PDN have multiple effective interventions available to them, but new studies should address our gaps in knowledge to enable better treatments for the future.
免责声明
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利益冲突
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研究资金
该指南是在美国神经病学学会(AAN)的财政支持下制定的。首页作为AAN小组委员会成员或方法学家的作者(b.c.c.， g.g.， j.h.， n.l.， a.r.g。，D．年代．), or who are or were AAN employees (M.D.O., S.R.W.), were reimbursed by the AAN for expenses related to travel to subcommittee meetings where drafts of manuscripts were reviewed.
信息披露
R. Price因批判性思维和Grifols的合作而获得荣誉;担任宾夕法尼亚大学神经病学委员会审查课程的联合主任，并因组织和讲课而获得荣誉;首页并为2例足部疼痛、感觉丧失和无力的病因、诊断和治疗提供了专家证词。史密斯是AAN的有偿循证医学顾问。富兰克林(G. Franklin)是工人补偿研究所(Workers' Compensation Research Institute)的科学顾问委员会成员神经的审稿人首页他是《华尔街日报》的编委会成员证据审查并获得了CDC、以患者为中心的结果研究所(PCORI)、华盛顿州劳工部和Mathematica的研究资助。G. Gronseth接受AAN的旅费资助，参加指南小组委员会会议，担任副主编首页他曾担任美国医学学会的首席循证医学顾问，并担任美国医学学会的编辑顾问委员会成员大脑与生命．M. Pignone接受了家族性高胆固醇血症基金会的旅行资助;出版章节的版税当前医学诊断与治疗而且最新消息；以及来自德克萨斯州癌症预防研究所、Healthwise、医疗保健研究和质量机构、美国癌症协会、国家癌症研究所、Verily和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)的研究支持。W. David获得了继续医学教育(CME)关于肌电图/神经肌肉医学视频课程的版税，在实践中执行肌电图，并担任Flex Pharma的顾问。C.阿蒙担任副主编神经科学杂志；从出版社获得版税最新式的起到了推动作用;在人身伤害和医疗法律案件中提供专家证词;并曾担任Inbal, Inc.(以色列首页政府保险机构)的神经病学顾问。B. Perkins因CME网络研讨会获得Insulet的酬金;曾获得雅培、诺和诺德、美敦力、杨森、Dexcom和勃林格殷格翰等公司CME活动的荣誉奖金;已获得勃林格殷格翰、蒙特利尔银行、NIDDK、青少年糖尿病研究基金会、加拿大糖尿病、加拿大卫生研究所的研究支持;曾在Insulet、Abbott、Novo Nordisk和Boehringer Ingelheim的科学顾问委员会任职。V. Bril担任CSL Behring、USB和Pfizer的科学顾问委员会成员;曾获得CSL Behring, USB和辉瑞的荣誉奖金;已获得UCB、Grifols、CSL Behring、Octapharma、Argenx、加拿大肌肉萎缩症、CIDP/GBS基金会、美国重症肌无力基金会和NIDDK的研究支持; and has participated in the development of an American Diabetes Association position statement on PDN and of a Canadian Diabetes Association clinical practice guideline on diabetic neuropathy. A. Rae-Grant has received publishing royalties from 2 publications relating to health care and has received travel funding from the AAN to attend Guidelines Subcommittee meetings. J. Halperin has received personal compensation for serving as an employee of Atlantic Health System, received personal compensation in the range of $500–$4,999 for serving as an Expert Witness for Tri-Century Insurance Company, received personal compensation in the range of $0–$499 for serving as a medical consultant with TelaDoc, and received intellectual property interests from a publication relating to health care. The institution of Dr. Halperin has received research support from NIH. N. Licking has received travel funding from the AAN to attend Guidelines Subcommittee meetings. M. Dolan O'Brien is an employee of the AAN. S. Wessels is an employee of the AAN. L. MacGregor has received honoraria From PCORI and Partners HealthCare. K. Fink serves on the American Academy of Family Physician's Commission on Health of the Public & Science (AAFP CHPS), funding for travel to attend AAFP CHPS meetings, and compensation for consulting services that are typically related to Medicaid. L. Harkless has served on scientific advisory boards for Genentech and Next Science; has received honoraria from Genentech, NextScience, and the Texas Podiatric Medical Society; holds stock in Metric Medical and Mr3Health; has received funding from the International Diabetes Foundation and honoraria from Mississippi Podiatric Medical Society and North Carolina Podiatric Medical Society; has given expert deposition on a nonhealing wound; and has given expert opinion on a medical record regarding diabetes. L. Colbert reports no disclosures relevant to the manuscript. B. Callaghan has received personal compensation for serving as an employee of University of Michigan, personal compensation for serving as an employee of Ann Arbor Veterans Affairs, personal compensation in the range of $500–$4,999 for serving as a Consultant for Dynamed, personal compensation in the range of $500–$4,999 for serving as an Editor, Associate Editor, or Editorial Advisory Board Member for AAN, personal compensation in the range of $10,000–$49,999 for serving as an expert witness for medical-legal work, personal compensation in the range of $50,000–$99,999 for serving as an expert witness for Vaccine Injury Compensation Program, and personal compensation in the range of $500–$4,999 for serving as a grant reviewer with NIH. The institution of Dr. Callaghan has received research support from AAN, JDRF, NIDDK, and VA Clinical Science Research and Development. Go to首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢Tuan Anh Lee, DPM，足科服务部主任，凯撒医疗机构，洛杉矶医疗中心，为本指南的制定做出了早期贡献。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
于2021年4月3日获准则小组委员会批准;AAN质量委员会于2021年9月20日批准;并于2021年10月20日由AAN研究所董事会批准。该指南于2021年8月27日由美国神经肌肉和电诊断医学协会批准。
看到页面22
- 收到了2021年6月29日。
- 最终接受2021年10月15日。
- ©2021美国神经病学学会首页
参考文献
信件:快速在线通信
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作者回应:疼痛性糖尿病多发性神经病的口服和局部治疗:实践指南更新摘要
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读者回应:疼痛性糖尿病多发性神经病的口服和局部治疗:实践指南更新摘要:AAN指南小组委员会的报告
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