文摘
背景和目标长期治疗的结合与阿司匹林或氯吡格雷西洛地唑显示降低中风复发的风险比阿司匹林或氯吡格雷高风险noncardioembolic缺血性中风以后单独在一个随机试验。我们旨在确定双药物的效果比单一疗法对复发性缺血性中风的风险根据不同时间开始药物治疗卒中后发病。
方法subanalysis的随机对照试验,病人中风发病8至180天后被随机分配接受阿司匹林或氯吡格雷单独或结合西洛地唑与阿司匹林或氯吡格雷。他们被分成三个小组根据审判开始治疗的时间:8至14天后中风发病(8 - 14天组),中风发作后15至28天(15-28天组),和中风发作后29至180天(29 - 180天集团)。主要功效的结果是第一个缺血性中风复发。安全结果包括严重或危及生命的出血。
结果1879例患者,498属于8 - 14天组,467 15-28天组,组914 - 29 - 180天。有显著treatment-by-subgroup审判之间的交互缺血性中风复发的治疗和trichotomized组。缺血性卒中的复发是不太常见的双重治疗,而不是单方15-28天集团(折合成年率分别为1.5%和4.9%;调整风险比为0.34 (95% CI 0.12 - -0.95))和29 - 180天组(分别为1.9%和4.4%;0.27[0.12 - -0.63])和同样常见的8 - 14天组为4.5%;1.02 (0.51 - -2.04))。严重或危及生命的出血患者之间发生类似的双重治疗和那些在任何单一疗法trichotomized组(原油风险比为0.22 (95% CI 0.03 - -1.88)在8 - 14天组,15-28天组的1.07(0.15 - -7.60),和0.76(0.24 - -2.39)在29 - 180天集团)。
讨论长期使用西洛地唑双重抗血小板治疗卒中后15 - 180天开始发病,而治疗开始发病后8 - 14天,比单一疗法更有效的二次中风预防不增加出血的风险。
试验注册信息ClinicalTrials.govNCT01995370;UMIN临床试验注册中心000012180。
证据的分类本研究二类提供证据证明对急性noncardioembolic中风患者服用阿司匹林或氯吡格雷的西洛地唑15 - 180天后中风发作减少复发性缺血性中风的风险。
术语表
- 另类投资会议=
- Akaike信息标准;
- ASA +克罗=
- 阿司匹林和氯吡格雷;
- 营=
- 环腺苷酸;
- CLZ +亚撒=
- 西洛地唑和阿斯匹林;
- CLZ +克罗=
- 西洛地唑和氯吡格雷;
- 榫眼=
- 双重抗血小板治疗;
- 人力资源=
- 风险比;
- 位差=
- 四分位范围;
- 心肌梗死=
- 心肌梗死;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验
虽然双重抗血小板治疗(榫眼)使用阿司匹林和氯吡格雷(ASA + CLO)减少中风复发的风险早期轻度缺血性中风后或高风险TIA与阿司匹林单药治疗相比,1,2对中风的风险减少减第一个月后,当它也开始有严重出血的风险高于单药治疗。3,- - - - - -,6荟萃分析显示,榫眼ASA + CLO开始主要发病第一个24小时内的显著降低复发性缺血性中风的风险在最初的3个月,但显著增加的风险主要出血中风发作后一个多月。7榫眼的早期开始,30天内的中风,使用ticagrelor和阿司匹林、阿司匹林相比,仅是证明减少复合的中风或死亡的风险,但是这种组合增加严重出血。8此外,在第二个月或以后效果还没有探索。
另一种榫眼,西洛地唑3磷酸二酯酶抑制剂,加上阿司匹林(CLZ + ASA)或氯吡格雷(CLZ + CLO)减少复发性缺血性中风的风险,也有类似的严重或危及生命的出血的风险比阿司匹林或氯吡格雷独自在复发性缺血性中风的高危患者长期使用平均1.4年的西洛地唑预防中风研究抗血小板结合(CSPS.com),一个随机对照试验(RCT)。9,- - - - - -,11如果榫眼使用西洛地唑将开始后1月内中风发病时有效,我们可以获得一个有前途的治疗策略通过切换阿司匹林或氯吡格雷西洛地唑和持续的榫眼从中风后不久出现多年。
我们检验的假设开始榫眼使用西洛地唑在最初的几周是更有效和安全的单一疗法使用阿司匹林或氯吡格雷通过分析来自CSPS.com的数据集的数据。主要的研究问题是确定最优时间开始长期药物治疗的结合与阿司匹林或氯吡格雷西洛地唑后出现高风险noncardioembolic缺血性中风。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
在CSPS.com注册ClinicalTrials.gov(NCT01995370)和大学医院医疗信息网络临床试验注册中心在日本(UMIN 000012180)和伦理委员会的批准,每个参与的网站。所有患者随机化之前给书面知情同意。本研究遵循统一标准的试验报告(配偶)的指导方针。
病人
CSPS.com是一个多中心、随机、非盲、平行对照试验中,涉及参与者从292年网站从2013年12月到2017年3月在日本注册。试用协议,统计分析计划,设计和CSPS.com是前面描述的主要结果。9,12
符合条件的患者在20到85岁之间,noncardioembolic缺血性中风在MRI发现8至180天前开始的协议处理和单独服用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗时提供知情同意。病人被要求达到至少1以下3标准表明高风险中风复发:(1)一个主要的颅内动脉狭窄≥50%;(2)的颅外动脉狭窄≥50%;和(3)2个或更多的下列风险因素:年龄≥65岁,高血压,糖尿病,慢性肾脏疾病,外周动脉疾病,缺血性中风史这个试验,其他比排位赛缺血性心脏病的历史和目前的吸烟。提供额外的信息关于包含和排除标准。9,12例如,emboligenic心脏病患者被排除在研究。
在这个substudy,患者trichotomized根据试验药物的起始时间:8至14天(8 - 14天组),15至28天(15-28天组),和29至180天(29 - 180天集团)卒中后发病。14、28天有意义的时间点来估计当榫眼使用西洛地唑可以取代使用ASA + CLO榫眼,这是最初的3到4周内有效。1,- - - - - -,6
病人被随机分配在1:1比例接受单药治疗与阿司匹林(81或100毫克)或氯吡格雷(50或75毫克)每天一次或双重治疗Pletal,名牌产品的西洛地唑(100毫克,每日两次,推荐剂量预防中风在日本)和氯吡格雷或阿司匹林(81或100毫克)(50或75毫克),每天一次。试验药物治疗持续了半年或更长时间,最长3.5年。预防药品不良反应,如头痛、心动过速、西洛地唑治疗可以在100 mg / d和开始增加到200毫克/天15天内。的变化这三个抗血小板药物在知情同意后不允许。
结果
主要功效的结果是第一个缺血性中风复发。次要疗效结果(1)任何中风(缺血性或出血性);(2)复合的中风,心肌梗死(MI)和血管性死亡;(3)所有的血管事件,包括中风、心肌梗死、和其他血管事件(例如,主动脉夹层;主动脉破裂;肺栓塞;心力衰竭、心绞痛或需要住院治疗的外周动脉疾病;血管再生的冠状动脉、主动脉cephalocervical动脉,或周围动脉);和(4)死于任何原因。
安全结果(1)严重或危及生命的出血的定义在全球利用冠状动脉闭塞的链激酶和组织纤溶酶原激活物(热情)分类,13其中包括症状性颅内出血(出血性中风,硬膜下、硬膜外出血)和需要治疗的出血导致大量的血流动力学妥协;和(2)颅内出血症状。此外,早特定于西洛地唑的副作用,组合出现的头痛、心悸、心动过速进行评估。14,- - - - - -,16
统计分析
疗效和安全性分析进行意向处理人口。Cox比例风险模型与forward-backward逐步选择算法基于Akaike信息准则(AIC)应用于计算调整风险比率(小时)和95% CIs的双重疗法相对于单一疗法。时没有进行多变量分析事件的数量是很小的。此外,治疗组之间的交互和试验药物的起始时间是评估使用Cox比例风险模型,以及勘探评价试验的最佳时间开始治疗。
通过双重治疗缺血性中风的风险比单一疗法根据试验药物的起始时间是绘制在以下方式:点估计,95%的原油CIs小时缺血性中风的小组计算每天的药物(X)天开始,在子群被定义为患者开始药物治疗X和中风发作后180天之间。
的值p< 0.1为评估的治疗被认为是显著的群体互动。其他的比较值p< 0.05基于双向测试被认为是显著的。统计分析了使用R(版本4.0.2,微软)。
数据可用性
CSPS.com的鉴定个体参与者数据可根据要求日本心血管研究基金会如果请求是为了有助于改善人民的健康和福利。
结果
的1879个随机化患者,932年被分配到双重疗法和947单一疗法。其中,498人(26.5%[240分配给双重治疗和258单一疗法])开始试验药物8至14天,467年(24.9%[229年和238年分别])15至28天,剩下的914(48.6%(分别为463和451))之间和中风发作后180天(29日图1)。所示的基线特征表1。
有显著治疗组之间的相互作用对缺血性中风的主要功效的结果分配治疗和trichotomized组(p= 0.07 15-28天集团,p29 - 180天= 0.022集团p= 0.012合并后集团的上述两个(15 - 180天组)相比,8 - 14天组)。
病人开始试验药物治疗中风发作后8至14天
随访持续时间的中位数是1.3年(四分位范围(差)0.5 - -2.1年),导致713.8人年随访。缺血性中风发生在15例(折合成年率4.5%)双重治疗组在随访中,17例(4.5%)单药治疗组原油(HR 1.02 (95% CI 0.51 - -2.04)) (表2和图2一个);分配的治疗被AIC逐步选择后没有选择。没有明显差异在任何二次两组之间的疗效结果。严重或危及生命的出血发生在1(0.4%)和5(1.7%),分别为(原油人力资源0.22 (95% CI 0.03 - -1.88);表3)。6事件都是颅内出血。
(一)8 - 14天组。(B) 15-28天集团。组(C) 29 - 180天。组(D) 15 - 180天。
病人开始试验药物治疗中风发作后15至28天
随访持续时间的中位数是1.3年(IQR 0.6 - -2.1年),658.1(随访。缺血性中风发生在5例(折合成年率1.5%)在双重治疗,16例(4.9%)在单一疗法(调整人力资源0.34 (95% CI 0.12 - -0.95)) (表2和图2 b)。所有血管事件发生在双重治疗病人的一般低于单一疗法。严重或危及生命的出血发生在2(0.9%)和2(1.0%),分别为(原油人力资源0.95 (95% CI 0.13 - -6.74);表3)。4事件都是颅内出血。
病人开始试验药物治疗中风发作后29至180天
随访持续时间的中位数是1.4年(IQR 0.5 - -2.2年),导致1352。2(随访。缺血性中风发生在9例(折合成年率1.9%)双重治疗,31(4.4%)单药治疗(调整人力资源0.27 (95% CI 0.12 - -0.63)) (表2和图2 c)。缺血性中风的发病率患者之间双重治疗和那些单一疗法也是不同的组合29 - 180天+ 15-28天组(15 - 180天,调整人力资源0.34 (95% CI 0.18 - -0.65)) (图2 d)。其他次要疗效结果比一般少死亡发生在29 - 180天患者双重疗法比单药治疗。比例危险的多变量模型是不平衡有关中风(p= 0.044;p值的脚注中描述的其他结果表2)。严重或危及生命的出血发生在5(1.1%)和7(1.6%),分别为(原油人力资源0.78 (95% CI 0.25 - -2.45);表3)。12个事件都是颅内出血。
图3表明,调整人力资源和95%可信区间缺血性中风的风险双重治疗组相比,单药治疗组往往是最低的试验药物开始时中风发作后17天。复合的头痛、心悸和心动过速的22名患者(9.1%)分配给双重疗法在8 - 14天组,10(4.4%)15-28天组和45(9.7%)在29 - 180天集团(p= 0.047)。
本研究二类提供证据证明对急性noncardioembolic中风患者服用阿司匹林或氯吡格雷的西洛地唑15 - 180天后中风发作减少复发性缺血性中风的风险。
讨论
CSPS.com显示长期的有效性和安全性榫眼的二级预防高风险、利用CLZ + ASA noncardioembolic缺血性中风或CLZ +克罗。这subanalysis审判,榫眼方案同样是更有效和安全的病人开始试验药物治疗卒中后15天或后发病与阿司匹林或氯吡格雷单药治疗相比,但不是在那些开始药物治疗中风发作后8至14天。
西洛地唑抑制磷酸二酯酶活性和抑制环腺苷酸(cAMP)退化,增加细胞内营的浓度,cAMP-dependent蛋白激酶激活,抑制血小板聚集。14,- - - - - -,16相同的机制引起血管扩张性对平滑肌细胞的影响。此外,西洛地唑多效性的影响,如vasoprotection、神经保护、抗,抗炎,降脂,保护缺血再灌注损伤。16这些持久的效应似乎有利于长期预防中风。西洛地唑被推荐为一线抗血小板剂在日本二次中风的预防17和一些亚洲国家,弱推荐中风或TIA归因于中度到重度颅内动脉狭窄在美国。18
西洛地唑具有潜在优势用于急性中风期间,包括快速的行动和低风险的出血。14,- - - - - -,16一些相关的显示相似或更好的早期启动后的疗效和安全性的西洛地唑单独或CLZ + ASA中风发病后48小时内比阿司匹林。19,20.然而,在一个相对较大的个随机对照试验,包括1201名参与者,起始CLZ + ASA发病48小时内的没有显示下降的速度复合神经恶化,症状中风复发和TIA 14天内,显示一个微不足道的趋势(p= 0.086)改良Rankin规模的增加率在3个月得分为0 - 1,一个类似的相对于阿司匹林单药治疗出血性中风的发病率。21在系统回顾和荟萃分析包括这些相关的,起始的西洛地唑发病2周内的没有展示一个更好的结果比控制在1 - 4个月的治疗。14因此,CLZ + ASA不会成为最佳的替代选择ASA + CLO期间急性中风。因此,它似乎是重要的澄清榫眼包括西洛地唑是否有效的患者在发病后3 - 4周,ASA + CLO的时候开始失去其优势。1,7
在目前的研究中,CLZ + ASA或CLZ + CLO显著降低缺血性中风的风险比单一疗法在15-28天组和29 - 180天。事件曲线在双重治疗缺血性中风,在单一疗法逐渐从3到4个月后分开15-28天组的随机化。类似事件的分离曲线观察相比,其他相关的亚撒西洛地唑单一疗法或CLZ +阿司匹林单药治疗。22,23荟萃分析,西洛地唑降低复发性缺血性中风更时比在短期内超过6个月。14延迟对中风的预防作用表明上述持久的贡献西洛地唑独有的多效性的机制。14,- - - - - -,16西洛地唑可能的潜在antidementia效应维持生活质量和间接预防中风。14,24将由磷酸二酯酶抑制剂通常共享的机制,增加双嘧达莫,磷酸二酯酶5抑制剂,阿司匹林降低中风复发的风险只有12周后在一个荟萃分析。25一个特别理想的时间开始榫眼中风发作后使用西洛地唑15至180天将基于数据所示大约17天图3。
相比之下,CLZ + ASA或CLZ + CLO没有降低缺血性中风的风险相对于单一疗法在8 - 14天组。这是部分原因是温和的抗血小板效应假定的比阿司匹林或氯吡格雷降低出血的风险,这是一个重要的缺陷在急性亚急性阶段复发性血栓栓塞的高危病人。15,26事件之间的这组曲线是几乎相同的双重疗法和单一疗法不仅在亚急性阶段,而且在长期慢性阶段。为什么双重疗法并没有显示出优势在慢性阶段将患者的基线特征的差异之间的8 - 14天组和其他人;颅内动脉狭窄和氯吡格雷使用随机化,都被认为是合适的条件双重疗法在CSPS.com和其他的研究中,9,- - - - - -,11,27不太常见的8 - 14天组。
次要疗效结果除了任何死亡不太常见的常见的双重治疗期间或略低于单一疗法在15-28天组和29 - 180天。之间的流血事件是同样常见的双重治疗和单药治疗的3组除以时间。西洛地唑的低风险的出血是一种优势,使安全长期榫眼包括西洛地唑。复合的头痛、心悸、心动过速是同样常见的8 - 14天,29 - 180天组和不太常见的15-28天集团。至少应该阻止这些事件不管时机。西洛地唑100毫克每天一次的可选的选择(半常规剂量)作为初始剂量等15天采用CSPS.com似乎减少早期副作用。8
CSPS.com的局限性被描述在其他地方,包括登记病人比计划的少,发生的主要疗效端点相对较低,研究结果的普遍性的不确定性非日本人口,和相对频繁中断试验药物由于头痛和心悸,早期的西洛地唑的副作用。9因为这是一个subanalysis将整体参与者分成3组,疗效端点,特别是安全端点每组更少,这可能导致统计偏差。此外,还有不同的基线特征的病人在3组除以时间,因为时间不是随机的。这使得复杂的组间疗效差异的解释结果。最后,目前的研究结果可能不是可概括的妇女,只有3/10是女性。
长期使用西洛地唑榫眼比单一疗法更有效的为非心源栓子卒中二级预防在高危患者卒中后15天开始用药或晚发病不增加出血的风险。这项发现表明卒中后无缝榫眼策略的可行性,从ASA + CLO急性,亚急性阶段CLZ + ASA或CLZ + CLO 15天或之后。临床研究证明这种策略是必要的。
研究资金
支持由日本医学研究和开发署(艾湄湾:21 lk0201094h0003和21 lk0201109h0002)。CSPS.com进行试验合同收货人之间,日本心血管研究基金会,和发货人,日本大冢制药有限公司,心血管研究基金会收到资金从大冢试行和管理。大冢没有直接导致试验设计、数据管理、统计分析的CSPS.com和substudy没有造成任何问题。
信息披露
中山教授和k Minematsu报告谢礼大冢制药有限公司,有限公司其他作者的报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由艾湄湾。
列出了CSPS.com试验调查links.lww.com/WNL/B766。
编辑、页面387年
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2021年7月27日。
- 接受的最终形式2021年12月27日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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