文摘
神经调节设备批准在美国运动障碍的治疗,癫痫,痛苦,和抑郁,标示外使用其他神经迹象。到2035年,进步对我们理解神经解剖学的网络和刺激的作用机制,再加上材料科学的发展,小型化、能量储存,和交付,将扩大神经调节设备的使用。神经调节的方法是灵活的和可修改的。刺激可以有针对性的大脑功能失调的焦点,地区,或网络,并且可以作为一个治疗,不断根据工作周期,或生理变化的反应。编程可以基于临床反应滴定和修改或生理生物标志物。除了跟上临床和技术发展,神经学家在2035年需要导航复杂的伦理和经济方面的考虑,以确保获得神经调节技术的迅速扩张的人口的病人。本文概述当今使用的系统和那些预期,强调未来的机遇和挑战,其中的一些技术,但其中大部分将由大脑学习网络,并与神经调节设备从快速发展的经验。
术语表
- 星展银行=
- 脑深部电刺激;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- 强迫症=
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- 创伤后应激障碍=
- 创伤后应激障碍;
- tac=
- 经颅直流电刺激;
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- 经颅直流电刺激;
- 经颅磁刺激=
- 经颅磁刺激
许多疾病的治疗神经系统依赖于慢性noncurative药物或生物治疗或创建局部病变。神经调节治疗提供另一种方法:目标和干扰大脑功能失调的焦点,地区,或网络。为了简便起见,我们使用术语广泛神经调节,包括直接刺激神经基质来驱动动作电位和调节分布式神经活动,以及阈下刺激偏见当地活动。
临床应用
历史上使用“生物电”治疗神经系统疾病至少可以追溯到公元前2750年,从电鱼,发展大心脏起搏器快,然后植入脊髓和大脑刺激设备。“脑起搏器”出现在1980年代治疗帕金森病的症状1和特发性震颤2通过提供刺激来改变病理神经电路。脑深部电刺激(DBS)后来发现有效的肌张力障碍,3强迫症(OCD),4局灶性癫痫。5提升的直接刺激迷走神经通过美国食品和药物管理局(FDA)在1997年医学上棘手的局灶性癫痫,后来的抑郁症。6,7经颅磁刺激治疗抑郁症的批准在2008年和2013年与某些偏头痛治疗疼痛。8技术的进步在2000年代带来了第一个治疗癫痫的神经反应,它使用嵌入式放大器和算法和检测异常生物电波形植入电极,然后应用目标大脑刺激的反应。9
见图1植入式神经调节和外部设备可用于治疗许多症状和障碍在多个目标和水平的神经系统。神经调节设备的部分名单,fda批准或临床实验的神经系统症状和障碍的治疗中提供表。
设备的位置是由“目标的解剖。“注意,同一地区的神经系统可以是一个共同的目标多种疾病,如帕金森病和肌张力障碍的基底神经节。其他疾病可能有多个目标,如癫痫。
有巨大的机会来提高技术和探索新的方法和潜在的应用,包括卒中后运动康复,10记忆障碍,11情绪障碍,12大脑和脊髓创伤,13长时间的意识障碍,14和阿尔茨海默病。15神经科学发现的作用机制不同的方法,结合等领域的计算能力的进步,小型化,和材料科学,使新设备治疗的发展。16,17发展将加速临床医生认识到临床需要,设备集成到常规病人护理。
基础:调节和刺激神经系统
调节神经系统的方法通常是一个特异性之间的平衡位置,侵袭性,病人可接受性。非侵入性方法的优势是不需要手术,但是可能需要一个庞大的可穿戴肢或重复诊所访问;植牙通常能够提供更多的空间特征和需要更少的病人互动。与大多数工程系统,神经调节设备经常有冲突的约束,和系统被设计用来平衡这些权衡和为患者和临床医生提供多种选择。
当前的系统依赖于电激活的神经系统在不损害皮肤。经颅直流电刺激(tDCS)驱动器之间的直流电流至少2外部电极。建议的机制是神经活动由一个电极下的电流,并抑制第二下18;临床应用正在探索在康复,神经精神病学、癫痫、和记忆的提高。19,20.这种技术的衍生物经颅直流电刺激(tac)。tac提供一个变量励磁波形,可以模仿天然脑节奏如θ乐队(∼4赫兹)与记忆有关,为阻断疼痛创建高频脉冲,或探索对动态运动系统的影响。21类似于tDCS,电极位置的选择是很重要的参与所需的神经回路。
一个挑战与tac和tDCS就是让电流穿透目标神经回路不会引起皮肤过敏。解决这个问题的一个方法是使用经颅磁刺激(TMS)。经颅磁刺激使用大电流脉冲通过线圈放置在指定区域的皮肤。当前脉冲创建一个大磁场(大约1 T峰值超过100μS),导致一个逆流,可以刺激神经系统。经颅磁刺激大脑手术前和临床实验用于映射被批准用于治疗抑郁症和某些形式的偏头痛。8在未来,更先进的经颅技术可能被应用。时间干扰就是一个例子,添加不同的刺激模式提供治疗大脑中更深入。22另一个是“成对刺激”,旨在同步不同的大脑区域和杠杆的概念捆绕在一起的“神经元”。23
更大的特异性,侵入性刺激电极的地方附近的神经基质。关键的考虑侵入性刺激是tissue-electrode接口。当一个电极放置在一个生理介质如神经组织、2之间的一个接口形式媒体和电荷携带电子在电极离子(如Na+K+,Cl−)组织,通过电容机制(nonfaradaic反应)或还原或氧化反应(感应电流的反应)。24电荷转移取决于刺激范式,材料特性、组织特点、和其他变量。植入,nonfaradaic反应通常倾向于避免电极或组织损伤。选择适当的材料和刺激措施时,electrode-tissue接口保持稳定,使长期刺激电极的可靠性。25
新兴技术和治疗机会
多个技术挑战,从材料科学到电池技术电子信息安全,必须设计一个成功的解决医疗植入物。这被称为技术堆栈,26和见图2。例如,材料界面必须不会引起炎症或破坏周围组织(生物相容性),和严厉的生物environment-warm corrosive-must无害植入(biostability);一个典型的植入预计将持续超过十年之久。材料也导致接收信号处理的关键在设计和路线刺激神经回路。此外,植入设备的能源需求,大约数百微瓦毫瓦,激励新微电子,电池技术,和小型化,受益于消费技术进步。
系统与神经系统通过材料接口交互感应生理信号和刺激。传感器可以包括直接测量的电活动或代理人如惯性信号。这些信号可以用来估计病人的状态,然后控制策略决定应该做哪些调整刺激模式。闭环系统是支持数据库、建模和机器学习来优化性能;数据采集遥测和数据存储需要额外的设备。电路设计等核心技术,能量储存和信息是常见的许多堆栈设计。
目前大部分植入神经调节设备运行在一个“开环”的操作模式,提供一个训练的冲动到一个特定的解剖目标持续或在一个固定的工作周期。由临床医生选择刺激设置。病人可能会有一些边际调整控制刺激或打开和关闭系统。
刺激响应,或闭环,神经调节系统调整根据临床相关的生理信号。因为一些癫痫与加速心率,心率传感器纳入一些刺激迷走神经刺激设备激活当心率超过预定的阈值。27脊髓刺激系统采用嵌入式硬件加速度计动态调整刺激振幅基于姿势和活动的变化。28另一个例子是治疗癫痫的神经反应9持续监控颅内脑电图使用电极放置在该地区的癫痫发作。提供刺激只有当发现痫性活动,减少从小时的刺激,为闭环设备一样,平均每天大约3分钟。设备还可以对诱发电位和刺激pulse-per-pulse基础上调整。34这种优化的改进方法是进行脊髓刺激。
适应DBS在帕金森病的临床试验正在进行中。模型是根据异常振荡滴定刺激基底神经节。振幅振动超过阈值时,刺激是滴定上升。当减少oscillations-for示例中,当药物taken-stimulation拒绝了。相似的概念正在探索抑郁症、强迫症、特发性震颤。29日
刺激也可能根据基于时间的生物节律。研究癫痫患者正在了解如何修改响应刺激根据个人生理/日和多日的发作规律和预测*大发作的易感性。30.,31日类似的努力寻求修改日刺激运动障碍根据病人的睡眠周期。在未来,作为映射图3,设备将整合两昼夜前馈算法调整刺激模式和短期响应模式,就像自然控制机制调节生理机能。32
预测的发展:首先,更好地理解神经网络
神经调节的治疗力量来自目标和调节特定网络的能力。然而,即使对于一个给定的症状,网络可能不是相同的在患者身上,功能障碍在一个特定的网络可能导致不同的症状,并可能有多个网络表达多个症状在一个综合症。帕金森病就是一个例子,在这种刺激丘脑核治疗震颤,虽然刺激pedunculopontine核可能地址步态冻结和轴向不稳定。刺激脊髓或运动皮层的缓解疼痛的现象,但刺激前额叶皮层可能需要缓解疼痛的痛苦。杏仁核的功能障碍可以表示为癫痫,创伤后应激障碍(PTSD),或其他行为障碍。网络中断,包括腹侧纹状体/伏隔核可以表示为一个冲动控制障碍,如成瘾或暴食;强迫症;或情绪障碍,如抑郁症。通过了解网络中断导致的症状对于每个病人,个性化,有针对性,可以设计出高效和有效的干预措施。即使病人phenotype-similar的前提是,他们可能是network-dissimilar。 There will be no one-size-fits-all approach.
有效的治疗关键挑战是定义目标刺激和“剂量”,认识到有多个可配置的刺激措施,包括刺激途径、频率、脉冲宽度、持续时间、电流、以及是否提供了刺激作为一个单一的治疗,连续在一个工作周期或感动地。另一个考虑是治疗持续时间。对于许多神经调节治疗,临床改善随着时间的推移越来越明显测量几个月,在卒中后的复苏,或年,与癫痫。这表明良好的临床效果是由急性反应介导不仅刺激而且还通过长期神经可塑性的变化。时间生物学,更好地了解颞神经调节的特点是至关重要的优化。
神经学家的一个角色是使用临床智慧本地化功能失调的网络为每个病人潜在的障碍。更精致的神经网络模型的开发有利于神经和精神疾病的进展在电生理学和结构和功能成像,如功能磁共振成像和扩散张量成像,和更精确的发展和微创大脑映射技术,如经颅磁刺激,或新的立体定向电极植入技术。
数据的增值
神经学家是训练获得细致的历史和执行一个彻底检查,以形成一个鉴别诊断,确定适当的额外的诊断检测,并建立一个治疗方案。此后,成功的治疗通常是由病人的报告的症状。然而,症状可能是一个滞后指标的疾病进展或缓解,并在许多情况下,病人不能可靠地报告他们的症状。例子包括癫痫发作的癫痫患者在睡觉,或患者痴呆疾病和贫穷的洞察力。这使得神经学家治疗作出重大决策可能基于不完整和不准确的数据。相比内分泌学家,基于连续葡萄糖监测设计治疗方案,或者是心脏病专家,曾连续心率监测告知治疗阵发性心房纤颤。
目标是提供神经学家和生物标记表明生理变化,在临床疾病的后果。神经生理信息获得今天的sensing-enabled设备是刺激神经和精神生物标志物的发现。生物标记已经确定的疾病,如帕金森病的测试频率和特发性震颤,33或峰值与癫痫的人。34初步数据表明,有生物标记之前图雷特综合症的抽搐,狂欢的冲动在人失去控制饮食,和之前恐慌发作在创伤后应激障碍。
的数量和复杂性这些设备提供的数据需要解释的方法不依赖于临床医生,无论多么熟练,临床医生可能。大脑解读数据,特别是长期获得的数据或实时,需要先进的分析,往往依赖于机器和深度学习,需要强烈的计算能力。35神经疗法,如神经调节,将越来越多地依赖数据科学达到最好的结果。
优化刺激方法
重大挑战bioelectronic设计是我们的神经系统如何运作相对贫穷的理解。为此,bioelectronic平台整合仪器长期神经信息的获取和识别目标生物标志物的病理和正常功能。一些项目,例如美国国立卫生研究院脑和SPARC举措,积极支持利用神经生理数据所需的研究和技术更好地理解疾病机制和开发新疗法。
创新基本接口将继续下去。未来的调制方法的目标是更高的特异性和更少的侵袭性。正在探讨聚焦超声作为一种机械开动神经系统通过非侵入式传感器的能量在大脑深处。36聚焦超声的一个缺点是需要大量外部传感器,这将是尴尬的使用外部控制环境。
从长远来看,光遗传学可能是一个更大的特异性方法在神经冲动。37随后修改神经元表达光敏视蛋白,然后由光控制。37光遗传学的潜在治疗优势是特异性细胞,调节能力与不同波长不同的细胞类型,并能够直接抑制或兴奋的活动。翻译人类面临着一些障碍,包括担心使用病毒载体将视蛋白,达到所需的极限功率要求光激发的阈值,需要光学路由到目标,光毒性和关切。目前,光遗传学被用作一个工具来理解网络条件如帕金森病和神经精神障碍,并指导更传统的方法如星展银行和经颅磁刺激。
未来状态的考虑
数据安全性和隐私
一些神经调节设备检测、数字化、解释和作用于神经活动中包含的信息系统。系统必须开发防止数据被滥用或砍。需要解决的问题包括,这些数据应该存储多长时间,谁负责。如果数据可以“写入”大脑,我们需要系统来防止不受欢迎的入侵,例如以广告的形式或政治影响力。
卫生保健经济学
为了可以给病人,治疗设备必须证明其地址临床需要,是安全的,有效的,可靠的,和容易使用在日常临床实践中,卫生保健经济学的上下文中提供价值。医院,神经外科医生,以及设备的开发者和提供者必须充分补偿。报销政策必须跟上科学技术的快速发展和数据,并考虑不仅设备和过程的成本,但时间和专业知识的神经学家解释复杂的数据集和管理多功能设备。经济学也可以驱动决策的技术堆栈,专门寻找机会利用核心构件从其他产业和再利用证明设备新疗法的机会。
监管方面的挑战
设备由设备和监管中心的健康。药理学研究相比,设备进行更长时间随访研究参与者较少(通常年)。为新设备,进行初步可行性研究通常是为了显示安全性和提供一些证据的有效性。大多数的设备需要蒙蔽,随机对照研究证明安全性和有效性。一些设备研究面临的挑战是维持一个盲人,因为它并不总是可能掩盖刺激的知觉。其他监管要求提供数据医生用户的技能如何影响病人的结果,显示用户界面是医生和患者接受。虽然设备试验往往是昂贵的比药品试验,多个数百万美元仍然需要将新设备从概念、技术开发、临床试验和FDA的批准,病人。与其他疗法,基因的特定数据,性,孩子,弱势群体往往缺乏。
技术的发展速度可能超过监管机构的速度可以评估安全性和有效性使用传统的管理科学的模型。手机经常改变他们的操作系统,但医疗设备,尤其是那些植入,必须确保任何更改硬件、固件或软件不影响设备的安全性和有效性。FDA正在积极研究监管决策如何跟上快速的设备和数据科学发展。
病人接受和参与
一个合理的假设是,病人和家庭成员将越来越适应技术。然而,这并不会减轻的重要性使技术nonobtrusive和易于使用。患者会发现访问数据提供的设备授权;报告的数据可以提供给病人,和警报可以提供有关事件,如癫痫发作。这使病人在治疗和作为一个伙伴提供了一个新的病人和医生之间的通信的手段。
伦理问题
脑科学接口有可能超越治疗疾病自然人类能力的增强,改善思想之间的信息流动,身体,机器,连接电脑,和物理世界。这引起了社会、法律和道德问题。
基本的伦理原则,其中包括身份,自主权,机构,必须考虑。如果行为是由“智能”脑科学,据说他们可以自主的目的?如果行为是人为影响脑科学,人可以负责从这种行为产生的后果吗?如果神经技术干预是基于只有一个“正常”的理解它危害人的自由选择不同所以虐待人的人权?如果神经技术有潜力改变思想,情感,和行为,其发展和访问谁来管理?是平等的访问妥协当个体与脑科学意味着获得一个人为提高能力呢?这介绍不公平和风险不断扩大的社会不平等吗?
影响神经和对未来的规划
神经学家在2035年将获得一定数量的安全有效的神经调节设备,提供特定的、有针对性的,修改的治疗大多数神经和精神疾病。非侵入性测试,如脑电图、磁共振成像、弥散张量成像,和经颅磁刺激,大脑和微创的方法直接录音,如sEEG,将有助于识别电路病理学,因此目标神经调节干预的最佳位置。治疗计划将考虑是否病人最有可能受益于药物治疗,resective或烧蚀过程,非侵入性或侵入性神经调节,或某种组合。其他疗法将协同组合,如物理治疗和小脑卒中后刺激,刺激杏仁核与脱敏治疗创伤后应激障碍,,也许,穹窿或嗅皮质刺激阿尔茨海默病的单克隆抗体。
许多神经调节设备将被用作疾病管理平台。病人和医生将被授权device-provided目标神经生物标志物数据个性化设备编程和跟踪的临床反应,不仅神经调节,而且行为变化或药物治疗。数据将包含从外围设备监测心率、呼吸率、睡眠,和活动,包括病人数据输入功能。仪表板显示医生的趋势电生理学的疾病活动的早期指标的生物标志物,在患者症状。这些数据将被用来预测生物标志物趋势是否药物,手术,或特定于设备的变化,治疗的好处,以及如何优化治疗措施可能以不同的方式基于大型数据库之前病人和临床经验。警报将被提供给医生和病人当有关于大脑的变化或外围设备数据和病人可能会被要求采取特定的行动,如药物。
当前神经调节治疗已被证明的好处,很快就会证明受益,而且还会有类似的项目开展。今天的神经学家特权是在迅速发展的个性化和灵活的技术,提供数据并提供强大的神经系统疾病患者的治疗选择。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
M.J.莫雷尔是临床神经学教授,首席医疗官NeuroPace, Inc .,她收首页到工资和股票期权。她也是大脑研究所的首席研究员计划资助。t·丹尼森提供了咨询服务Cortec神经,激发,和同步,并与美敦力公司和Bioinduction device-related知识产权许可。他也是一个琥珀色的疗法,联合创始人兼股东有限公司首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
*作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费由MRC资助。
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- 收到了2021年3月21日。
- 接受的最终形式2021年11月8日。
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