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l精氨酸在线粒体脑病、乳酸酸中毒和类似中风发作

系统回顾

雷纳·j·Stefanetti,易Shiau Ng,琳达埃林顿,Alasdair p .痘痘,罗伯特·麦克法兰,戈尔曼Grainne s .
第一次出版2022年4月15日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200299
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文摘

背景和目标行程管理主要线粒体疾病是临床上具有挑战性的环境中,和类似中风患者的最佳治疗方案仍然不确定。我们试图执行一个系统回顾的安全性和有效性l精氨酸在类似中风发作的急性和预防性管理使用患者的线粒体疾病。

方法系统评价是注册在普洛斯彼罗(CRD42020181230)。我们搜索6数据库从开始到1月15日,2021:MEDLINE、Embase,斯高帕斯,网络科学,CINAHL,ClinicalTrials.gov。原创文章和注册试验可用,在英语中,报告l精氨酸在类似中风发作的急性或预防性管理使用基因证实了线粒体疾病患者都有资格列入。数据安全性和治疗反应是由多个观察者提取和总结。方法学质量偏差的风险评估的案例报告,案例系列,和一个非随机研究risk-of-bias清单。质量的证据合成水平牛津大学循证医学中心的证据和等级的建议。预定的主要结果临床应对措施l精氨酸治疗,不良事件、提款和死亡(在治疗和/或后续),正如作者所定义的。

结果37篇符合纳入标准(0随机对照试验;3项;1回顾性队列;33个案例报告/ case系列)(N = 91例;86% m.3243A > G)。在报告中,54%的病人产生了积极的临床反应严重l精氨酸,其中40%的人与此同时用抗癫痫药物治疗。改善头痛在24小时是最大的报告回应IV中获益l精氨酸在非盲试验(31 39,79%)。在15 48例(31%)积极应对预防l精氨酸,抗癫痫药物使用15(7)或不报告15 (8)。温和的不良事件的后续报道静脉注射和口服l精氨酸治疗和随访中死亡11例(12%)或在预防性治疗。

讨论可用的证据是可怜的方法学质量,分为5级。IV和口头l精氨酸来说并没有明显的临床效益在急性或线粒体脑病的预防性治疗,乳酸酸中毒,类似中风发作,更健壮的对照试验评估其疗效和安全性。

术语表

AE=
不良事件;
AED=
抗癫痫药物;
米拉斯=
线粒体脑病、乳酸酸中毒和类似中风发作;
没有=
一氧化氮;
OCEBM=
牛津循证医学中心

线粒体疾病是最常见的遗传性neurometabolic疾病患病率为4300。他们经常在性质和多系统表现出广泛的基因型和表型异质性。类似中风发作的临床管理的背景下,线粒体疾病尤其具有挑战性。这些突发性的事件定义线粒体脑病、乳酸酸中毒,类似中风发作(看见)综合症和被认为是癫痫的表现活动,往往是耐火材料/ superrefractory传统抗惊厥治疗。1

类似中风的确切机制和病理生理学与历史上2集仍然是难以捉摸的主要假设:微血管病和神经兴奋过度,细胞病。2内皮功能障碍,减少一氧化氮(NO)合成率,3和低血浆浓度l精氨酸4米拉斯支持患者的治疗作用的观点l精氨酸(一个强有力的没有捐赠者)在线粒体类似中风发作。这导致增加宣传的l精氨酸治疗米拉5,- - - - - -,8尽管缺乏证据支持。在知识要填补这个空缺,我们系统地调查的有效性和安全性l精氨酸(并试图进行荟萃分析)患者报道类似中风发作和基因证实了线粒体疾病。

方法

标准协议的审批、登记和病人同意

这个系统评价是按照首选报告项目执行系统评价和荟萃分析指南(清单中可用eTable 1,links.lww.com/WNL/B836;清单中可用的扩展eTables 2和3)和前瞻性在普洛斯彼罗国际前瞻性登记注册系统评价(CRD42020181230)。伦理批准不需要使用这个系统的审查,因为所有数据都从出版物。

搜索策略

我们搜查了MEDLINE和Embase,斯高帕斯、网络科学、和CINAHL从开始到1月15日,2021年,在没有语言的限制(见eAppendix 1,links.lww.com/WNL/B836)。我们向后引用执行搜索,搜索手动屏幕的参考书目包括文章和相关评论,和搜索ClinicalTrials.gov。

合格标准

以下入选标准应用:(1)将土体线粒体中风的上下文中报道类似中风发作,脑病,或癫痫发作癫痫(看见)综合征;(2)证实了线粒体疾病基因;和(3)l精氨酸治疗类似中风发作的急性或预防性设置管理。文章都有资格列入当确认类似中风事件被认为是临床相关,有或没有神经影像学和脑电图的变化。没有研究设计加以限制,结果措施,或出版日期尽可能全面。未发表的数据抽象或会议程序被排除在外,除了文章报告回应l精氨酸在同一病人队列中没有提供新的信息对治疗反应。

研究选择

两个评论家(R.J.S.和G.S.G.)独立筛选所有记录标题和摘要的资格,和3作者(R.J.S.,G.S.G.,Y。年代。N。) assessed the full texts of potentially eligible studies to determine eligibility for final inclusion (eTable 4,links.lww.com/WNL/B836)。冲突的文章被一致通过讨论解决。

数据提取

独立执行数据提取从包括文章2作者(R.J.S.和Y.S.N.)数据提取文章研究设计,包括病人的人口统计,基因诊断,临床表现类似中风发作,样本大小,额外的治疗,介入细节(剂量、路线、时间管理从出现症状,治疗持续时间长度的随访),临床结果反应(伴随抗癫痫药物(AED)治疗),不良事件(AEs),试验取款,在治疗和随访期间死亡。

偏见的风险

偏见的风险评估2作者独立(R.J.S.和Y.S.N.)。我们最近开发工具用于评估个案的方法学质量报告和案例系列。e1每个案例报告或案例的总体质量评价系列分类根据问题满意的数量在任何域的确定,因果关系,和报告;≥3 =高质量问题,两个问题=质量差,1或0的问题=质量很差。偏见的风险对于所有其他非随机研究文章评估了一个清单。e2文章被认为有一个整体的高风险偏见如果他们的分析不调整(或报告)混杂因素的影响,认为由调查人员(即。,使用aed)如果参与者提款可能引入的偏见。个人研究证据被评为质量和合成与牛津大学循证医学中心(OCEBM)水平的证据(2009年3月)和等级的建议。e3与治疗,证据的范围可以从1级(随机对照试验的系统性回顾(与同质性)),5级(专家意见不明确的关键评估或基于生理学)。(按照强度之间的证据),主要包括2级(a)水平,系统回顾队列研究;级别2 (b),个人群组研究(或低质量的随机对照试验);3级(a),系统评价(同质)病例对照研究;3级(b),个别病例对照研究;四级,病例分析(和劣质群组和病例对照研究)。等级的建议之后会适应,从(1级研究一致)D(5级证据)。

统计分析

包括研究的方法学质量是有限的,主要包括案例报告或案例系列。兼容的结果集中。介入的非均质性参数和杜绝一个荟萃分析的结果报告。不完整的数据集和协变量的程度不平衡杜绝解释多项logit回归设置。

数据可用性

所有数据有关这个系统综述(文章审查、统计分析、原始数据表格)可以要求任何合格的调查员。补充材料可用在一个公开访问数据存储库(Figshare;doi.org/10.25405/data.ncl.16514172)。

结果

文章中描述的筛选和选择图1。37的文章3551篇文章,其中包括91参与者满足选择条件,与大多数的个人窝藏m。3243 > G致病变种MT-TL1基因(86%)(总结特点详细eTables 5和6,links.lww.com/WNL/B836)。

图1
图1 棱镜流程图

棱镜=首选项报告系统评价和荟萃分析。

37的文章,没有随机对照干预研究;3项试验4,9,102(安慰剂对照试验)4,10;1是一个回顾性队列研究9;剩下的文章包括案例报告和案例系列(89%)。学习质量被评为差或很差在30 34(88%)的案例报告/ case系列(图2一个和eTable 7,links.lww.com/WNL/B836),域的因果关系,确定和报告被视为高风险的偏见。三个非盲试验和队列研究也被归类为有一个整体的高风险偏见,混杂因素同样下落不明,即。,AED使用(图2 b和37 eTable 8)。包括文章,证据级别根据OCEBM层次结构包括五年级(n = 33),第4类(n = 1),和3班(n = 3) (eTable 8)。

图2
图2 质量评估和风险的偏见

偏见的风险案例报告和案例系列(n = 34),评估工具开发的Murad et al。e1颜色表示的风险偏差(见图例),满足标准所定义的标准对每个域(y轴)。每一篇文章都是评价。轴代表案例报告/ case系列的组合比例。eTable 7,links.lww.com/WNL/B836,给出了个人评价的文章。(B)质量评估和风险群体的偏见和非盲试验(n = 3)。偏见的风险对于所有其他研究设计是评估通过一个非随机研究risk-of-bias清单由Brazzelli et al。e2颜色表示的风险偏差(见图例),满足标准所定义的标准对每个域(y轴)。每一篇文章都是评价。轴代表案例报告/ case系列的组合比例。eTable 8给个人文章的评价。N / A =不适用;N / R =不报道;系统性红斑狼疮=类似中风的插曲。

临床表现

所有患者的平均年龄为26.2岁(SD 18.4年)的时候l精氨酸治疗。有相当大的差异(95% CI),平均年龄和这个不同的研究设计,而女性的比例始终略高(尽管不是报道队列研究)(表1)。

把这个表:
表1

总结和统计所有的设计和研究l精氨酸治疗方案

案件的报道,血乳酸升高(> 2.2毫米,2.2 - -9.9毫米)是最常见的实验室的发现与类似中风发作(83%;表2)。癫痫发作是最常呈现的特点类似中风发作(73%;表2)。相比之下,非盲试验中患者出现头痛、恶心/呕吐、积极的视觉现象,或视野损失不报道出现癫痫尽管AED使用11(表2)。

把这个表:
表2

临床特征与类似中风发作的患者l精氨酸

治疗

九十一名患者接受l精氨酸敏锐地、长期或两者的结合(85% m.3243A > G)。l精氨酸作为一种急性治疗66例患者(72类似中风发作);四世l精氨酸是管理33例(48类似中风发作),而48患者口服l精氨酸作为预防性治疗(表1)。

在报告中,18 28例(64%)接受严重l精氨酸也收到了aed,维生素(n = 16),或其他药物(n = 16)。

静脉注射的剂量l精氨酸在非盲试验一直单剂量为0.5克/公斤,虽然在郎et al。11研究中,重复剂量的0.5克/公斤2小时后最初的输液管理如果症状没有改善。相反,有相当大的变化在第四剂量(和队列研究方案(0.2 - -1.5克/公斤/天)9和案例报告(eTable 5,links.lww.com/WNL/B836)。政府从症状出现时间也不同,不是持续报道(eTable 5);例如,在开放性试验,这不同于14到611从症状出现时间。

功效:急性l精氨酸

28岁的患者严重l精氨酸在案件报告/ case系列中,54%的患者(15的28)和55%(18 33)类似中风发作事件据报道积极回应治疗(表3)。然而,40%的患者15(6)有一个改进也与aed (eTable 5,links.lww.com/WNL/B836)。6个病人临床恶化,恶化发作,尽管急性治疗l精氨酸,12,- - - - - -,17需要升级的AED疗法,包括进入重症监护室。16放射后变化l精氨酸治疗报告为改善磁共振光谱参数和部分或全部解决类似中风的病变在脑磁共振成像(表3)。

把这个表:
表3

急性的功效l精氨酸治疗

的非盲试验,改善头痛症状(79%)显示最高报道针对急性中获益l精氨酸治疗在24小时内(eTable 6,links.lww.com/WNL/B836),与其他报道的改进/恶心呕吐(89%)、临床残疾(81%),和teichopsia (65%)。4,10,18然而,目前尚不清楚这些改进是持续超过24小时。所有患者报告的郎et al。18已经使用了至少1 AED。然而,我们无法确定颞第四AED的鼓动和剂量之间的关系l精氨酸。18

队列研究,由Ganetzky和福尔克99的患者共有17类似中风的第四集处理l精氨酸,3例据报道回应,4病人没有反应,2例显示变量响应还收到了伴随AED疗法。9

预防l精氨酸

共有48个患者在研究设计与口服治疗l精氨酸(表4),尽管研究之间的剂量和时间变量(eTable 5,links.lww.com/WNL/B836)。15例(31%)有一个积极的响应,类似中风发作的严重程度和频率降低。虽然AED使用没有在2的3项试验报告,4,10aed同时规定在7 9反应的患者的病例报告。类似中风发作在54%的患者复发(58)26日接受预防性口服l精氨酸,而治疗反应并非报道在15% (n = 17)的文章。

把这个表:
表4

预防的功效l精氨酸治疗

安全的静脉l精氨酸

为了应对四世l精氨酸,5篇文章(3案例报告/ case系列,12,19,20.1组,91打开标签10)特别报道没有关联的AEs相关治疗。虽然AEs的报告没有在所有剩下的案例报告,AEs被报道在2非盲试验。温和的AEs报道郎et al。11包括发烧(n = 5)、比容(n = 3),减少血红蛋白尿(n = 3),注射部位出血(n = 1),和癫痫(n = 1) (表5)。临床恶化状态也发生在一个病人,由作者认为病人容易发作。两个病人还开发了一个头痛的时候l精氨酸是注入过快。4

把这个表:
表5

安全的结果l精氨酸治疗

口服l精氨酸

鼻咽炎是最常见的AE11在患者预防性口服l精氨酸(n = 10)。七集的作者报告为严重的AEs在患者预防性口服指出l精氨酸,包括药物过敏;增加天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和肌酸磷酸激酶;代谢性酸中毒;心律失常;和肠扭结。所有的AEs决定停用口服l精氨酸。三个患者停用口服治疗2年开放性试验由于癫痫发作频率增加(n = 1),并发肺炎(n = 1),和未经证实的有效性(n = 1)。5例的敏锐地用口服治疗l精氨酸,21,- - - - - -,25呕吐发生在一个病人。24

死亡率(IV和口腔l精氨酸)

11名患者(12%)的91l精氨酸(包括口头和IV)随访期间死亡或在预防(口服)治疗(表5)。五个病人静脉l精氨酸类似中风发作的急性住院期间(肾功能衰竭(n = 1),26急性呼吸衰竭(n = 29])或在后续(结合肾和心脏衰竭(n = 1),突然死亡(n = 111])。六个患者预防性口服l精氨酸去世,死因归咎于吸入性肺炎(n = 2),21,27多器官功能衰竭(n = 1),12nonconvulsive癫痫持续状态(n = 1),11突然死亡(n = 1),11并结合肾和心脏衰竭(n = 1)。11

讨论

这个系统评价提供了一个全面的总结的证据使用的有效性和安全性l精氨酸的上下文中类似中风发作患者基因定义米拉斯综合症。我们发现没有进行随机临床试验,研究包括包含重要的方法学的局限性。确定性的证据被归类为D: 5级等级的建议,即,专家意见不明确的关键评估,令人担忧的不一致或不确定。

米拉的原始报告中描述28病人的神经赤字可能改善急性类似中风发作后;因此,在没有安慰剂对照随机临床试验的情况下,是不可能确定类似中风发作是由于后改进l精氨酸与一种类中风发作的自然进化。线粒体类似中风发作的急性治疗,根据案例报告个人数据/案例系列和一个回顾性队列研究9显示,大约一半的患者积极的临床反应作者所认为的。然而,随之而来的使用aed或其他药物治疗严重妥协的归因的临床改善l精氨酸。在非盲试验,而症状改善头痛、临床残疾、呕吐、恶心、teichopsia被发现,响应没有超出24小时报道。4,10,11此外,尽管这些特定的临床特征常常伴随类似中风发作,他们也观察到偏头痛,而不是一个罕见的临床并发症。> 3243 g相关线粒体疾病。预防性使用l精氨酸,没有明确的证据表明,l精氨酸减少类似中风发作的持续时间或防止复发(表4)。MELAS-associated头痛的突出特征,形成许多试验入选标准和结果的重要组成部分,是缺乏定义。症状和任意尺度的快速解决使用提高担心一些事件可能仅仅是偏头痛。

我们的研究结果挑战最近的共识声明和几个临床实践指南,支持使用l精氨酸。5,- - - - - -,8,29日,- - - - - -,31日类似中风发作的急性设置与米拉IV的紧急政府l精氨酸建议作为一个连续输注1到5天。5,8,30.预防性使用,建议使用日常口语l补充精氨酸被认为是防止类似中风发作。8,30.这个系统综述的文献找不到任何证据支持这些建议超过5级。此外,这些专家意见和临床推荐未能提及aed的使用,5,- - - - - -,8,29日,30.和很少5,29日评论可能AEs与高剂量有关l精氨酸。

试验设计的变化,类似中风发作的定义,时机的l精氨酸管理和评价临床反应和跟进时期普遍存在(eTables 5和6,links.lww.com/WNL/B836)。限制在我们的理解机制米拉斯综合症可能反映在周围的争议一种类中风发作的定义。在非盲试验,类似中风发作的定义主要依赖临床症状4,9,10(例如,头痛,恶心和呕吐)没有证据从神经影像学和脑电图。另一方面,脑干功能障碍的上下文中利综合征危机也被视为类似中风发作在另一项研究。9这些定义都不满足最近的一个一致同意的声明定义类似中风发作1或历史的诊断标准。28,32急性l1小时内精氨酸治疗管理4,106小时11出现症状的非盲试验,在案件报告,类似中风的发病事件之间的时间间隔l精氨酸治疗通常从几天到几周不等。此外,急性(IV)的响应l精氨酸测定的基础上解决临床症状仅在24小时内的非盲试验。4,10,11相比之下,大多数的病例报告/ case系列报道临床表现和神经影像学的改变外观(有或没有EEG)。随访期为24和48小时的开放性研究4,10,11回顾性队列研究,9分别,而几周和几个月的病例报告/ case系列(eTable 5)。

AEs的存在与否是不一致报告,和严重的AEs记录时,他们的因果关系l精氨酸是总是有争议。临床医生和米拉斯综合症患者应该意识到潜在的严重的并发症与高剂量有关,长期使用,和有限的监测l精氨酸,其中包括高钾血症深刻的代谢性酸中毒需要透析,在某些情况下,突然死亡。e4-e6这是特别相关的那些患有严重心脏或肾脏损伤或持久的乳酸酸血症。

这个系统综述的局限性有关文学的小身体,遗传和临床异质性的潜在影响线粒体疾病导致的l精氨酸治疗反应。额外的非随机研究的方法学的局限性与包容,主要是缺乏对照组,缺乏标准化的结果在研究用来评估治疗反应的措施。大多数研究提供案例报告了高偏差的风险,包括报告和确定不足。研究包括差异很难比较介入参数(治疗剂量,疗程、长度、时间管理、同步治疗aed)和对治疗的反应(即评估。、使用结果测量方法,响应时间)。在这方面,缺乏异质性研究杜绝荟萃分析。

尽管有其局限性,这系统回顾等优势农业协议协议,一个全面的搜索策略,文章没有资格限制,允许更大的包容,和标准化的评估偏差的风险,最终全面、客观的总结的证据可能是有用的在指导临床实践和未来的研究。

我们的研究结果表明l精氨酸有一个非常有限的急性和预防性治疗的疗效stroke-like-episodes (V级证据)。AEs的风险无法确定,从目前公布的数据。这些发现强调方法论上健壮的临床试验必须解决剩下的不确定性有关的治疗l精氨酸在米拉斯综合症患者。因为stoke-like集越来越被认为是进化的大脑症状由癫痫活动,1,50癫痫的治疗,包括输液aed或麻醉药物的使用,应优先在这些病人。虽然有潜在的文化差异在共享决策医疗实践的罕见疾病在全球范围内,我们将鼓励线粒体专家分享这个信息l精氨酸与病人和他的同事让他们做出明智的决定。

研究资金

威康203105 _z_16_z提供的资金。

披露的信息

作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

工作支持纽卡斯尔Wellcome线粒体研究中心(203105),纽卡斯尔大学中心老龄化和活力(支持的生物技术和生物科学研究委员会和医学研究委员会[L016354]),英国国家卫生研究所(NIHR)生物医学研究中心的老化和年龄相关的疾病奖:纽卡斯尔医院国民医疗服务制度(NHS)信托基金会,NIHR,莉莉的基础。英国国民健康保险制度专家委员,基金罕见的成人和儿童的线粒体疾病诊断服务纽卡斯尔.Y.S.N (newcastle-mitochondria.com)。举行了一次NIHR神经病学临床讲师职务(CL、2016、01003)。首页作者的观点是,不一定NHS, NIHR或卫生部。

附录的作者

表

脚注

  • 收到了2021年6月3日。
  • 接受的最终形式2022年2月15日。

这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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