文摘
背景和目标明显重叠肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和行为变异的额颞叶痴呆(bvFTD)已经被观察到临床、遗传、和病理水平。在这个连续的演示,轻度认知或行为症状的存在对ALS患者一直报道,虽然目前尚不清楚这是被视为一个独特的表型或者说ALS的自然进化。在这里,我们用数学建模的MRI connectomic数据解读共同和不同的神经关联ALS-frontotemporal痴呆(FTD)光谱。
方法我们包括83名ALS患者,35 bvFTD患者和61名健康对照组,接受临床、认知、和MRI评估。ALS患者根据修改后的强大标准分为54 ALS只有电机赤字(ALS-cn), 21 ALS与认知或行为参与(ALS-ci / bi)和8 ALS bvFTD (ALS-FTD)。首先,我们评估了功能和结构连接整个ALS-FTD谱模式。第二,我们调查是否和MRI连接变化的ALS患者的认知障碍(即。,ALS-ci/bi and ALS-FTD) resembled more the pattern of damage of one (ALS-cn) or the other end (bvFTD) of the spectrum, moving from group-level to single-subject analysis.
结果与控制,广泛的额颞叶和顶叶网络的结构和功能的破坏特征bvFTD (bvFTD-like模式),而更多的焦点sensorimotor-basal神经节区域内结构损伤特征ALS-cn (ALS-cn-like模式)。ALS-ci / bi患者显示出ALS-cn-like结构性破坏的模式,从ALS-cn不同类似的运动障碍的存在感觉运动区域内增强的功能连通性和功能连通性下降bvFTD-like模式。另一方面,患者ALS-FTD类似结构和功能损害的bvFTD-like模式,此外,结构性ALS-cn-like损伤运动区。
讨论我们的研究结果表明不适应角色的功能重组ALS-ci / bi与类似结构改变与ALS-cn相比,支持假设ALS-ci / bi可能被视为ALS的表型变异,而不是疾病恶化的结果。
术语表
- 肌萎缩性侧索硬化症=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症;
- ALS-bi=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症与行为障碍;
- ALS-cbi=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症与结合认知和行为障碍;
- ALS-ci=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症与认知障碍;
- ALS-cn=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症,只有运动障碍(认知正常);
- ALS-FTD=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症与额颞叶痴呆;
- ALSFRS-r=
- 肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- bvFTD=
- 行为变异的额颞叶痴呆;
- 贸易工业部=
- 扩散张量磁共振成像;
- 足总=
- 分数各向异性;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- 通用汽车=
- 灰质;
- MRC=
- 医学研究委员会;
- 国家统计局=
- 基于网络的数据;
- 中华民国=
- 接收机算子的特点;
- RS-fMRI=
- 静息状态功能磁共振成像;
- 学院=
- 上运动神经元;
- WM=
- 白质
肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是最常见的临床表现,运动神经元疾病,表现为上、下运动神经元的进行性神经退化。越来越多的证据支持这一概念的临床,病理和基因重叠ALS和广泛的额颞叶痴呆(FTD)。1的确,至少50%的ALS患者发展认知等症状影响执行功能和行为改变的疾病,导致全面诊断FTD 5% - -25%的病例。2,3考虑到共病认知障碍是一种已知的负面预后因子与更快速的发展在ALS患者死亡或气管造口术,4,5一个更好的定义和理解这种情况的明确的临床意义。
修改后的强大的标准2建立了一个公认的术语的ALS-FTD临床连续从ALS认知正常(ALS-cn)与FTD ALS (ALS-FTD),包括与认知障碍(ALS-ci), ALS ALS与行为障碍(ALS-bi)和肌萎缩性侧索硬化症结合认知和行为障碍(ALS-cbi)。然而,有争论关于病理基础区分ALS-cn ALS-ci / bi和ALS-FTD情况下,是否这是被视为一个独特的表型或ALS的自然进化。横断面研究报道越来越ALS-ci / bi的比例与更严重的运动障碍疾病阶段,6和顺序认知分期系统提出了肌萎缩性侧索硬化症,7反映地区参与病理TDP-43沉积阶段。8然而,发现可用的一些纵向的神经心理学研究肌萎缩性侧索硬化症发散,像一些支持稳定的认知和行为的变化随着时间的推移,当礼物,9,10而另一些人认为认知赤字的微妙的进展。11,12在这种情况下最大的研究5显示患者认知障碍在基线更快下降,相反,倾向于保持在那些认知没有认知的完整学习条目。
在这种背景下,先进的磁共振成像提供了一个有用的工具在肌萎缩性侧索硬化症,脑部结构进行调查。一些核磁共振研究评估患者行为变异的FTD (bvFTD),使用传统的核磁共振13,- - - - - -,16和connectomic方法,17,18报告特定模式的结构和功能损害frontoinsular和时间内网络。在肌萎缩性侧索硬化症,广泛的灰质(GM)19,- - - - - -,21和白质(WM)损伤19,20.,22已被证明相对于ALS-cn患者认知障碍患者,包括不仅电动机还extramotor地区,包括额颞叶、顶叶、孤立、和扣带地区。最近的一项研究使用connectomic方法揭示广泛脑WM变化影响额颞叶区域ALS-ci / bi患者相对于ALS-cn患者。23可用的功能磁共振成像研究已经报道相互矛盾的结果,作为执行功能障碍和行为障碍在ALS与增强的功能连通性在frontoparietal和时序网络24,- - - - - -,26或抑制连接frontoparietal、突出和执行网络。15,27然而,在当前的文学,缺乏专门评估脑功能磁共振研究改变ALS与轻度认知/行为减少,只有一项研究建议一个增强的功能连通性相对于ALS-cn患者的认知能力下降。28
大脑网络的直接评价重组ALS-ci / bi相比ALS-FTD频谱的两端(即。、ALS-cn和成熟的FTD)是必要的。没有研究使用图表分析和组合结构和功能信息——调查神经关联的认知和行为在病人的频谱衰落。本研究的目的是弥合这一差距,研究结构和功能网络关联认知/行为在ALS-FTD连续体损伤的病人,他们完全根据修改后的强大的标准特征。2使用最新的核磁共振成像的方法,我们评估了独特的网络中断(即模式。,“ALS-cn-like pattern” and “bvFTD-like pattern”) that may prove useful for accurate classification at a single-patient level.
方法
中提供的方法的概述图1。
(一)病人分类。修订后的强大的标准应用于识别肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)患者和没有认知/行为障碍或痴呆的赤字。(B)的连接体重建。——应用扩散张量磁共振成像(DTI)和parcellating后静息状态功能磁共振成像大脑成220个地区。结构和功能连接体的所有参与者被重建。(C)区域连通性分析。基于网络的数据进行,执行所有可能的组间比较。(D)分布分析。重建后的结构和功能连接体每个病人和控制,所有连接每个病人都归一化相对于控制和分成6 macro-areas。内部,interarea连接分布在统计学上绘制和对比组。 (E) Classification analysis. Receiver operator characteristic (ROC) curve analysis was performed to discriminate ALS with motor impairment only (ALS-cn) from behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD) and vice versa, considering intra-area and interarea connectivity that resulted significantly different between these 2 groups in the distribution analysis. (F) Frequency analysis. After ROC curve analysis, the optimal cutoff was identified using the Youden index. ALS with cognitive or behavioral impairment (ALS-ci/bi) and ALS with frontotemporal dementia (ALS-FTD) cases were then subdivided into those under and above the optimal cutoff. χ2执行测试以确定这两个群体的行为。方差分析=方差分析;HC =健康控制。
参与者
八十三名ALS患者和35例bvFTD患者招募IRCCS Ospedale圣拉斐尔,米兰,意大利一项观察性研究的框架(图1一个)。只(即散在病例。,no family history of dementia or motor neuron disease) in patients who proved negative for mutations in the major genes associated with ALS/FTD (i.e.,C9ORF72,入库单,MAPT,TARDBP,SOD1,付家,TBK1,TREM2,OPTN,VCP)是包括在内。肌萎缩性侧索硬化症的诊断是基于El堆渣场修正标准,29日而据Rascovsky bvFTD被诊断标准。30.病人接受了综合评价包括神经历史,临床评估(表1),神经心理测试(eTable 1,links.lww.com/WNL/B674),核磁共振成像扫描。ALS患者的疾病发作的记录;疾病严重程度评估使用肌萎缩性脊髓侧索硬化症功能评定量表——(ALSFRS-r)31日;疾病进展率被定义为(48 - ALSFRS-r分数)/时间从症状出现;和肌肉力量是由人工肌肉测试评估基于医学研究委员会(MRC)的规模。ALS患者接受利鲁唑研究条目。bvFTD患者、疾病严重程度评估使用临床痴呆评定量表。32
六十一名健康对照组被口口相传,基于以下标准:没有神经和精神疾病的历史,没有神经退行性疾病的家族史,一个正常的神经系统评估(表1)。
排除标准为所有参与者的其他重大医疗疾病或药物滥用可能影响认知功能;任何其他主要系统性、精神或神经系统疾病;病灶或弥散性脑损伤和其他的原因,包括常规MRI裂陷和广泛的脑血管疾病。
认知和行为评估
病人分类
综合多畴的认知测试是由训练有素的神经心理学家意识到核磁共振结果(图1一个)。测试认知领域是全球认知功能、记忆、执行功能、视觉空间的能力,流利,语言,情绪,行为,如前所述18,25(eTable 1,links.lww.com/WNL/B674)。根据修改后的强大的标准,2ALS患者分为54例运动障碍(ALS-cn), 21例与认知或行为赤字(ALS-ci / bi)和8 ALS患者bvFTD (ALS-FTD)。
核磁共振成像采集和预处理
使用3 t MRI扫描获得飞利浦医疗系统Intera机器。t1、t2加权fluid-attenuated反转恢复,扩散张量磁共振成像(DTI),静息状态功能磁共振成像(RS-fMRI)序列。MRI收购协议的全部细节发表在eTable 2 (links.lww.com/WNL/B674)。核磁共振分析由经验丰富的观察家蒙蔽参与者的身份。
连接体的重建
大脑分割,DTI、RS fMRI预处理和建筑的脑结构和功能连接体前面描述的(图1 b)。18,25简单地说,大脑parcellated到220年同样大小的通用皮质和皮质下区域(eTable 3,links.lww.com/WNL/B674)。应用图理论方法,220年的大脑区域被表示为节点和结构或功能连接连接节点的每一对边缘。边缘结构连接由分数各向异性(FA),而功能性边缘由每一对节点之间的皮尔逊相关系数。一旦结构宏观尺度的连接体重建每个参与者,我们应用一个独立的结构连接体健康对照组综合大脑连接面具。18然后,每个参与者的蒙面结构体作为各自的功能连接体的面具,为了调查功能变化只在结构连接存在,提高生物的解释结果。33
统计分析
描述的功能和结构连接ALS-FTD频谱
调查ALS-cn-like或bvFTD-like模式改变的ALS-Ci / bi和ALS-FTD
以下分析是首先关注识别的具体结构和功能连接模式描述的两端ALS-FTD频谱(ALS-cn和bvFTD)。我们还调查了,患者是否ALS-ci / bi和患者ALS-FTD显示ALS-cn-like或bvFTD-like连接模式。
分布分析
分布分析来评估结构和功能连接改变病人组(图1 d)。每个连接的连接值归一化相对于每个病例控制如下:
在哪里
结构/功能连通性之间的连接节点的价值吗我和j为主题年代;
是指结构/功能连通性的价值考虑连接在对照组;和
结构/功能连通性的SD值这样的连接在对照组。随后,两个半球的220个地区分为6解剖macro-areas(以下称为大脑区域):时间、顶叶、枕叶,fronto-insular,基底神经节和感觉运动。每个病人组(ALS-cn ALS-ci / bi、ALS-FTD bvFTD),内部的平均值和interarea连接计算平均归一化结构或功能连接属于一个区域(内部)或连接两个不同的地区(国际米兰),分别。患者的比例低于参考价值(即连接值。、控制中值)计算每个内部和interarea网络。最后,内部和interarea连接值比较患者组之间使用年龄,性别,和education-adjusted方差分析模型,其次是事后成对比较,Bonferroni-corrected多重比较(p< 0.05、SPSS统计26.0 (SPSS Inc .))。
分类分析
分类分析定义的特征结构/功能的损伤模式2的频谱(ALS-cn和bvFTD) (图1 e)。为了这个目的,我们选择价值观只有在内部结构和功能上的连接和interarea网络ALS-cn和bvFTD显示明显不同的模式分布分析。接收机算子特征(ROC)曲线分析在这些选定的网络。曲线下的面积(AUC)派生的测度的准确性,被认为是分配一组特定的结构/功能的更改ALS-cn (ALS-cn-like模式)或bvFTD (bvFTD-like模式)。每个内部或interarea连接价值参与2模式之一,Youden指数计算,提供最好的敏感性和特异性之间的权衡。最后,患者每组的分类的连接值高于或低于所确定的最优。
频率分析
旨在评估,在单一学科层面,是否和患者ALS-ci / bi和患者ALS-FTD显示ALS-cn-like或bvFTD-like模式的相同点和不同点,我们使用χ进行了频率分析2测试(p< 0.05)(图1 f)。具体来说,我们识别和对比组参与者与连通性的频率值高于和低于最优切断属于ALS-cn-like和bvFTD-like模式。ALS-cn组ALS-cn-like模式的频率分析中排除;bvFTD集团并没有被视为bvFTD-like模式分析。
数据可用性
在研究过程中使用的数据集将会提供相应的作者要求合格的人员(即。附属于一所大学或研究机构/医院)。
标准协议的审批、登记和病人同意
当地的人体实验伦理标准委员会批准了这项研究协议和所有参与者(或他们的照顾者)提供书面知情同意。
结果
临床和神经心理特征
人口统计学和临床特点的学习小组报告表1和神经心理功能在eTable 1 (links.lww.com/WNL/B674)。相对于控制,ALS-cn患者和患者bvFTD显示更大比例的雄性个体。患者ALS-ci / bi和bvFTD患者相对于控件显示,受教育程度较低。ALS患者组和bvFTD MRI疾病持续时间不同,短的ALS患者。ALS组类似的疾病严重程度,为评估ALSFRS-r和MRC全球得分,疾病进展速度,和站点的临床发作,尽管ALS-ci / bi患者年龄超过ALS-cn患者。神经心理学评估并没有透露ALS-cn控制和患者之间的差别。bvFTD患者和患者ALS-FTD ALS-cn患者比控制和执行在所有调查认知领域。ALS-ci / bi组比对照组差执行命名(操作)和比bvFTD患者和患者ALS-FTD在流畅性的测试中,在全球认知与附加更高的性能,非文字记忆,抽象推理相比bvFTD组(eTable 1)。
描述的功能和结构连接ALS-FTD频谱
结构连接
区域连通性分析显示改变涉及感觉运动网络之间的连接内部和基底神经节,额叶、颞叶和顶叶区域,除了最小的参与枕连接,ALS-cn患者相对于控件(p= 0.01;图2一)。这种结构性的损伤模式还发现患者ALS-ci / bi和ALS-FTD患者相对于控件(p= 0.02,p= 0.001,图2 a.b, c分别),更大面积中断ALS-FTD反映相同的网络越来越严重的不良行为和认知(图2交流)。ALS-FTD患者也表现出更严重的结构性破坏,主要是额叶区域内,相对于患者ALS-cn (p= 0.01;图2 a.f)。此外,患者ALS-cn显示更大的结构性变化相对于bvFTD (p= 0.03;图2乙醯)内一些连接和感觉运动区域,顶叶区域,和基底神经节,特别是涉及丘脑和连接螺旋体和向中央前壳,中央后,楔前叶双边。bvFTD显示广泛的结构损伤患者相对于控件,ALS-cn患者,患者ALS-ci / bi在整个大脑(p< 0.001;图2公元,g, h分别)。未观察到剩下的进一步差异比较。
改变结构(A)和功能(B)连接代表每个重要的对比,分别为(p< 0.05)。比较调整了年龄、性别、和教育。属于特定的节点颜色代表其macro-areas(额,感觉运动、基底神经节、顶叶、颞叶、枕)。节点的大小影响连接的数量成正比(中断连接的数量越高,较大的节点)。一个=前;ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症;ALS-ci / bi =肌萎缩性脊髓侧索硬化症与认知或行为障碍;ALS-cn =肌萎缩性脊髓侧索硬化症与运动损伤;与额颞叶痴呆ALS-FTD =肌萎缩性脊髓侧索硬化症;bvFTD =额颞叶痴呆的行为变异; FA = fractional anisotropy; HC = healthy controls; P = posterior.
调查ALS-cn-like和bvFTD-like模式改变的ALS-ci / bi和ALS-FTD:结构连接
分布分析
与ALS-cn患者相比,患者在额bvFTD显示更大的结构内部破坏(图3和图4)、颞顶叶区域(图3一,图4中,C和DeTable 4,links.lww.com/WNL/B674;p< 0.05)和interarea中断在额叶,颞,对顶叶和枕连接(p= 0.01,图3 b和图4中,B和E),在额叶、基底神经节和枕连接对颞区(p= 0.002,p< 0.001,p= 0.03,图3 c和图4中,和F分别),在额叶之间的连接和基底神经节(p< 0.001)(图3 e和eTable 4)。多数患者bvFTD(从83%到100%)受到严重干扰,这些网络(eTable 4)。另一方面,大多数ALS-cn患者(81%)在汽车网络具有更大的破坏,特别是在sensorimotor-basal ganglia连接,相对于bvFTD例(p= 0.01,图3 g)。此外,患者ALS-FTD显示结构连通性变化在汽车领域,类似ALS-cn损害。特别是ALS-FTD病例的88%显示显著的结构性破坏sensorimotor-basal ganglia连接与bvFTD患者相比(p= 0.01;图3 g和eTable 4)。其他的大脑区域,患者ALS-ci / bi和患者ALS-FTD表现不同。患者ALS-ci / bi显示显著结构连通性差异在额叶和颞叶(图3一和图4 c之间)和额、颞叶与基底神经节区相比,患者bvFTD (p< 0.05;图3中,C和E,图4一),拥抱的伤害更像ALS-cn模式。另一方面,ALS-FTD透露一个行为更像bvFTD,显示更大的结构性破坏在额叶(p= 0.03)和frontal-sensorimotor连接(p= 0.02)相比ALS-cn (图3中,A和D,eTable 4)。
g)的分布结构连通性变化额和运动区域内显示和连接到这些地区。值分布曲线归一化相对于控制。曲线转向负值,结构损伤越大。所有重要的对比(p< 0.05)与彩色显示恒星报道根据年龄,性别,和education-adjusted方差分析模型,Bonferroni-corrected多重比较。ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症;ALS-ci / bi =肌萎缩性脊髓侧索硬化症与认知或行为障碍;ALS-cn =肌萎缩性脊髓侧索硬化症与运动损伤;与额颞叶痴呆ALS-FTD =肌萎缩性脊髓侧索硬化症;bvFTD =行为变异的额颞叶痴呆。
分类分析
ROC曲线分析,2特征的损伤模式识别:ALS-cn-like模式定义的焦点sensorimotor-basal神经节内结构损伤领域杰出ALS-cn bvFTD(精度(AUC) = 0.67, eFigure 1,蓝线,links.lww.com/WNL/B674),bvFTD-like模式特点是结构改变的额颞叶和顶叶网络歧视bvFTD从ALS-cn AUC从0.67到0.88 (1 eFigure红线)。最好的切断结构连接每个重大网络报道表2。
频率分析
ALS-cn-like模式被更频繁地在ALS-ci / bi和ALS-FTD而bvFTD (ALS-ci / bi vs bvFTD,p= 0.04;ALS-FTD vs bvFTD,无意义的趋势,p= 0.07)(eTable 5,links.lww.com/WNL/B674)。另一方面,bvFTD-like模式被发现更频繁的在ALS-ci / bi和ALS-FTD ALS-cn相比,除了无意义的趋势(p在额= 0.08),在frontal-basal神经节中,ALS-FTD temporal-occipital地区相对于ALS-cn (eTable 5)。
调查ALS-cn-like和bvFTD-like模式改变的ALS-ci / bi和ALS-FTD:功能连通性
分布分析
关于功能连通性分布分析(图5额颞叶(内),减少功能连通性p= 0.001)和感觉运动和壁之间的连接(p< 0.02)被发现在bvFTD相比ALS-cn (图5中,A和BeTable 4,links.lww.com/WNL/B674)。患者ALS-ci / bi显示显著增强的功能连通性相对于bvFTD frontal-sensorimotor连接(p= 0.001),parietotemporal连接(p= 0.03),感觉运动区域内(p< 0.001,图5中,汉英,eTable 4)。此外,患者ALS-ci / bi显示功能连通性相对于ALS-cn感觉运动区域内增加(p< 0.04,图5 d和eTable 4)。值得注意的是,大多数患者ALS-ci / bi(百分比从67%到76%不等)披露规范化功能连通性大于0的值(即在这些上述网络。、frontal-sensorimotor parietotemporal和感觉运动)。此外,患者ALS-FTD明显更大的减少功能连通性temporal-sensorimotor连接ALS-cn患者相比(p= 0.03)和患者ALS-ci / bi (p< 0.01,图5 f和eTable 4)。
分类分析
ROC曲线分析数据确定只有bvFTD-like模式功能连通性的功能损害,涉及额颞叶和sensorimotor-parietal连接,与0.77和0.67的AUC歧视bvFTD ALS-cn,分别(eFigure 1 b,红线,links.lww.com/WNL/B674)。功能连通性的最佳截止值为每个重要的网络报道表2。
频率分析
额颞叶内连接,ALS-ci / bi患者表现为更大比例的情况下显示bvFTD-like功能连通性下降而ALS-cn (p= 0.03;eTable 5,links.lww.com/WNL/B674),但较低比例的患者相比ALS-FTD (p= 0.02),主要是显示一个典型的bvFTD-like模式与功能连通性降低患者ALS-cn (p< 0.001;eTable 5)。
讨论
目前multiparametric MRI研究提供了一个全面的表征的神经关联的光谱ALS-FTD临床表现。connectome-based方法被采用,首先识别ALS-cn的连通性特征和bvFTD(即。,the 2 ends of this spectrum) and subsequently to characterize the alterations underlying mild cognitive/behavioral deficits and full-blown dementia in patients with ALS, with the aid of mathematical models and single-subject analysis. An ALS-cn-like pattern was defined by a focused structural damage within the motor areas. By contrast, a bvFTD-like pattern was delineated by widespread structural damage and decreased functional connectivity, specifically in frontal, temporal, and parietal areas. Patients with ALS-ci/bi showed a pattern of structural damage mostly overlapping with the ALS-cn-like pattern, whereas functional data diverged from ALS-cn for the presence of enhanced functional connectivity within sensorimotor regions and decreased functional connectivity in frontotemporal areas (i.e., mirroring a bvFTD-like pattern). ALS-FTD resembled the bvFTD-like pattern of damage both structurally and functionally, with, in addition, the structural ALS-cn-like damage in the motor areas. Although connectivity data alone cannot fully address the homogeneity or heterogeneity of this spectrum, our findings suggest a maladaptive role of functional rearrangements in ALS-ci/bi concomitantly with similar structural alterations compared to ALS-cn, supporting the hypothesis that ALS-ci/bi might be considered as a phenotypic variant of ALS, rather than a consequence of disease worsening.
在考虑本研究的结果时,应该注意一些限制。尽管健壮的整体ALS队列的大小,有些子组小(即。,ALS-FTD), although this is indicative of the relative incidence of cognitive alterations. This aspect has also influenced our choice to bring together patients with mild cognitive dysfunction (i.e., ALS-ci) and patients with mild behavioral disturbances (i.e., ALS-bi), to avoid dispersion of data and the reduced statistical power that would result. Furthermore, the lack of information of a definite pathologic diagnosis for patients with bvFTD is an important limitation of the present study, even though the aim of the work was to explore the neural correlates of the clinical rather than the pathologic heterogeneity of the ALS-FTD spectrum. Another issue lies in the cross-sectional nature of the study. In this context, longitudinal studies are warranted to verify whether cognitive/behavioral dysfunction is a stable or progressive feature of the ALS trajectory, and to assess the evolution of associated network alterations over time.
核磁共振成像固有的局限性——应该承认,35,36包括等,缺乏一个最佳的框架,也就是说,一个参考标准的地区分割脑MRI。任何试图连接体模型的准确性是有偏见的内在局限性所使用的成像技术。例如,纤维跟踪基于DTI是穷人在点有限WM纤维方向的信息是可用的,例如在多个大片十字架。这导致不完整的重建大片和远程连接的一般代表名额不足的大脑。尽管有这些缺点,我们的研究强调了潜在的multiparametric connectome-based方法提供新颖的病理生理的见解和认知功能障碍在ALS-FTD的生物标志物。我们研究的重点是特色的示范大脑结构性破坏和功能性重组在ALS认知表型,定义应用程序的基础上修订的强烈标准monocentric队列。我们的结论是由广泛的临床和神经心理特征的样本,以及由multiparametric这项研究的性质。目前MRI文学通常基于评估结果提供单独的结构和功能改变,在体素或区域层面上,没有一个简单的调查,他们之间的关系。相反,connectomic方法给我们的潜力anatomo-functional链接的桥梁由于应用程序相同的分割系统,连接体重建框架,和统计方法。而connectome-based方法来提供信息的能力对大脑网络体系结构是通过一组级别分析,消除个人间的变化,进一步创新方面的研究过渡到单一层次的分析数学模型的帮助。 Indeed, the study framework was able to identify the ALS-cn-like or bvFTD-like patterns of damage, and to characterize the type of damage that each ALS-ci/bi and ALS-FTD case shared with such signatures of network alterations.
选择性的参与电机WM地区ALS-cn样本与先前的文学,在很大程度上是一致的21,25,37确认签名模式弗兰克下降FA的子网连接主电机、辅助电机、和运动区域,以及基底ganglia-specifically丘脑。38感觉运动的结构破坏网络的网络支持当前视图的中心退化性疾病的过程,提出符合neuropathologic和mri疾病分期系统。8,39至于功能性核磁共振的发现,当前文献数量减少大量的研究报告15,27在ALS患者或增加功能连通性,24,- - - - - -,26或者一个喜忧参半。40然而,缺乏核磁共振研究关注脑功能重组ALS与认知状态,和我们的发现有助于填补这个空白。值得注意的是,这两个地区(即。,国家统计局) and distribution analyses suggest that ALS-cn is characterized by preserved functional connectivity comparable to the functional healthy brain organization.
bvFTD-like模式包括广泛的大脑结构破坏,主要损伤frontotemporoparietal网络和纹状体的参与,和功能连通性故障在同一个网络。我们的发现证实了先前的证据,指出frontoinsular断开和颞区域作为行为FTD的临床综合征的特点在结构和功能水平。14,16,- - - - - -,18,我们把这些结果通过突出的相对保存在bvFTD运动区,相比之下,一个普遍的结构和功能的参与前额叶,以及一个微分的参与与ALS-cn相比(如基底神经节电路。,纹状体连接在bvFTD,更高的参与度与丘脑参与ALS-cn)。这些发现与先前的报道38,41和支持不同网络脆弱性的概念疾病病理2 ALS-FTD频谱的两端。
当前的研究的重点是在阐明MRI connectomic基础ALS的轻度或成熟的认知缺陷可能解决长期以来争论的本质认知障碍的疾病,早期或晚期特征。关于大脑结构网络,轻度认知或行为障碍的存在对ALS患者没有显著贡献额外的显微结构的损伤相对于ALS-cn否则可比临床特点,包括运动损伤和疾病持续时间的措施。尽管先前的文献表明更大的结构损伤与认知障碍在肌萎缩性侧索硬化症,19,- - - - - -,23这种损坏是一般微妙和可能由与ALS-FTD参与者的包容。相比之下,我们的研究强调了共享之间的结构性破坏患者ALS-ci / bi和ALS-cn患者,主要涉及汽车网络。另一方面,分析功能连通性变化发挥了重要作用从ALS-cn ALS-ci / bi的分化。事实上,患者ALS-ci / bi显示功能网络的重新排列,从ALS-cn发散,与运动区域内增强的功能连通性和减少额颞叶网络连通性。随之而来的缺乏重大的结构性变化,与ALS-cn组相比,显然支持这种功能的不适应的角色重组ALS-ci / bi,正如前面假设。25,42已经提出这样的生物学基础功能失衡躺在已知的兴奋或抑制性失衡由于中间神经原病理学在肌萎缩性侧索硬化症,导致减少重复抑制与疾病严重程度有关。43,44我们认为功能失衡电动机和extramotor额网络可能在ALS-ci / bi尤其严重,造成轻度认知障碍甚至在疾病的早期阶段,符合当前队列的疾病持续时间相对较短。因此,我们的数据表明,ALS-ci / bi可能被视为ALS的表型变异,而不是疾病恶化的结果。6,7这些发现可能会发现支持为数不多的纵向神经心理学研究在这种背景下,5认知下降的速度已经认知障碍的患者在基线,而正常的认知倾向于保持不变慢运动和认知发展。值得注意的是,教育水平的患者ALS-ci / bi低于ALS-cn在我们的示例中,符合最近强调了环境因素的影响,共同构成了认知储备(即。、教育、职业、和身体活动)的早期发展认知在ALS症状。45
与ALS-ci / bi病例相比,当ALS患者co-occurrent痴呆(ALS-FTD),我们的研究概述了不仅涉及汽车网络的微观结构损伤模式(即。,the characteristic ALS-cn-like pattern), but also a disruption of frontal, temporal, parietal, and striatal circuits, both from a structural and a functional point of view—therefore, resembling the bvFTD-like pattern.46这些发现最近同意广泛代谢减退的模式在ALS患者严重的认知障碍,47可能是镜像的最先进的阶段TDP-43 neuropathologic模型,已提出在肌萎缩性侧索硬化症8bvFTD,48在这里分享相同的病理特征。49,50类似于患者ALS-ci / bi, ALS-FTD患者显示出类似的运动症状和疾病的严重程度持续时间与ALS-cn患者相比,支持一个视图的临床表现为一个特定的表型在额颞叶的退化,表现为结合,严重的电动机和extramotor大脑网络的参与,而不是一个肌萎缩性侧索硬化症或bvFTD的进化。
研究资金
支持的意大利卫生部(gr - 2011 - 02351217;gr - 2013 - 02357415;rf - 2011 02351193), AriSLA (ConnectALS)和欧洲研究委员会(stg - 2016 _714388_neurotrack)。
信息披露
c . Cividini s Basaia如卢卡雷利,e . Canu诉Castelnovo n .莉娃g . Cecchetti f·卡索,g·马格纳尼,a . Falini报告没有披露相关的手稿。m .菲利皮主持是主编神经学期刊首页副主编,人类大脑图谱副主编,放射学,副主编神经系统科学;收到赔偿咨询服务和/或从Alexion演讲活动,Almirall,拜耳,生原体,Celgene公司,礼来,Genzyme, Merck-Serono,诺华,罗氏公司,赛诺菲,武田,和梯瓦制药产业;和接收研究支持Idec, Merck-Serono,诺华,罗氏,梯瓦制药产业,意大利卫生部,基金会Italiana Sclerosi Multipla,和ARiSLA (Fondazione Italiana di Ricerca / la SLA)。f . Agosta副主编科学杂志:临床;收到赔偿咨询服务和/或活动中诺华Idec,飞利浦和罗氏公司;和接收或已收到研究意大利卫生部的支持,AriSLA (Fondazione Italiana di Ricerca / la SLA)和欧洲研究委员会。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢患者和他们的家庭的参与。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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- 收到了2021年6月10日。
- 接受的最终形式2021年11月19日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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